Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása más gyógyszerekkel
Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt) tartalmaznak. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal (lásd
4.5 pont). Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem adható egyidejűleg adefovirdipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy
szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel efavirenzzel együttes alkalmazás után a velpataszvir- és a voxilaprevir-plazmakoncentráció csökkenése várható, ami a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir terápiás hatásának csökkenéséhez vezetett (lásd 4.5 pont).
Nincs adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról egyéb antiretrovirális készítményekkel történő együttes alkalmazás esetén.
A ginkgo biloba kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Átállás proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésről
A jelenleg rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy egy proteázgátlón alapuló antiretrovirális
kezelésben részesülő betegeknél az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra történő átállítás a terápiás válasz csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell a virális terhelés fokozódását, és mivel az efavirenz gyógyszerbiztonsági profilja különbözik a proteázgátlóéktól, ezért a mellékhatásokat.
Opportunista fertőzések
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális
terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennállhat az opportunista fertőzések vagy a HIVfertőzéssel járó szövődmények kialakulásának veszélye, ezért ezeket a betegeket - a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak - szigorú klinikai felügyelet alatt kell tartania.
A táplálék hatása
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil táplálékkal történő bevétele fokozhatja az efavirenzexpozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele.
Májbetegség
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát jelentős májrendellenességben szenvedő betegekben ezidáig még nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és közepesen súlyos májbetegségben szenvedők számára nem javasolt. Mivel az efavirenz főként a CYP rendszeren keresztül metabolizálódik, enyhe májbetegségben szenvedő betegek esetében az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani az efavirenzzel összefüggő mellékhatások - különösen az idegrendszeri tünetek - észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).
A már fennálló májelégtelenségek - beleértve az idült aktív hepatitist - esetén a kombinált
antiretrovirális kezelés (CART) során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkciórendellenesség, így ezen betegek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik, vagy akiknél a szérum transzamináz enzimek aktivitása tartósan a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).
Azon betegek esetében, akik egyéb, májtoxicitással összefüggésbe hozható gyógyszereket szednek, ajánlatos a májenzimeket is monitorozni.
Májat érintő események
A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb, azonosítható rizikótényezőjük (lásd 4.8 pont). A májenzimszintek monitorozását előzetesen fennálló májműködési zavar vagy egyéb rizikótényező jelenlététől függetlenül, minden beteg esetében mérlegelni kell.
Egyidejű HIV és hepatitis B (HBV) vagy C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik CART-ot kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából.
A hepatitis B vírussal és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat.
Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelés is alkalmazásra kerül, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait.
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir, külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont). Korlátozott klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia részeként, HBV-ellenes aktivitást mutat. Egyidejűleg HIV és HBV-fertőzésben szenvedő betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhat. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést abbahagyó, egyidejű HIV és HBV-fertőzésben is szenvedő betegek állapotát az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés befejezése után legalább négy hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével.
Megfelelő esetben a hepatitis B terápia újrakezdése indokolt. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrózisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelést követő fellángolása hepaticus dekompenzációhoz vezethet.
QTc-megnyúlás
Efavirenz alkalmazása esetén QTc-megnyúlást észleltek (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Torsade de Pointes fokozott kockázata áll fenn, vagy akiknél olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyeknél ismert a Torsade de Pointes kockázata, vegye fontolóra
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva helyett alternatív készítmények alkalmazását.
Pszichiátriai tünetek
Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák a súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a
lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont).
Idegrendszeri tünetek
Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok. Az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülést figyeltek meg. Az emtricitabinnal végzett klinikai vizsgálatok során fejfájást is jelentettek
(lásd 4.8 pont). Az efavirenzzel összefüggő idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1-2. napján jelentkeznek és 2-4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.
Görcsrohamok
Az efavirenz alkalmazása során ritka esetekben görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.
