Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Olumiant 1 mg filmtabletta Halvány rózsaszín, 6,75 mm átmérőjű, kerek tabletta, egyik oldalán "Lilly", másik oldalán "1" mélynyomású jelzéssel. Olumiant 2 mg filmtabletta Világos rózsaszín, 9×7,5 mm méretű, hosszúkás tabletta, egyik oldalán "Lilly", másik oldalán "2" mélynyomású jelzéssel. Olumiant 4 mg filmtabletta Középrózsaszín, 8,5 mm átmérőjű, kerek tabletta, egyik oldalán "Lilly", másik oldalán "4" mélynyomású jelzéssel. A tabletta mindkét oldalán mélyedés található. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEli Lilly Nederland B. V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Olumiant 1 mg filmtabletta 1 mg baricitinibet tartalmaz filmtablettánként. Olumiant 2 mg filmtabletta 2 mg baricitinibet tartalmaz filmtablettánként. Olumiant 4 mg filmtabletta 4 mg baricitinibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát mannit Filmbevonat vörös vas-oxid (E172) (szója)lecitin (E322) makrogol poli(vinil)-alkohol talkum titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Rheumatoid arthritis A baricitinib a közepesen súlyos, illetve súlyos aktív rheumatoid arthritis kezelésére szolgál azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak egy vagy több betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerre (disease modifying anti rheumatic drug, DMARD). A baricitinib alkalmazható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinációban (lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontokat a különböző kombinációkról elérhető adatokra vonatkozóan). Atópiás dermatitis A baricitinib a közepesen súlyos, illetve súlyos atópiás dermatitis kezelésére szolgál szisztémás kezelésre szoruló felnőtt, valamint 2 éves vagy annál idősebb gyermek- és serdülő korú betegeknél. Alopecia areata A baricitinib a súlyos alopecia areata kezelésére szolgál felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont). Juvenilis idiopathiás arthritis A baricitinib az aktív juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére szolgál olyan 2 éves vagy annál idősebb betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak egy vagy több hagyományos, szintetikus vagy biológiai DMARD-ra: - polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (polyarticularis rheumafaktor-pozitív [RF+] vagy negatív [RF-], kiterjedt oligoarticularis forma); - enthesitishez társuló arthritis; - juvenilis arthritis psoriatica. A baricitinib alkalmazható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinációban. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a gyógyszer javallata szerinti megbetegedés diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás Rheumatoid arthritis A baricitinib javasolt dózisa 4 mg naponta egyszer. A 2 mg-os napi egyszeri dózis ajánlott azoknak a betegeknek, akiknél fennáll a vénás thromboembolia (VTE), a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE), illetve a malignus betegségek kialakulásának fokozott kockázata, továbbá a 65 éves vagy annál idősebb betegeknek, és azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.4 pont). A 4 mg-os napi egyszeri dózist meg lehet fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás megfelelő kontrollja napi egyszeri 2 mg-os dózissal nem érhető el. A 2 mg-os napi egyszeri dózis alkalmazását meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás tartós kontrollja a napi egyszeri 4 mg-os dózissal elérhető, és akik alkalmasak a dózis csökkentésére (lásd 5.1 pont). Atópiás dermatitis Felnőttek A baricitinib javasolt dózisa 4 mg naponta egyszer. A 2 mg-os napi egyszeri dózis ajánlott azoknak a betegeknek, akiknél fennáll a VTE, a MACE, illetve a malignus betegségek kialakulásának fokozott kockázata, továbbá a 65 éves vagy annál idősebb betegeknek, és azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.4 pont). A 4 mg-os napi egyszeri dózist meg lehet fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás megfelelő kontrollja napi egyszeri 2 mg-os dózissal nem érhető el. A 2 mg-os napi egyszeri dózis alkalmazását meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás tartós kontrollja a napi egyszeri 4 mg-os dózissal elérhető, és akik alkalmasak a dózis csökkentésére (lásd 5.1 pont). A baricitinib lokális kortikoszteroidokkal együtt, vagy azok nélkül is alkalmazható. A baricitinib hatásossága lokális kortikoszteroidokkal együtt adva fokozható (lásd 5.1 pont). Lokális kalcineuringátlók alkalmazása megengedett, de azokat az érzékeny területek számára kell fenntartani, mint például az arc, a nyak, a hajlatok és a nemi szervek. Meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél 8 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás előny. Gyermekek és serdülők (2 évesek vagy annál idősebbek) A baricitinib javasolt dózisa a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél 4 mg naponta egyszer. A 10 kg-os vagy annál nagyobb, de 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében a javasolt dózis 2 mg naponta egyszer. A dózis felére csökkentését meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás tartós kontrollja a javasolt dózissal elérhető, és akik alkalmasak a dózis csökkentésére. A baricitinib lokális kortikoszteroidokkal együtt, vagy azok nélkül is alkalmazható. Lokális kalcineuringátlók alkalmazása megengedett, de azokat az érzékeny területek számára kell fenntartani, mint például az arc, a nyak, a hajlatok és a nemi szervek. Meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél 8 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás előny. Alopecia areata A baricitinib javasolt dózisa 4 mg naponta egyszer. A 2 mg-os napi egyszeri dózis ajánlott azoknak a betegeknek, akiknél fennáll a VTE, a MACE, illetve a malignus betegségek kialakulásának fokozott kockázata, továbbá a 65 éves vagy annál idősebb betegeknek, és azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.4 pont). A 4 mg-os napi egyszeri dózist meg lehet fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás megfelelő kontrollja napi egyszeri 2 mg-os dózissal nem érhető el. A 2 mg-os napi egyszeri dózis alkalmazását meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a betegségaktivitás tartós kontrollja a napi egyszeri 4 mg-os dózissal elérhető, és akik alkalmasak a dózis csökkentésére (lásd 5.1 pont). A tartós terápiás válasz elérése után a relapszus elkerülése érdekében javasolt a kezelést legalább több hónapig folytatni. A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeres időközönként, egyénenként újra kell értékelni. Meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél 36 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás előny. Juvenilis idiopathiás arthritis (2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb életkor) A baricitinib javasolt dózisa a 30 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél 4 mg naponta egyszer. A 10 kg vagy annál nagyobb de 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében a javasolt dózis 2 mg naponta egyszer. Meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél 12 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás előny. A kezelés megkezdése A kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám (absolute lymphocyte count, ALC) kevesebb mint 0,5×109 sejt/l, az abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil count, ANC) kevesebb mint 1×109 sejt/l, vagy a haemoglobin érték kisebb mint 80 g/l. A kezelés elkezdhető, ha az értékek ezen határértékek fölé emelkedtek (lásd 4.4 pont). Dóziscsökkentés Az erős organikusanion-transzporter-3- (Organic Anion Transporter 3, OAT3) inhibitorokat, például probenecidet szedő betegeknél, vagy 30 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén gyermekeknél és serdülőknél a baricitinib javasolt dózisát a felére kell csökkenteni, felnőtt betegeknél pedig a javasolt dózis 2 mg (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A javasolt dózis felnőtt betegeknél 30 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén 2 mg naponta egyszer. Gyermekeknél és serdülőknél 30 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén a baricitinib javasolt dózisát a felére kell csökkenteni. A baricitinib alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e <30 ml/perc (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges. A baricitinib alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Idősek A klinikai tapasztalat a 75 éves vagy annál idősebb betegekkel nagyon korlátozott. Gyermekek (2 évesnél fiatalabbak) A baricitinib biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél történő adagolásra vonatkozó információkat lásd fent a 4.2 pontban. A baricitinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, alopecia areatában szenvedő gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A baricitinibet naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül kell bevenni, a nap folyamán bármikor. Alternatív alkalmazási mód gyermekeknél Azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, fontolóra vehető a tabletta vízben történő diszpergálása. A tabletta diszpergálásához csak víz használható. Csak az adott dózishoz szükséges számú tablettát szabad diszpergálni. Ha bármilyen okból nem kerül beadásra a teljes szuszpenzió, ne diszpergáljon vagy adjon be további tablettát, hanem várja meg a következő dózis tervezett beadásának idejét. A gyógyszer alkalmazás előtti diszpergálására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A baricitinib a következő esetekben csak akkor alkalmazható, ha a betegek számára nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva: - a 65 évesek és annál idősebb betegek; - olyan betegek, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényező (pl. az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzók) szerepel; - a malignus betegségek kockázati tényezőivel rendelkező betegek (pl. fennálló malignus betegség vagy az anamnézisben szereplő malignus betegség). Janus-kináz- (JAK) gátlók alkalmazása 65 éves vagy annál idősebb betegeknél Figyelembe véve a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE), a malignus betegségek, a súlyos fertőzések és az összes okból bekövetkező mortalitás fokozott kockázatát a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél, amint azt egy, a tofacitinibbel (egy másik JAK-gátlóval) végzett nagy, randomizált vizsgálatban megfigyelték, a baricitinib csak akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Fertőzések Súlyos és esetenként halálos kimenetelű fertőzésekről számoltak be más JAK-gátlókkal kezelt betegeknél. A baricitinibbel kapcsolatosan nagyobb gyakorisággal jelentkeztek fertőzések, például felső légúti fertőzések a placebóhoz képest (lásd 4.8 pont). Rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a metotrexáttal történő kombináció esetén nagyobb gyakorisággal jelentkeztek fertőzések, mint a baricitinib-monoterápia esetén. A kezelés kockázatait és előnyeit gondosan kell mérlegelni a baricitinib-kezelés megkezdése előtt azoknál a betegeknél, akik aktív, krónikus vagy visszatérő fertőzésekben szenvednek (lásd 4.2 pont). Fertőzés kialakulása esetén a beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést átmenetileg le kell állítani, ha a beteg nem reagál a standard terápiára. A kezelés csak a fertőzés gyógyulását követően indítható újra. Mivel az időseknél és általában a diabetesben szenvedő betegek körében nagyobb a fertőzések előfordulási gyakorisága, az idősek és a diabetesben szenvedő betegek kezelése során körültekintően kell eljárni. A 65 évesnél idősebb betegeknél a baricitinib csak akkor szabad alkalmazni, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Tuberculosis A kezelés megkezdése előtt a betegeket szűrni kell tuberculosisra. A baricitinib nem adható aktív tuberculosisban szenvedő betegeknek. A korábban kezeletlen, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél meg kell fontolni az antituberculoticus kezelés alkalmazását a kezelés megkezdése előtt. Hematológiai eltérések A klinikai vizsgálatokban 1×109 sejt/l-nél kevesebb abszolút neutrophilszám (ANC), 0,5×109 sejt/l-nél kevesebb abszolút lymphocytaszám (ALC) és 80 g/l-nél alacsonyabb hemoglobinszint előfordulását jelentették. A kezelést nem szabad elkezdeni vagy átmenetileg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél a rutin betegvizsgálat során az ANC <1×109 sejt /l, az ALC <0,5×109 sejt /l vagy a haemoglobin <80 g/l értékét észlelték (lásd 4.2 pont). Rheumatoid arthritisben szenvedő idős betegeknél a lymphocytosis kockázata fokozott. Lymphoproliferativ zavarok ritka eseteit jelentették. Vírus-reaktiváció A klinikai vizsgálatokban vírus-reaktivációt, köztük herpes vírus- (pl. herpes zoster, herpes simplex) reaktiváció eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban herpes zostert gyakrabban jelentettek olyan 65 éves vagy idősebb betegeknél, akiket korábban mind biológiai, mind hagyományos, szintetikus DMARD-okkal kezeltek. Ha a betegnél herpes zoster alakul ki, a kezelést átmenetileg le kell állítani az epizód gyógyulásáig. A vírusos hepatitis szűrését a baricitinib-kezelés megkezdése előtt a klinikai irányelveknek megfelelően el kell végezni. Az igazoltan aktív hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Azok a betegek, akik hepatitis C-antitest pozitívak, de hepatitis C-vírus-RNS-negatívak voltak, részt vehettek a vizsgálatokban. Azok a betegek, akiknél kimutatták a hepatitis B "surface" antitestet és a hepatitis B "core" antitestet, hepatitis B "surface" antigén nélkül, szintén részt vehettek a vizsgálatokban; ilyen betegeknél monitorozni kell a hepatitis B-vírus (HBV) DNS-expresszióját. HBV DNS kimutatása esetén hepatológussal kell konzultálni, hogy szükség van-e a kezelés megszakítására. Vakcináció Nem állnak rendelkezésre adatok baricitinibbel kezelt betegeknél az élő vakcinával történő oltásra adott válaszra vonatkozóan. Az élő, attenuált vakcinák alkalmazása a baricitinib-kezelés alatt, vagy közvetlenül előtte nem javasolt. A kezelés megkezdése előtt valamennyi betegnél, de különösen a gyermekeknél és serdülőknél ajánlott, hogy kapják meg a hatályos immunizációs irányelveknek megfelelő valamennyi oltást. Lipidek A baricitinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtt betegeknél a vér lipidparamétereinek dózisfüggő emelkedését jelentették (lásd 4.8 pont). Felnőtteknél a megemelkedett LDL-koleszterin-érték a sztatin-kezelés hatására a kezelés előtti szintre csökkent. Mind a gyermekeknél és serdülőknél, mind a felnőtt betegeknél a lipidparamétereket a kezelés elkezdése után körülbelül 12 héttel ellenőrizni kell, és ezt követően a beteget a hyperlipidaemiára vonatkozó nemzetközi klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Májtranszaminázszintek emelkedése A szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT [ALAT]) és glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT [ASAT]) szintjének dózisfüggő aktivitásnövekedéséről számoltak be a baricitinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban a GPT- és a GOT-értékek normál érték felső határának (upper limit of normal, ULN) 5-szörösét, illetve 10-szeresét elérő, vagy azt meghaladó emelkedését jelentették. Rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a metotrexáttal történő kombináció esetén a baricitinib-monoterápiával összehasonlítva nagyobb gyakorisággal fordult elő májtranszamináz-emelkedés (lásd 4.8 pont). Ha a beteg rutin vizsgálata során a GPT vagy a GOT szintjének emelkedése észlelhető és a gyógyszer által kiváltott májkárosodás feltételezhető, a kezelést átmenetileg le kell állítani, amíg ezt a diagnózist ki nem zárják. Malignus betegségek Az immunmodulánsok fokozhatják a malignus betegségek, köztük a lymphoma kockázatát. Lymphoma és egyéb malignus betegségek előfordulásáról számoltak be JAK-gátlókat, például baricitinibet kapó betegeknél. Egy tofacitinibbel (egy másik JAK-gátló) végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban az 50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, rheumatoid arthritises betegeknél a malignitások különösen a tüdőrák, a lymphoma és a nem melanoma típusú bőrrák (non-melanoma skin cancer, NMSC) nagyobb arányát figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegeknél, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél. A 65 évesnél idősebb betegeknél, az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint az egyéb malignus betegségek kockázati tényezőivel (pl. meglevő malignus betegség vagy az anamnézisben szereplő malignus betegség) rendelkező betegeknél a baricitinib csak akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata minden betegnél, különösen azoknál, akiknél fennállnak a bőrrák kockázati tényezői. Vénás thromboembolia A baricitinib rheumatoid arthritises betegeken végzett retrospektív megfigyeléses vizsgálatában a vénás thromboemboliás események (venous thromboembolic events, VTE) nagyobb arányát figyelték meg, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Egy nagyméretű, randomizált, aktív kontrollos, tofacitinibbel (egy másik JAK-gátló) végzett vizsgálatban az 50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, rheumatoid arthritises betegeknél a VTE, beleértve a mélyvénás thrombosist (deep venous thrombosis, DVT) és a pulmonalis emboliát (pulmonary embolism, PE) dózisfüggően nagyobb arányát figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegeknél, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél. A cardiovascularis vagy a malignus betegségek kockázati tényezőivel (lásd 4.4 pont: "Súlyos nemkívánatos cardiovascularis események [major adverse cardiovascular event, MACE] és Malignus betegségek) rendelkező betegeknél a baricitinib csak akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. A cardiovascularis vagy a malignus betegségek kockázati tényezőin kívüli, ismert VTE kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a baricitinibet körültekintően kell alkalmazni. A cardiovascularis vagy a malignus betegségek kockázati tényezőin kívüli kockázati tényezők közé tartoznak az anamnézisben szereplő VTE, a nagyobb műtéten átesett betegek, az immobilizáció, a kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy a hormonpótló kezelés alkalmazása és az örökletes véralvadási zavar. A betegeket a baricitinib-kezelés alatt rendszeresen újra meg kell vizsgálni, hogy felmérjék a VTE kockázatának változását. VTE jeleit és tüneteit mutató betegeket azonnal meg kell vizsgálni, és a VTE gyanúja esetén az érintett betegeknél abba kell hagyni a baricitinib-kezelést, függetlenül a dózistól vagy az indikációtól. Súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE) A baricitinib rheumatoid arthritises betegeken végzett retrospektív megfigyeléses vizsgálatában a MACE nagyobb arányát figyelték meg, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél. Egy nagyméretű, randomizált, aktív kontrollos, tofacitinibbel (egy másik JAK-gátló) végzett vizsgálatban az 50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, rheumatoid arthritises betegeknél a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE), azaz a cardiovascularis eredetű halálozás, a nem halálos myocardialis infarctus (MI) és a nem halálos stroke nagyobb arányát figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegeknél, mint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél. Ezért, a 65 évesnél idősebb betegeknél, az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényező szerepel, a baricitinib csak akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Laboratóriumi monitorozás 1 táblázat Laboratóriumi mérések és a monitorozásra vonatkozó irányelvek Laboratóriumi mérések Beavatkozás Monitorozásra vonatkozó irányelv Lipidparaméterek A betegeket a hyperlipidaemiára vonatkozó nemzetközi klinikai irányelvek szerint kell kezelni. 12 héttel a kezelés megkezdését követően, majd azt követően a hyperlipidaemiára vonatkozó nemzetközi klinikai irányelveknek megfelelően. Abszolút neutrophilszám (ANC) A kezelést meg kell szakítani, ha az ANC <1×109 sejt/l, és akkor indítható újra, ha az ANC ezen értéket ismét meghaladja. A kezelés megkezdése előtt, majd azt követően a rutin betegvizsgálat szerint. Abszolút lymphocytaszám (ALC) A kezelést meg kell szakítani, ha az ALC <0,5×109 sejt/l, és akkor indítható újra, ha az ALC ezen értéket ismét meghaladja. Haemoglobin (Hb) A kezelést meg kell szakítani, ha a Hb <80 g/l, és akkor indítható újra, ha a Hb ezen értéket ismét meghaladja. Májtranszaminázok Gyógyszer által kiváltott májkárosodás gyanúja esetén a kezelést átmenetileg le kell állítani. Immunszuppresszív gyógyszerek Nem javasolt a biológiai DMARD-okkal, biológiai immunmodulánsokkal vagy egyéb Janus-kináz- (JAK) inhibitorokkal történő kombináció, mivel az additív immunszuppresszió kockázata nem zárható ki. Rheumatoid arthritis és juvenilis idiopathiás arthritis esetén a baricitinibnek a metotrexáton kívül más potens immunszuppresszív gyógyszerekkel (pl. azatioprin, takrolimusz, ciklosporin) történő együttes alkalmazására vonatkozó adatok korlátozottak. Ilyen kombinációk alkalmazása során óvatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Atópiás dermatitis és alopecia areata esetén a baricitinib ciklosporinnal vagy más potens immunszuppresszív gyógyszerrel történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, ezért az ezekkel történő kombináció nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Túlérzékenység A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során a baricitinib alkalmazásával kapcsolatos túlérzékenyégi esetekről számoltak be. Amennyiben bármilyen súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció jelentkezik, a kezelést azonnal abba kell hagyni. Diverticulitis Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő jelentésekben diverticulitis és gastrointestinalis perforatio eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A baricitinibet óvatosan kell alkalmazni diverticulosisban szenvedőknél, és különösen az olyan betegeknél, akik tartósan kapnak egyidejűleg olyan gyógyszert is, amellyel fokozott a diverticulitis kockázata - nem-szteroid gyulladásgátlót, kortikoszteroidot vagy opioidot. Azokat a betegeket, akiknél újonnan kialakult abdominalis jelek vagy tünetek jelentkeznek, haladéktalanul ki kell vizsgálni a diverticulitis vagy gastrointestinalis perforatio korai diagnosztizálása érdekében. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A baricitinib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban felnőtt betegeknek legfeljebb 40 mg-os egyszeri dózisokat, és legfeljebb napi 20 mg-os többszöri dózisokat adtak 10 napon át dózislimitáló toxicitás jelentkezése nélkül. Specifikus toxicitást nem azonosítottak. Az egyszeri 40 mg-os dózissal kezelt egészséges önkéntesek farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy a beadott dózis több mint 90%-a várhatóan 24 órán belül eliminálódik. Túladagolás esetén javasolt a beteg monitorozása a mellékhatások jeleinek és tüneteinek irányába. Mellékhatások jelentkezése esetén a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások Immunszuppresszív gyógyszerek A biológiai DMARD-okkal, biológiai immunmodulánsokkal vagy más JAK-gátlókkal történő kombinációt nem vizsgálták. Rheumatoid arthritis és juvenilis idiopathiás arthritis esetén a baricitinib potens immunszuppresszív gyógyszerekkel, mint azatioprinnel, takrolimusszal vagy ciklosporinnal történő alkalmazása a klinikai vizsgálatokban korlátozott volt, így az additív immunszuppresszió kockázata nem zárható ki. Atópiás dermatitis és alopecia areata esetén a baricitinib ciklosporinnal vagy más potens immunszuppresszív gyógyszerrel történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, ezért az ezekkel a gyógyszerekkel történő kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Egyéb gyógyszereknek a baricitinib farmamokinetikájára gyakorolt potenciális hatása Transzporterek In vitro, a baricitinib az organikusanion-transzporter- (OAT) 3, a P-glikoprotein (Pgp), az emlőrákrezisztencia-protein (breast cancer resistance protein, BCRP) és a multidrog- és toxikuskomponens-kilökő protein (multidrug and toxic extrusion protein, MATE)2-K szubsztrátja. Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban a probenecid (egy OAT3-inhibitor erős gátló potenciállal) adása eredményeként a baricitinib AUC(0-?) értéke kb. a 2-szeresére nőtt a tmax vagy Cmax változása nélkül. Ebből következően az erős gátló potenciállal rendelkező OAT3-inhibitorokat, pl. probenecidet szedő betegeknél a baricitinib javasolt dózisát a felére kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Kisebb gátló potenciállal rendelkező OAT3-inhibitorokkal nem végeztek klinikai farmakológiai vizsgálatot. A leflunomid prodrug gyorsan teriflunomiddá alakul át, amely gyenge OAT3-inhibitor, ezért a baricitinib-expozíció megnövekedését okozhatja. Mivel kifejezetten erre irányuló interakciós vizsgálatokat nem végeztek, a baricitinib és a leflunomid vagy teriflunomid együttes alkalmazása során óvatosan kell eljárni. Az OAT3-inhibitor ibuprofénnel és diklofenákkal való együttes alkalmazás a baricitinib-expozíció növekedéséhez vezethet, ugyanakkor az OAT3-gátló potenciáljuk a probenecidhez viszonyítva kisebb, ezért klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható. A baricitinib együttadása ciklosporinnal (Pgp/BCRP inhibitor) vagy metotrexáttal (számos transzporter, köztük az OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 és MRP4 szubsztrátja) nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a baricitinib expozícióját. Citokróm P450 enzimek In vitro, a baricitinib egy citokróm P450 enzim (CYP)3A4-szubsztrát, bár a beadott dózis kevesebb mint 10%-a metabolizálódik oxidáción keresztül. A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a baricitinib ketokonazollal (erős CYP3A-inhibitor) történő együttadása nem eredményezett klinikailag jelentős hatást a baricitinib farmakokinetikájára. A baricitinib flukonazollal (mérsékelt CYP3A/CYP2C19/CYP2C9inhibitor) vagy rifampicinnel (erős CYP3A-induktor) történő együttadása nem eredményezett klinikailag jelentős változást a baricitinib-expozícióban. A gyomor-pH-t módosító szerek Az omeprazol adását követően megemelkedett gyomor-pH nem okozott klinikailag jelentős hatást a baricitinib-expozícióra. A baricitinibnek egyéb gyógyszerek farmamokinetikájára gyakorolt potenciális hatása Transzporterek In vitro, klinikailag releváns koncentrációnál a baricitinib nem inhibitora az OAT1, OAT2, OAT3, organikus kationos transzporter (organic cationic transporter, OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 és MATE2-K transzportereknek. A baricitinib klinikailag jelentős inhibitora lehet az OCT1-nek, mindazonáltal jelenleg nincsenek olyan ismert szelektív OCT1-szubsztrátok, melyekkel kapcsolatban klinikailag szignifikáns interakció lenne várható. A klinikai farmakológiai vizsgálatokban nem észleltek az expozícióra gyakorolt klinikailag jelentős hatásokat, ha a baricitinibet digoxinnal (Pgp szubsztrát) vagy metotrexáttal (számos transzporter szubsztrátja) adták együtt. Citokróm P450 enzimek A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a baricitinib együttadása a CYP3A-szubsztrát szimvasztatinnal, etinil-ösztradiollal vagy levonorgesztrellel nem okozott jelentős változást ezen gyógyszerek farmakokinetikájában. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett, baricitinibbel összefüggő mellékhatások az emelkedett LDL-koleszterinszint (26,0%), a felső légúti fertőzések (16,9%), a fejfájás (5,2%), a herpes simplex (3,2%) és a húgyúti fertőzések (2,9%) voltak. Súlyos pneumonia és súlyos herpes zoster nem gyakran fordult elő rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása Becsült gyakoriság: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Ahol másként nincs jelezve, a 2. táblázatban szereplő gyakorisági adatok a rheumatoid arthritises, az atópiás dermatitises és az alopecia areatában szenvedő felnőtt betegek klinikai vizsgálataiból és/vagy a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó összesített adatain alapulnak; ahol a gyakoriság az egyes betegségek esetén jelentősebb mértékben eltérő, ott a megfelelő adat a táblázat alatt, lábjegyzetben van megadva. 