Vesekárosodás
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő betegeknek nem javasolt. A közepesen
súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin és tenofovirdizoproxil dózismódosítására van szükség, melyet a kombinált tablettával nem lehet elérni (lásd 4.2 és
5.2 pontok). Kerülendő az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Ha az
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a nefrotoxikus hatóanyag (pl. aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2) egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.
A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconiszindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodott vagy vesekárosodás által veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.
Ha bármelyik, Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kombinációs készítmény és az egyes hatóanyagok adagolási intervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke <50 ml/min alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l) alá csökken, az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelést meg kell szakítani. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ahol az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés megszakítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában elérhető.
Csontozatot érő hatások
A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont).
A tenofovir-dizoproxil a csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését is okozhatja. Egy 144 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban (GS-99-903) - amit antiretrovirális szerrel korábban nem kezelt betegeken végeztek - a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és efavirenzzel kombinált
sztavudinnal hasonlították össze. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc BMD-értéke kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc BMD-jének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovirdizoproxillal kezelt csoportban. A csípő BMD-jének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144. hét során azonban ebben a vizsgálatban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendellenességeket.
Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovirdizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelések alkalmazása.
Csontrendellenességek gyanúja esetén, vagy ezt alátámasztó lelet birtokában a beteget megfelelő szakemberhez kell irányítani.
Bőrkiütés
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyes összetevőivel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe, közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést (lásd 4.8 pont). Az erythema multiforme vagy a Stevens-
Johnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenzzel szerzett tapasztalatok korlátozottak az olyan betegeknél, akiknél abbahagyták a más NNRTI-osztályba tartozó antiretrovirális szerek alkalmazását. Nem javasolt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása az olyan betegeknél, akiknél egy, az NNRTI-csoportba tartozó gyógyszer alkalmazása életveszélyes bőrreakciót (pl. Stevens-Johnson-szindrómát) váltott ki.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően
A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART
indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
HIV-1 mutációkat hordozó betegek
Kerülendő az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R, M184V/I vagy K103N mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 4.1 és 5.1 pontok).
Idősek
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban mind az efavirenz, mind az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés lépett fel. Az efavirenz ezenkívül ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).
4.9 Túladagolás
Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt.
Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.
Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.
Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva efavirenzet, emtricitabint és tenofovirdizoproxilt tartalmaz, ezen összetevők bármelyikénél megfigyelt interakció az
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása során is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek.
Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombináció ezért nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt) tartalmaznak. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.
Az efavirenz egy in vivo CYP3A4-, CYP2B6- és UGT1A1-induktor. Az ezen enzimek szubsztrátumát képező vegyületek csökkent plazmakoncentrációkat mutathatnak, ha efavirenzzel együtt alkalmazzák azokat. Az efavirenz a CYP2C19- és a CYP2C9-induktora lehet, viszont in vitro gátlás is
megfigyelhető volt, és az ezen enzimek szubsztrátumaival való együttes alkalmazás nettó hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).
Az efavirenz együtes alkalmazása metamizollal, amely a metabolizáló enzimek, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimek induktora is, csökkentheti az efavirenznek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol és az efavirenz együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet.
Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel (pl.:
grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (például: ginkgo biloba kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem javallott (lásd 4.4 pont).
In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatási vizsgálatok kimutatták, hogy az emcitritabint és a tenofovir-dizoproxilt más gyógyszerekkel együtt érintő CYP-közvetített kölcsönhatások lehetősége csekély.
A kannabinoid teszttel való kölcsönhatás
Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid-receptorokhoz. Az efavirenzt kapó, nem fertőzött és HIVfertőzött betegeknél a vizeletből végzett kannabinoidteszt esetében álpozitív eredményekről számoltak be bizonyos szűrővizsgálatoknál. Ezekben az esetekben javasolt egy sokkal specifikusabb módszerrel, például gázkromatográfiás/tömegspektrometriás módszerrel, megerősítő vizsgálatot végezni.
Az együttes alkalmazás ellenjavallatai
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).
Elbaszvir/grazoprevir
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása
elbaszvirrel/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az az elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez vezethet (lásd: 4.3 pont és 1. táblázat).
Vorikonazol
Az efavirenz szokásos adagjainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazolt és az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t együttesen nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont és 1. táblázat).
Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva orbáncfűvel vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az efavirenz plazmaszintje csökkenthető az orbáncfű egyidejű használatával, a gyógyszert metabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű általi indukciója miatt. Ha a beteg orbáncfüvet szed, hagyja abba az alkalmazását, majd ellenőrizzék a vírus szintjét, valamint lehetőség szerint az efavirenz szintjét is. Az efavirenz szintje emelkedhet az orbáncfű használatának megszakítása után. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés félbeszakítása után még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont).
QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó, és esetleg Torsade de Pointes-hez vezető gyógyszerekkel kontraindikált. Ezen gyógyszerek a következők: IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok, bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek, bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos maláriaellenes gyógyszerek és metadon (lásd 4.3 pont).
Az együttes alkalmazás nem javasolt
Atazanavir/ritonavir
Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott atazanavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Emiatt az atazanavir/ritonavir és az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat).
Didanozin
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva didanozinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat).
Szofoszbuvir/velpataszvir és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).
A vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek
Mivel az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, az
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása a vesefunkció csökkenését előidéző gyógyszerekkel, illetve az aktív tubuláris szekréció útján történő kiválasztódásért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Néhány példa - a teljesség igénye nélkül -: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont).
Prazikvantel
A prazikvantel efavirenzzel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt a prazikvantel
plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt, fennáll a kezelés sikertelenségének kockázata az efavirenz fokozott májmetabolizmusa miatt. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel emelt dózisának adása.
Egyéb interakciók
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat a lenti 1. táblázat sorolja fel. (az emelkedést "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-" jelzi; a napi kétszeri adagot "b.i.d.", a napi egyszeri adagot "q.d." és a 8 óránkénti egyszeri adagot "q8h" jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.
1. táblázat: Interakciók az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy egyes összetevői és egyéb gyógyszerek között
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére
Proteáz-inhibitorok
Atazanavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil
(300 mg q.d./
100 mg q.d./245 mg q.d.)
Atazanavir:
AUC: ˇ 25% (ˇ 42 - ˇ 3) Cmax: ˇ 28% (ˇ 50 - ^ 5)
Cmin: ˇ 26% (ˇ 46 - ^ 10)
A tenofovir
atazanavirral/ritonavirral való együttes alkalmazása megnövekedett tenofovirexpozícióhoz vezetett. A magasabb tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek között vesebetegségek kialakulását.
Az atazanavir/ritonavir és az
Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása nem javasolt
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., valamennyit táplálékkal együtt kell bevenni)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg q.d./
200 mg q.d./600 mg q.d., valamennyit táplálékkal együtt kell bevenni)
Atazanavir (pm):
AUC: -* (ˇ 9% - ^ 10%) Cmax: ^ 17%* (^ 8 - ^ 27) Cmin: ˇ 42%* (ˇ 31 - ˇ 51)
Atazanavir (pm): AUC: -*/** (ˇ 10% - ^
26%)
Cmax: -*/** (ˇ 5% - ^ 26%) Cmin: ^ 12%*/** (ˇ 16 - ^ 49) (CYP3A4 indukció).
*Az esti atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg q.d.vel összehasonlítva, efavirenz nélkül. Az atazanavir Cmin csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát.
**korábbi összehasonlításon alapul. Az efavirenz atazanavir/ritonavirral történő együttes adása nem javasolt.
Atazanavir/ritonavir/ emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
*az ajánlott dózisoknál kevesebb; hasonló eredmények várhatók az ajánlott dózisoknál
Darunavir:
AUC: ˇ 13% Cmin: ˇ 31% Cmax: ˇ 15%
(CYP3A4 indukció)
Efavirenz:
AUC: ^ 21% Cmin: ^ 17% Cmax: ^ 15%
(CYP3A4 gátlás)
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva
800/100 mg
darunavirral/ritonavirral kombinálva naponta egyszer szuboptimális darunavir Cmin-hez
vezethet. Ha az
Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva kombináltan alkalmazható darunavirral/ritonavirral, a darunavir/ritonavir 600/100 mg napi kétszeri adagolást kell alkalmazni. A darunavir/ritonavir óvatosan alkalmazandó az
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val kombinálva. Lásd a ritonavir sort alább
A vesefunkció monitorozása szükséges lehet, különösen társult szisztémás vagy vesebetegségben szenvedő vagy nephrotoxikus szereket szedő betegek esetén.