2. táblázat Mellékhatások Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzések herpes zosterb herpes simplex gastroenteritis húgyúti fertőzések pneumoniad folliculitisg Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytosis >600×109 sejt/la,d neutropenia <1×109 sejt/la Immunrendszeri betegségek és tünetek arcduzzanat urticaria Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypercholesterinaemiaa hypertriglyceridaemiaa Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Érbetegségek és tünetek mélyvénás thrombosisb Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek pulmonalis emboliaf Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányingerd hasi fájdalomd diverticulitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett GPT ?3×ULNa,d emelkedett GOT ?3×ULNa,e A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés acnec Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett kreatin-foszfokinázszint >5×ULNa, c testtömeg-növekedés a A laboratóriumi monitorozás során észlelt változásokat is beleértve (lásd a lenti szöveget). b A herpes zoster és a mélyvénás thrombosis gyakorisága a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekkel végzet klinikai vizsgálatokon alapul. c A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban az acne és a normál érték felső határának 5-szörösét meghaladó (>5×ULN) kreatin-foszfokinázszint-emelkedés gyakorisága a nem gyakori kategóriába esett. d Az atópiás dermatitises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a hányinger és a ?3×ULN GPT-szintemelkedés gyakorisága a nem gyakori kategóriába esett. Az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a hasi fájdalom gyakorisága a nem gyakori kategóriába esett. Az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a pneumonia és a 600×109 sejt/l feletti thrombocytosis gyakorisága a nem gyakori kategóriába esett. e Az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a normál érték felső határának 3-szorosát elérő vagy meghaladó (?3×ULN) GOT-szint gyakorisága a gyakori kategóriába esett. f A pulmonalis embolia gyakorisága a rheumatoid arthritises és az atópiás dermatitises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon alapul. g A folliculitist az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban figyelték meg. Általában a haj visszanövésével összefüggésben lévő fejbőri régióra lokalizálódott. Kiválasztott mellékhatások leírása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Rheumatoid arthritis-es betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a korábban nem kezelt betegeknél az 52 hét során a hányinger gyakorisága nagyobb volt a metotrexát-baricitinib kombinációs kezelés során (9,3%), mint az önmagában alkalmazott metotrexát (6,2%), illetve az önmagában alkalmazott baricitinib (4,4%) esetén. A rheumatoid arthritises, az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint a hányinger leggyakrabban a kezelés első 2 hetében fordult elő. A hasi fájdalom esetei rendszerint enyhék és átmenetiek voltak, nem jártak fertőző vagy gyulladásos gastrointestinalis megbetegedésekkel, és nem vezettek a kezelés megszakításához. Fertőzések A rheumatoid arthritises, az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint a legtöbb infekció súlyossága enyhe vagy közepesen súlyos volt. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben mindkét dózist vizsgálták, a 4 mg-os csoportban a betegek 31,0%ánál, a 2 mg-os csoportban a betegek 25,7%-ánál és a placebocsoportban a betegek 26,7%-ánál jelentettek fertőzést. A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban metotrexáttal történő kombináció esetén nagyobb gyakorisággal jelentkeztek fertőzések, mint a baricitinib-monoterápia esetén. A herpes zoster gyakorisága a rheumatoid arthritis esetén a gyakori, az atópiás dermatitis esetén a nagyon ritka és az alopecia areata esetén a nem gyakori kategóriába esett. Az atópiás dermatitises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban kevesebb antibiotikum-kezelést igénylő bőrfertőzés volt a baricitinib esetén, mint a placebo esetén. A baricitinib-kezelés mellett bekövetkező súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint a placebo esetén. A súlyos infekciók aránya a hosszú távú kezelés során stabil maradt. A súlyos infekciók teljes incidenciája a klinikai vizsgálati program során a rheumatoid arthritis esetén 3,2/100 betegév, az atópiás dermatitis esetén 2,1/100 betegév, míg az alopecia areata esetén 0,8/100 betegév volt. Súlyos pneumonia és súlyos herpes zoster nem gyakori gyakorisággal fordult elő rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Májtranszaminázszintek emelkedése A klinikai vizsgálatokban a szérum-GPT- és -GOT-aktivitás dózisfüggő növekedését jelentették a 16 hétnél hosszabb időtartamú vizsgálatokban. Az átlagos GPT/GOT-emelkedés az idő előrehaladtával stabil maradt. A normál érték felső határának 3-szorosát elérő vagy azt meghaladó (?3×ULN) májtranszaminázszint-emelkedés legtöbb esete tünetmentes és átmeneti jellegű volt. Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a baricitinib potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel, például metotrexáttal kombinációban történő alkalmazása növelte ezen értékek megemelkedésének gyakoriságát. Lipidszint-emelkedés A rheumatoid arthritises, az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint a baricitinib-kezeléssel összefüggésben dózisfüggő mértékben emelkedtek a lipidparaméterek, az össz-koleszterint, az LDL-koleszterint és a HDL-koleszterint is beleértve. Az LDL/HDL-arány nem változott. Rheumatoid arthritises betegekkel végzett vizsgálatokban, beleértve a hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatot is az emelkedést a 12. hétnél figyelték meg, és az érték ezt követően a kiindulásinál magasabb értéken stabilizálódott. Atópiás dermatitisben és alopecia areatában szenvedő betegek esetén az összkoleszterin és az LDL-koleszterin átlagos szintje az 52. hétig növekedett. A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a baricitinib-kezelés a trigliceridszint dózisfüggő emelkedésével járt. Az atópiás dermatitises és az alopecia areatás betegekkel végzett klinikai vizsgákatokban nem emelkedett a trigliceridszint. Az LDL-koleszterinszint-emelkedés sztatin-kezelés hatására a kezelés előtti szintre csökkent. Kreatin-foszfokináz (creatine phosphokinase, CPK) A baricitinib-kezelés a CPK-szint dózisfüggő emelkedésével járt. Az átlagos CPK-szint a 4. héten emelkedett volt, és az érték ezt követően a kiindulásinál magasabb értéken maradt. Az összes indikációra kiterjedő klinikai vizsgálatokban a legtöbb esetben a normál érték felső határának 5-szörösét meghaladó (>5×ULN) CPK-szint-emelkedés átmeneti volt, és nem tette szükségessé a kezelés leállítását. A klinikai vizsgálatok során nem fordult elő rhabdomyolysis igazolt esete. Neutropenia Az átlagos neutrophilszám-csökkenés a 4. héten alakult ki, és az érték az idő előrehaladtával a kiindulásinál alacsonyabb értéken stabilizálódott. Nem volt egyértelmű kapcsolat a neutropenia és a súlyos infekciók előfordulása között. A klinikai vizsgálatokban azonban a kezelést ANC <1×109 sejt/l esetén leállították. Thrombocytosis Az átlagos thrombocytaszám dózisfüggő növekedését figyelték meg, és ez az idő előrehaladtával a kiindulási értéknél magasabb értéken stabilizálódott. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis A juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálati programjában összesen 220, 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb beteg kapta a baricitinib valamelyik dózisát, ami 326 betegévnyi expozíciónak felel meg. A juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatának placebokontrollos, kettős vak, randomizált, megvonásos időszakában a baricitinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél (n=82) a fejfájás nagyon gyakori volt (11%), a <1000 sejt/mm3-es neutropenia gyakori volt (2,4%, egy beteg) és a pulmonalis embolia gyakori volt (1,2%, egy beteg). Gyermekkori atópiás dermatitis A gyermekeknél és serdülőknél végzett biztonságossági értékelés a III. fázisú BREEZE-AD-PEDSvizsgálat biztonságossági adatain alapul, amelyben 466, 2 éves vagy annál időseb, de 18 évesnél fiatalabb beteg kapta a baricitinib valamelyik dózisát. Összességében ezeknél a betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. A neutropenia (<1×109 sejt/l) gyakoribb volt (1,7%), mint a felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppreszív szerek, szelektív immunszuppresszánsok, ATC-kód: L04AA37 Hatásmechanizmus A baricitinib a Janus-kináz (JAK)1 és JAK2 szelektív és reverzibilis inhibitora. Izolált enzim assay-ekben a baricitinib gátolta a JAK1, a JAK2, a tirozin-kináz 2 és a JAK3 aktivitását, 5,9; 5,7; 53 és >400 nM-os IC50 értékekkel. A Janus-kinázok- (JAK) enzimek, amelyek a sejt felszíni receptoraiból származó intracelluláris jeleket alakítják át számos, a haemopoesisben, gyulladásban és immunműködésben szerepet játszó citokin és növekedési faktor számára. Az intracelluláris jelátviteli úton a JAK-enzimek foszforilálják és aktiválják az ún. STAT-okat (signal transducers and activators of transcription), amelyek aktiválják a génexpressziót a sejten belül. A baricitinib modulálja ezeket a jelátviteli utakat a JAK1 és JAK2 enzimatikus aktivitásának részleges gátlásával, ezzel csökkentve a STAT-ok foszforilációját és aktivációját. Farmakodinámiás hatások Az IL-6 által indukált STAT3-foszforiláció gátlása A baricitinib adása az IL-6 által indukált STAT3-foszforiláció dózisfüggő gátlását eredményezte egészséges alanyok teljes vérében, a maximális gátló hatás a beadás után 2 órával volt megfigyelhető, mely 24 óra múlva visszatért a kiindulás közeli értékre. Immunglobulinok A szérum átlagos IgG-, IgM- és IgA-értékei a kezelés megkezdését követő 12. hétre csökkentek, és ezt követően a kiindulásinál alacsonyabb értéken stabilizálódtak legalább 104 héten át. A legtöbb betegnél az immunglobulin-szintek változása a normál referenciatartományon belül maradt. Lymphocyták Az átlagos abszolút lymphocytaszám a kezelés megkezdése után 1 héttel megemelkedett, 24 hét múlva a kiindulási értékre tért vissza, és ezt követően stabil maradt legalább 104 héten át. A legtöbb betegnél a lymphocytaszám változása a normál referenciatartományon belül maradt. C-reaktív protein Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a szérum C-reaktív protein- (CRP) szintjének csökkenését figyelték meg már a kezelés megkezdése után 1 héttel, és ez az adagolás során végig fennmaradt. Kreatinin Klinikai vizsgálatokban a baricitinib átlagosan 3,8 µmol/l-es szérum kreatininszint-emelkedést okozott kéthetes kezelést követően, ami ezután stabil maradt. Ennek oka az lehet, hogy a baricitinib a renális tubulusokban gátolja a kreatinin kiválasztását. Emiatt a szérum kreatininszint alapján becsült glomeruláris filtrációs ráta enyhén csökkent lehet, anélkül, hogy a vesefunkció aktuálisan csökkenne vagy a vesét érintő mellékhatások jelentkeznének. Alopecia areata esetén a szérumkreatinin átlagos szintje az 52. hétig növekedett. Atópiás dermatitis és alopecia areata esetén a baricitinib-kezelés a (glomeruláris filtrációs ráta becslésére is használt) cisztatin-C szintjének csökkenésével járt együtt a 4. héten, ami ezt követően nem csökkent tovább. In vitro bőrmodellek Egy gyulladást elősegítő citokinekkel (azaz IL-4, IL-13, IL-31) kezelt, in vitro emberi bőrmodellben a baricitinib csökkentette az epidermális keratinocita pSTAT3 expresszióját, valamint növelte a bőr barrierfunkciójában és az atópiás dermatitis patogenezisében szerepet játszó, filaggrin nevű fehérje expresszióját. Vakcina-vizsgálat A baricitinibnek a nem élő kórokozókat tartalmazó vakcinák humorális immunválaszra kifejtett hatását 106, 2 vagy 4 mg stabil baricitinib-kezelésben részesülő, rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél vizsgálták, akik inaktivált pneumococcus vagy tetanus oltásban részesültek. A betegek többsége (n = 94) egyidejűleg metotrexát-kezelést is kapott. A teljes populációra vonatkoztatva, a pneumococcus vakcináció kielégítő IgG immunválaszt eredményezett a betegek 68%-ánál (95%-os CI: 58,4%; 76,2%). A betegek 43,1%-ánál (95%-os CI: 34%; 52,8%) a tetanus vakcinációra kielégítő immunválaszt értek el. Klinikai hatásosság Rheumatoid arthritis A naponta egyszer adott baricitinib hatásosságát és biztonságosságát 4, III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél, akiket az ACR/EULAR 2010 kritériumok alapján diagnosztizáltak (3. táblázat). A beválogatáskor legalább 6 érzékeny és 6 duzzadt ízület jelenlétére volt szükség. Minden olyan beteg, aki befejezte ezeket a vizsgálatokat, bekerülhetett a legfeljebb 7 éves további kezelésből álló hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba. 3. táblázat A klinikai vizsgálatok összefoglalása Vizsgálat neve (időtartam) Populáció (betegszám) Kezelési karok A fő kimeneteli értékek összefoglalása RA-BEGIN (52 hét) MTX-szel korábban nem kezelt betegek1 (584) • Baricitinib 4 mg QD • Baricitinib 4 mg QD + MTX • MTX • Elsődleges végpont: ACR20 a 24. héten • Fizikális funkció (HAQ-DI) • Radiológiai progresszió (mTSS) • Alacsony betegségaktivitás és remisszió (SDAI) RA-BEAM (52 hét) MTX-IR2 (1305) • Baricitinib 4 mg QD • Adalimumab 40 mg SC Q2W • Placebo Minden beteg MTX bázisterápián • Elsődleges végpont: ACR20 a 12. héten • Fizikális funkció (HAQ-DI) • Radiológiai progresszió (mTSS) • Alacsony betegségaktivitás és remisszió (SDAI) • Reggeli ízületi merevség RA-BUILD (24 hét) cDMARD-IR3 (684) • Baricitinib 4 mg QD • Baricitinib 2 mg QD • Placebo cDMARDs5 bázisterápia, ha a vizsgálatba való bekerüléskor a beteg stabil volt a cDMARD kezeléssel • Elsődleges végpont: ACR20 a 12. héten • Fizikális funkció (HAQ-DI) • Alacsony betegségaktivitás és remisszió (SDAI) • Radiológiai progresszió (mTSS) • Reggeli ízületi merevség RA- BEACON (24 hét) TNF-IR4 (527) • Baricitinib 4 mg QD • Baricitinib 2 mg QD • Placebo cDMARD5 bázisterápia • Elsődleges végpont: ACR20 a 12. héten • Fizikális funkció (HAQ-DI) • Alacsony betegségaktivitás és remisszió (SDAI) Rövidítések: QD = naponta egyszer; Q2W = kéthetente egyszer; SC = subcutan; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Simplified Disease Activity Index (Egyszerűsített Betegség Aktivitási Index); HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Egészségfelmérő Kérdőív - rokkantsági index); mTSS = modified Total Sharp Score (Módosított teljes Sharp pontszám) 1 Azok a betegek, akik 3-nál kevesebb metotrexát (MTX) dózist kaptak; korábban nem kaptak egyéb hagyományos (c) vagy biológiai (b) DMARD-okat. 2 Azok a betegek, akik nem reagáltak megfelelően az MTX-re (+/-egyéb cDMARD-ra); biológiai kezelést korábban nem kaptak. 3 Azok a betegek, akik nem reagáltak megfelelően ?1 cDMARD-ra vagy azzal szemben intoleránsak voltak; biológiai kezelést korábban nem kaptak. 4 Azok a betegek, akik nem reagáltak megfelelően ? 1 bDMARD-ra vagy azzal szemben intoleránsak voltak; legalább egy TNF-gátlót beleértve. 5 Az egyidejűleg adott leggyakoribb cDMARD-ok közé tartozik az MTX, hidroxiklorokin, leflunomid és szulfaszalazin. Klinikai válasz A napi egyszer 4 mg baricitinibbel kezelt betegek minden vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb ACR20-, ACR50- és ACR70-választ adtak a 12. héten a placebóhoz, az MTX-hez vagy az adalimumabhoz viszonyítva (lásd 4. táblázat). A hatásosság kialakulásához szükséges idő rövid volt a mérések során, és a szignifikánsan nagyobb válasz már akár 1 hét után is látható volt. Folyamatos, tartós válaszarányt figyeltek meg, az ACR20/50/70-válasz legalább 2 éven át fennmaradt, a hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatot is beleértve. A 4 mg baricitinibbel önmagában, vagy cDMARD-okkal kombinációban végzett kezelés szignifikáns mértékben javította az összes egyéni ACR összetevőt, beleértve az érzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és az orvos általános értékeléseit, a HAQ-DI-t, a fájdalom értékelését és a CRP-t, a placebóhoz, az MTX-monoterápiához vagy az adalimumabhoz viszonyítva. A baricitinibbel kombinációban együtt alkalmazott DMARD-ok típusa alapján meghatározott alcsoportok között a hatásosság és biztonságosság tekintetében jelentős különbséget nem figyeltek meg. Remisszió és alacsony betegségaktivitás A placebóhoz vagy az MTX-hez viszonyítva a 4 mg baricitinibbel kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb része érte el a remissziót (SDAI ?3,3 és CDAI ?2,8), illetve az alacsony betegségaktivitást vagy remissziót (DAS28-ESR vagy DAS28-hsCRP ?3,2 és DAS28-ESR vagy DAS28hsCRP <2,6) a 12. és 24. héten (4. táblázat). Nagyobb arányú remissziót figyeltek meg a placebóhoz képest már a 4 héten. A remisszió és az alacsony betegség aktivitási ráta legalább 2 éven át fennmaradt. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálat legfeljebb 6 évig tartó nyomonkövetésének adatai tartósan alacsony betegségaktivitási/remissziós rátát mutatnak. 4. táblázat: Válasz, remisszió és fizikális funkció Vizsgálat RA-BEGIN MTX-szel korábban nem kezelt betegek RA-BEAM MTX-IR-betegek RA-BUILD cDMARD-IR-betegek RA-BEACON TNF-IR-betegek Kezelési csoport MTX BARI 4 mg BARI 4 mg + MTX PBO BARI 4 mg ADA 40 mg Q2W PBO BARI 2 mg BARI 4 mg PBO BARI 2 mg BARI 4 mg n 210 159 215 488 487 330 228 229 227 176 174 177 ACR20: 12. hét 59% 79%*** 77%*** 40% 70%***† 61%*** 39% 66%*** 62%*** 27% 49%*** 55%*** 24. hét 62% 77%** 78%*** 37% 74%***† 66%*** 42% 61%*** 65%*** 27% 45%*** 46%*** 52. hét 56% 73%*** 73%*** 71%†† 62% ACR50: 12. hét 33% 55%*** 60%*** 17% 45%***†† 35%*** 13% 33%*** 34%*** 8% 20%** 28%*** 24. hét 43% 60%** 63%*** 19% 51%*** 45%*** 21% 41%*** 44%*** 13% 23%* 29%*** 52. hét 38% 57%*** 62%*** 56%† 47% ACR70: 12. hét 16% 31%*** 34%*** 5% 19%***† 13%*** 3% 18%*** 18%*** 2% 13%*** 11%** 24. hét 21% 42%*** 40%*** 8% 30%***† 22%*** 8% 25%*** 24%*** 3% 13%*** 17%*** 52. hét 25% 42%*** 46%*** 37% 31% DAS28-hsCRP ?3,2: 12. hét 30% 47%*** 56%*** 14% 44%***†† 35%*** 17% 36%*** 39%*** 9% 24%*** 32%*** 24. hét 38% 57%*** 60%*** 19% 52%*** 48%*** 24% 46%*** 52%*** 11% 20%* 33%*** 52. hét 38% 57%*** 63%*** 56%† 48% SDAI ?3,3: 12. hét 6% 14%* 20%*** 2% 8%*** 7%*** 1% 9%*** 9%*** 2% 2% 5% 24. hét 10% 22%** 23%*** 3% 16%*** 14%*** 4% 17%*** 15%*** 2% 5% 9%** 52. hét 13% 25%** 30%*** 23% 18% Vizsgálat RA-BEGIN MTX-szel korábban nem kezelt betegek RA-BEAM MTX-IR-betegek RA-BUILD cDMARD-IR-betegek RA-BEACON TNF-IR-betegek CDAI ?2,8: 12. hét 7% 14%* 19%*** 2% 8%*** 7%** 2% 10%*** 9%*** 2% 3% 6% 24. hét 11% 21%** 22%** 4% 16%*** 12%*** 4% 15%*** 15%*** 3% 5% 9%* 52. hét 16% 25%* 28%** 22% 18% HAQ-DI Minimális Klinikailag Fontos Különbség (Minimum Clinically Important Difference) (a HAQ-DI pontszám ?0,30 pontos csökkenése): 12. hét 60% 81%*** 77%*** 46% 68%*** 64%*** 44% 60%*** 56%** 35% 48%* 54%*** 24. hét 66% 77%* 74% 37% 67%***† 60%*** 37% 58%*** 55%*** 24% 41%*** 44%*** 52. hét 53% 65%* 67%** 61% 55% Megjegyzés: A válaszadók aránya minden időpontban a kezelésbe eredetileg randomizáltak számához (n) viszonyul. A kezelést felfüggesztő vagy a mentőkezelésben részesülő betegeket a továbbiakban a nem reagálók közé sorolták. Rövidítések: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotrexát; PBO = Placebo * p ?0,05; ** p ?0,01; *** p ?0,001 vs. placebo (vs. MTX a RA-BEGIN vizsgálat esetében) † p ?0,05; †† p ?0,01; ††† p ?0,001 vs. adalimumab Radiológiai válasz A baricitinibnek a strukturális ízületi károsodás progressziójára gyakorolt hatását a RA-BEGIN, RA-BEAM és a RA-BUILD vizsgálatok során radiológiai módszerrel vizsgálták, és a módosított teljes Sharp pontszámmal (mTSS) és összetevőivel, az eróziós pontszámmal, illetve az ízületi tér szűkülésének pontszámával értékelték. A 4 mg baricitinibbel végzett kezelés statisztikailag szignifikánsan gátolta a strukturális ízületi károsodás progresszióját (5. táblázat). Az eróziót, illetve az ízületi tér szűkülését mérő pontszámok értékelése konzisztenciát mutatott az összpontszámmal. Azoknak a betegeknek az aránya, akik esetében nem volt radiológiai progresszió (mTSS-változás ?0), a 24., illetve az 52. héten szignifikánsan magasabb volt a 4 mg baricitinib esetében, mint a placebónál. 5. táblázat: Radiológiai változások Vizsgálat RA-BEGIN MTX-szel korábban nem kezelt betegek RA-BEAM MTX-IR-betegek RA-BUILD cDMARD-IR-betegek Kezelési csoport MTX BARI 4 mg BARI 4 mg + MTX PBOa BARI 4 mg ADA 40 mg Q2W PBO BARI 2 mg BARI 4 mg Módosított teljes Sharp pontszám, kiindulástól számított átlagos változás: 24. hét 0,61 0,39 0,29* 0,90 0,41*** 0,33*** 0,70 0,33* 0,15** 52. hét 1,02 0,80 0,40** 1,80 0,71*** 0,60*** Radiológiailag progresszió-mentes betegek arányab: 24. hét 68% 76% 81%** 70% 81%*** 83%*** 74% 72% 80% 52. hét 66% 69% 80%** 70% 79%** 81%** Rövidítések: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotrexát; PBO = Placebo a A placeboadatok az 52. héten lineáris extrapolációból származnak. b A progressziómentesség definíciója: mTSS-változás ?0. * p ?0,05; ** p ?0,01; *** p ?0,001 vs. placebo (vs. MTX a RA-BEGIN vizsgálatban) A fizikális funkcióban bekövetkezett válasz és az egészséggel kapcsolatos kimenetel Az önmagában vagy cDMARD-okkal kombinációban adott 4 mg baricitinibbel végzett kezelés szignifikáns javulást eredményezett a fizikális funkció (HAQ-DI) és a fájdalom (0-100-as vizuális analóg skála) tekintetében a komparátorokkal (placebo, MTX, adalimumab) összehasonlítva. A javulás már az 1. héten jelentkezett, és a RA-BEGIN, ill. RA-BEAM vizsgálatokban ez a hatás akár 52 hétig is fennmaradt. A RA-BEAM és RA-BUILD vizsgálatokban a 4 mg baricitinibbel végzett kezelés a naponta használt elektronikus betegnaplók alapján szignifikáns javulást eredményezett a reggeli ízületi merevség átlagos időtartama és súlyossága tekintetében a placebóval vagy az adalimumabbal összehasonlítva. A baricitinibbel kezelt betegek minden vizsgálatban az életminőség javulását jelentették, amit a Rövid Egészségfelmérés [Short Form (36) Health Survey (SF-36)] fizikális komponensekre adott pontszámával (Physical Component Score) mértek, valamint javult a fáradtság is a krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív fáradtságra vonatkozó pontszámával (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-F) mérve. 4 mg vs. 2 mg baricitinib A 4 mg-os és 2 mg-os dózis közötti hatásosságbeli különbség a legkifejezettebb a bDMARD-IR populációban volt (RA-BEACON), amelyben statisztikailag szignifikáns mértékben javultak az ACR összetevők - a duzzadt ízületek száma, az érzékeny ízületek száma és az ESR - 4 mg baricitinib adása esetén a placebóhoz képest a 24. héten, de ez a javulás a 2 mg baricitinib és a placebo viszonyában nem volt kimutatható. Ezenkívül a RA-BEACON és a RA-BUILD vizsgálatban is gyorsabban alakult ki a hatásosság, és a hatás mértéke is általában nagyobb volt a 4 mg dózissal kezelt csoportban a 2 mg-ossal összehasonlítva. Egy hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban a RA-BEAM, RA-BUILD és RA-BEACON vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél legalább 15 hónapos, napi egyszeri 4 mg baricitinibbel végzett kezelés után tartósan alacsony betegségaktivitás vagy remisszió alakult ki (CDAI ?10), 1:1 arányban, kettős vak módon randomizálták, és vagy folytatták a napi egyszeri 4 mg szedését, vagy csökkentették a dózist napi egyszer 2 mg-ra. A legtöbb betegnél fennmaradt az alacsony betegségaktivitás vagy remisszió a CDAI pontszám alapján: • 12 hétnél: 451/498 (91%) a 4 mg-ot folytató vs. 405/498 (81%) a 2 mg-ra csökkentett (p ?0,001); • 24 hétnél: 434/498 (87%) a 4 mg-ot folytató vs. 372/498 (75%) a 2 mg-ra csökkentett (p ?0,001); • 48 hétnél: 400/498 (80%) a 4 mg-ot folytató vs. 343/498 (69%) a 2 mg-ra csökkentett (p ?0,001); • 96 hétnél: 347/494 (70%) a 4 mg-ot folytató vs. 297/496 (60%) a 2 mg-ra csökkentett (p ?0,001). Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél a dózis csökkentésére megszűnt az alacsony betegségaktivitás vagy remisszió, a dózis ismételten 4 mg-ra emelését követően a betegség kontrollját sikerült újból elérni. Atópiás dermatitis felnőtteknél A baricitinib monoterápiaként, illetve lokális kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát három III. fázisú, randomizált, kettős vak elrendezésű, placebokontrollos, 16 hetes vizsgálatban értékelték (BREEZE-AD1, -AD2 és -AD7). A vizsgálatokban 1568, közepesen súlyos vagy súlyos atópiás dermatitisben (melynek definíciója: a vizsgáló globális értékelése szerinti [Investigator's Global Assessment, IGA] pontszám ?3, az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index [Eczema Area and Severity Index, EASI] ?16, és az érintett testfelület [body surface area, BSA] aránya: ?10%) szenvedő beteg vett részt. A vizsgálatokban olyan, 18. évüket betöltött betegek vehettek részt, akik korábban nem reagáltak megfelelően a lokálisan alkalmazott gyógyszerekre, vagy azt nem tolerálták. A betegek mentőkezelésben részesülhettek (amely lehetett akár lokális, akár szisztémás terápia), amikortól a nem reagálók közé sorolták őket. A BREEZE-AD7 vizsgálat kezdetén valamennyi beteg egyidejűleg lokális kortikoszteroid-kezelésben részesült, és a betegek alkalmazhattak lokális kalcineuringátlókat is. Minden olyan beteg, aki befejezte ezeket a vizsgálatokat, bekerülhetett a legfeljebb 2 éves további kezelésből álló, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba (BREEZE AD-3). A III. fázisú, randomizált, kettős vak elrendezésű, placebokontrollos BREEZE-AD4 vizsgálat a lokális kortikoszteroidokkal kombinációban alkalmazott baricitinib hatásosságát vizsgálta 52 héten át 463 olyan, közepesen súlyos, illetve súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegnél, akiknél a szájon át adott ciklosporin-kezelés sikertelen volt, nem volt tolerálható, vagy ellenjavallt volt. Kiindulási jellemzők A III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 és -AD4) valamennyi kezelési csoportot tekintve a betegek 37%-a volt nő, 64%-a kaukázusi, 31%-a ázsiai és 0,6%-a fekete bőrű, az átlagéletkor 35,6 év volt. A vizsgálatokban részt vevő betegek 42-51%-ának volt a kiindulási IGA pontszáma 4 (súlyos atópiás dermatitis), és a betegek 54% - 79%-a részesült korábban atópiás dermatitis elleni szisztémás kezelésben. A kiindulási átlagos EASI-pontszám 29,6-33,5 volt, a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán (Numerical Rating Scale, NRS) mért kiindulási heti átlagos pontszám 6,5-7,1 volt, a kiindulási átlagos dermatológiai életminőség index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) 13,6-14,9 volt, és a kórházi szorongás- és depresszióskála (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) kiindulási átlagos összpontszáma 10,9-12,1 volt. Klinikai válasz 16 hetes monoterápia- (BREEZE-AD1, -AD2) és lokális kortikoszteroidokkal kombinált (BREEZE-AD7) vizsgálatok A 16. héten a randomizálás alapján 4 mg baricitinibbel kezelt betegeknél a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb arányban következett be IGA 0 vagy 1 válasz (elsődleges végpont), EASI-75 (az EASI legalább 75%-os javulása), vagy 4 pontos vagy annál nagyobb javulás a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán (6. táblázat). Az 1. ábrán látható az EASI pontszámnak a kiinduláshoz képest a 16. hétig bekövetkezett, százalékban kifejezett átlagos változása. A randomizálás alapján 4 mg baricitinibbel kezelt betegeknél a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb arányban következett be ?4 pontos javulás a viszketésre vonatkozó numerikus értékelőskálán (a kezelés első hetében a BREEZE-AD1 és -AD2 vizsgálatban, és akár már a kezelés második hetében a BREEZE-AD7 vizsgálatban, p <0,002). A kezelés által az egyes alcsoportokban (testtömeg, életkor, nem, rassz, a betegség súlyossága és a korábbi kezelés, beleértve az immunszuppresszív szerekkel végzett kezelést) kiváltott hatások megegyeztek a teljes vizsgálati populációra vonatkozó eredményekkel. 6. táblázat: Baricitinib hatásossága a 16. héten (FASa) Monoterápia Lokális kortikoszteroiddal (TCS) kombinált terápia Vizsgálat B REEZE-AD1 B REEZE-AD2 BREEZE-AD7 kezelési csoport PBO BARI 2 mg BARI 4 mg PBO BARI 2 mg BARI 4 mg PBO + TCS BARI 2 mg + TCS BARI 4 mg + TCS n 249 123 125 244 123 123 109 109 111 IGA 0 vagy 1, válaszadók %-os arányab, c 4,8 11,4** 16,8** 4,5 10,6** 13,8** 14,7 23,9 30,6** EASI-75, válaszadók %-os arányac 8,8 18,7** 24,8** 6,1 17,9** 21,1** 22,9 43,1* 47,7** viszketésre vonatkozó NRS (?4 pontos 7,2 12,0 21,5** 4,7 15,1** 18,7** 20,2 38,1* 44,0** javulás), válaszadók %-os arányac, d BARI = baricitinib; PBO = placebo * Statiszt | 