Darunavir/ritonavir/tenofovirdizoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
*az ajánlott dózisnál kevesebb
Darunavir:
AUC: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 22% Cmin: ^ 37%
Darunavir/ritonavir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták. Az eltérő eliminációs utak alapján nem várható interakció.
Fozamprenavir/ritonavir/ efavirenz (700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.
Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a fozamprenavir/ritonavir együttesen adható dózismódosítás nélkül. Lásd fozamprenavir/ritonavir/ sort alább.
Fozamprenavir/ritonavir/ emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Fozamprenavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Indinavir/efavirenz
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Indinavir: AUC: ˇ 31% (ˇ 8 - ˇ 47)
Cmin: ˇ 40%
Az indinavir-expozíció hasonló csökkenése volt megfigyelhető az indinavir 1000 mg q8h és az efavirenz 600 mg q.d. együttes adása esetén. (CYP3A4 indukció) Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval történő együttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló pontban.
Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az
efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal kombinációban alkalmazott indinavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához.
A csökkent indinavir-expozíció klinikai jelentősége nem ismert, azonban efavirenzt, az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevőjét, és indinavirt tartalmazó adagolási séma kiválasztásakor mindig figyelembe kell venni a megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatás mértékét
Indinavir/emtricitabin
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Indinavir:
AUC: -
Cmax: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Indinavir/tenofovir-dizoproxil 800 mg q8h/245 mg q.d.)
Indinavir:
AUC: -
Cmax: -
Tenofovir:
AUC: -
Cmax: -
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir/tenofovirdizoproxil (400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Lopinavir/Ritonavir:
AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 32% (^ 25 - ^ 38)
Cmax: -
Cmin: ^ 51% (^ 37 - ^ 66)
A magasabb tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását.
Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal kombinációban alkalmazott lopinavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. A lopinavir/ritonavir
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes adása nem javasolt.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir lágy kapszulák vagy belsőleges oldat/efavirenz
Lopinavir/ritonavir tabletták/efavirenz
(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)
A lopinavir-expozíció jelentős csökkenése, ami szükségessé teszi a lopinavir/ritonavir dózisának módosítását. Efavirenzzel és két nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóval kombinációban adva a napi kétszeri 533/133 mg lopinavir/ritonavir (lágy kapszula) hasonló lopinavir plazmakoncentrációt eredményezett, mint az efavirenz nélkül naponta kétszer adott 400/100 mg lopinavir/indinavir (korábbi adat).
Lopinavir koncentráció: ˇ 3040%
Lopinavir koncentráció: hasonló, mint a naponta kétszer, efavirenz nélkül szedendő lopinavir/ritonavir 400/100 mg esetében. A lopinavir/ritonavir dózis módosítása szükséges efavirenzzel való együttes adás esetén.
Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval kombinációban történő együttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló pontban.
Lopinavir/ritonavir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Ritonavir/efavirenz
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Ritonavir:
AUC reggel: ^ 18% (^ 6 - ^
33)
AUC este: -
Cmax reggel: ^ 24% (^ 12 - ^
38)
Cmax este: -
Cmin reggel: ^ 42% (^ 9 - ^ 86)
Cmin este: ^ 24% (^ 3 - ^ 50)
Efavirenz:
AUC: ^ 21% (^ 10 - ^ 34) Cmax: ^ 14% (^ 4 - ^ 26) Cmin: ^ 25% (^ 7 - ^ 46) (a CYP közvetítette oxidatív
metabolizmus gátlása)
Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő). Nincs elegendő adat az efavirenz kisadagú ritonavirral (100 mg, napi egyszer vagy kétszer) történő alkalmazásának tolerálhatóságára vonatkozóan.
A 600 mg-os dózisban alkalmazott ritonavir és az
Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva együttadása nem javallt. Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva alacsony dózisú ritonavirral történő alkalmazása esetén, figyelembe kell venni annak a lehetőségét, hogy az efavirenzzel kapcsolatos nemkívánatos események incidenciája növekedhet a lehetséges farmakodinámiás interakció miatt.
Ritonavir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták
Ritonavir/tenofovir-dizoproxil
Az interakciót nem vizsgálták
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Szakvinavir/ritonavir/efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval kombinációban történő együttadását lásd a fenti, ritonavirról szóló pontban.
Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil kombinációval együtt adott szakvinavir/ritonavir adagolásával kapcsolatban nem áll
rendelkezésre elegendő mennyiségű adat. A szakvinavir/ritonavir és az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva együttadása nem javasolt. Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva szakvinavirral, mint egyedüli proteáz inhibitorral történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Szakvinavir/ritonavir/tenofovirdizoproxil
Nem jelentkezett klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció a tenofovirdizoproxil és a ritonavirral erősített szakvinavir együttes adásakor.
Szakvinavir/ritonavir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
CCR5 antagonista
Maravirok/efavirenz
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Maravirok:
AUC12h: ˇ 45% (ˇ 38 - ˇ 51) Cmax: ˇ 51% (ˇ 37 - ˇ 62)
Az efavirenz koncentrációját nem mérték, hatás nem várható.
Lásd a maravirokot tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazási előírását.
Maravirok/tenofovir-dizoproxil (300 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Maravirok:
AUC12h: - Cmax: -
A tenofovir koncentrációját nem mérték, hatás nem várható.
Maravirok/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Integráz strand transzfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz
(400 mg egyszeri adag/-)
Raltegravir:
AUC: ˇ 36% C12h: ˇ 21% Cmax: ˇ 36%
(UGT1A1 indukció)
Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a raltegravir együttesen alkalmazható dózismódosítás nélkül.
Raltegravir/tenofovir-dizoproxil (400 mg b.i.d./-)
Raltegravir:
AUC: ^ 49% C12h: ^ 3% Cmax: ^ 64%
(az interakció mechanizmusa ismeretlen)
Tenofovir:
AUC: ˇ 10%
C12h: ˇ 13%
Cmax: ˇ 23%
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Raltegravir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
NRTI-k és NNRTI-k
NRTI-k/efavirenz
Az efavirenz és más NRTI-k közötti specifikus kölcsönhatásokat - a lamivudin, zidovudin és tenofovir-dizoproxil kivételével - nem vizsgálták.
Klinikailag jelentős
kölcsönhatásokat nem találtak, és ilyenek nem várhatók, mivel az NRTI-k más reakcióúton metabolizálódnak, mint az efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakció utakért versengenének, mint az efavirenz.
A lamivudin és az
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevője, az emtricitabin, közötti
hasonlóság miatt az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva nem alkalmazható egyidejűleg a lamivudinnal
(lásd 4.4 pont).
NNRTI-k/efavirenz
Az interakciót nem tanulmányozták.
Mivel hatásosság és biztonságosság szempontjából két NNRTI használata sem bizonyult előnyösnek, az
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva és egyéb NNRTI együttadása nem javasolt.
Didanozin/tenofovir-dizoproxil
Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása 40-60%-os szisztémás didanozinexpozíció fokozódásához vezet.
Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt
A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe
Didanozin/efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Didanozin/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes
kimenetelű volt. Tenofovirdizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozinszint miatt jön létre. A HIV-1fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxilkezelés együttes alkalmazásakor számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Antivirális szerek hepatitis C kezelésére
Elbaszvir/grazoprevir + efavirenz
Elbaszvir: AUC: ˇ 54% Cmax: ˇ 45%
(CYP3A4 vagy P gp indukció
- elbaszvirre gyakorolt hatás)
Grazoprevir: AUC: ˇ 83% Cmax: ˇ 87%
(CYP3A4 vagy P gp indukció - grazoprevirre gyakorolt hatás)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Az
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása ellenjavallt, mert az az elbaszvirre/grazoprevirre adott virológiai válasz
Megszűnéséhez vezethet. Ez a hatás az
elbaszvir/grazoprevir plazmakoncentráció jelentős csökken tulajdonítható, amit a CYP3A4- vagy a P-gpindukció okoz. További információkat lásd az elbaszvir/grazoprevir alkalmazási előírásában.
Glecaprevir/Pibrentaszvir/Efavire nz
Várható:
Glecaprevir: ˇ
Pibrentaszvir: ˇ
A glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz, az
Efavirenz/Emricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevőjének egyidejű
alkalmazása mellett a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható, ez pedig a terápiás hatás csökkenéséhez vezet.
Az
Efavirenz/Emricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
glecaprevirrel/pibrentaszvirrel való együttes adása nem ajánlott.
További információkért olvassa el a glecaprevir és pibrentaszvir alkalmazási előírását.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/ tenofovir- dizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ˇ 34% (ˇ 41 - ˇ 25) Cmax: ˇ 34% (ˇ 41 - ^ 25) Cmin: ˇ 34% (ˇ 43 - ^ 24)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: -
GS-3310071: AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 98% (^ 77 - ^ 123)
Cmax: ^ 79% (^ 56 - ^ 104)
Cmin: ^ 163% (^ 137 - ^ 197)
Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir expozíció
elősegítheti a tenofovirdizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását.
A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Szofoszbuvir/velpataszvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: ^ 38% (^ 14 - ^ 67)
GS-3310071: AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Velpataszvir:
AUC: ˇ 53% (ˇ 61 - ˇ 43) Cmax: ˇ 47% (ˇ 57 - ˇ 36)
Cmin: ˇ 57% (ˇ 64 - ˇ 48)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 81% (^ 68 - ^ 94)
Cmax: ^ 77% (^ 53 - ^ 104)
Cmin: ^ 121% (^ 100 - ^ 143)
Az efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/ velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir- és voxilaprevir plazmakoncentrációt. Az
Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva szofoszbuvirral/velpatazvirral együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir
(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Az interakciókat csak szofoszbuvirral/velpataszvirrel vizsgálták.
Várható:
Voxilaprevir: ˇ
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás,
90%-os konfidenciaintervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre
áll
(mechanizmus)
Az Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz
600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: ˇ 19% (ˇ 40 - ^ 10)
GS-3310071: AUC: -
Cmax: ˇ 23% (ˇ 30 - ^ 16)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: - Cmin: -
Tenofovir:
AUC: -
Cmax: ^ 25% (^ 8 - ^ 45)
Cmin: -
Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a szofoszbuvir dózismódosítás nélkül együtt adható.
Antibiotikumok
Klaritromicin/efavirenz
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
Klaritromicin:
AUC: ˇ 39% (ˇ 30 - ˇ 46)
Cmax: ˇ 26% (ˇ 15 - ˇ 35)
Klaritromicin 14hidroximetabolit:
AUC: ^ 34% (^ 18 - ^ 53) Cmax: ^ 49% (^ 32 - ^ 69)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: ^ 11% (^ 3 - ^ 19)
(CYP3A4 indukció)
Az efavirenz és klaritromicin kombinációjával kezelt nem fertőzött önkéntesek 46%-ánál alakult ki bőrkiütés
A klaritromicin plazmaszintjeiben bekövetkezett jelen változások
klinikai jelentősége nem ismert. A klaritromicin helyett alternatív készítmények alkalmazását (pl.: azitromicin) lehet fontolóra venni. Egyéb makrolid antibiotikumok, például eritromicin efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-dizoproxil kombinációval történő együttadását nem vizsgálták.
Klaritromicin/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Klaritromicin/tenofovirdizoproxil
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatá
