Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Feloldás előtt a por fehér vagy csaknem fehér, liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekcio´s u¨veg 50 mg kaszpofungint tartalmaz (kaszpofungin-aceta´t forma´ja´ban). Egy injekcio´s u¨veg 70 mg kaszpofungint tartalmaz (kaszpofungin-aceta´t forma´ja´ban). Ismert hatású segédanyagok: Minden 50 mg-os injekciós üveg 35,7 mg szacharózt tartalmaz. Minden 70 mg-os injekciós üveg 50,0 mg szacharózt tartalmaz. A sege´danyagok teljes lista´ja´t la´sd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szacharóz Mannit Tömény ecetsav Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok * Invasiv candidiasis kezele´se felno?tt vagy gyermekgyo´gya´szati betegek esetén. * Invasiv aspergillosis kezele´se amfotericin B-re, amfotericin B lipidformula´cio´ira e´s/vagy itrakonazolra nem reaga´lo´ vagy intolera´ns felno?tt, illetve gyermekgyo´gya´szati betegek esetén. A "nem reaga´lo´" beteg az, akine´l legala´bb 7 napos, hate´kony tera´pia´s do´zisokkal to¨rte´no? kora´bbi gombaellenes kezele´s uta´n a ferto?ze´s su´lyosbodott vagy nem ko¨vetkezett be javula´s. * Felte´telezett gomba´s ferto?ze´sek (pl. Candida vagy Aspergillus) empirikus kezele´se la´zas, neutropenia´s felno?tt vagy gyermekgyo´gya´szati betegek esetén. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kaszpofungin kezelést az invazív gombás fertőzések kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Felnőtt betegek Az 1. napon egyetlen 70 mg-os teli´to? do´zist kell adni, majd ezt ko¨veto?en naponta 50 mg-ot. 80 ttkg-na´l nagyobb testsu´lyu´ betegek esete´ben a kezdeti 70 mg-os teli´to? do´zis uta´n naponta 70 mg kaszpofungin ada´sa javasolt (la´sd 5.2 pont). Nincs szu¨kse´g do´zismo´dosi´ta´sra a nem vagy rassz fu¨ggve´nye´ben (la´sd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők (12 hónapos kortól 18 éves korig) Gyermekekne´l (12 ho´naposto´l 18 e´ves korig) az adagola´st a beteg testfelszi´ne´nek teru¨lete alapja´n kell mega´llapi´tani (la´sd a gyermekekre vonatkozo´ haszna´lati utasi´ta´sban tala´lhato´ Mosteller1 ke´pletet). Az o¨sszes javallat esete´ben (a te´nyleges 70 mg-os adagot nem meghalado´) egyszeri, 70 mg/m2 telítő dózist kell alkalmazni az első napon, majd ezt követően (a tényleges napi 70 mg-os adagot nem meghalado´), napi 50 mg/m2 adagot. Amennyiben az 50 mg/m2 napi adag jo´l tolera´lt, de nem va´lt ki megfelelo? klinikai va´laszt, a napi adag (a te´nyleges, napi 70 mg-os adagot nem meghalado´) 70 mg/m2-re emelhető. A kaszpofungin biztonsa´gossa´ga´t e´s hata´sossa´ga´t u´jszu¨lo¨ttekkel e´s 12 ho´napos kor alatti csecsemo?kkel ve´gzett klinikai vizsga´latok sora´n nem vizsga´lta´k kiele´gi´to? me´rte´kben. E korcsoport kezele´se sora´n o´vatosan kell elja´rni. Korla´tozott adatok arra utalnak, hogy napi 25 mg/m2 kaszpofunginnal lehet számolni újszülöttek és csecsemők (3 hónaposnál fiatalabb kor) esetén, illetve napi 50 mg/m2-rel kisgyermekek (3-11 ho´napos kor) esete´n (la´sd 5.2 pont). A kezelés időtartama Az empirikus tera´pia ido?tartama´t a beteg klinikai va´lasza alapja´n kell meghata´rozni. A kezele´st a neutropenia megszu?ne´se (ANSZ?500) uta´n legfeljebb 72 o´ra´n a´t folytatni kell. Azon betegek esete´ben, akikne´l gomba´s ferto?ze´st tala´ltak, a kezele´st legala´bb 14 napon keresztu¨l kell ve´gezni, e´s a kezele´st mind a neutropenia, mind pedig a klinikai tu¨netek megszu?ne´se´t ko¨veto?en me´g 7 napig folytatni kell. Invasiv candidiasisban a kezele´s ido?tartama´t a beteg klinikai a´llapota, valamint a mikrobiolo´giai va´lasz alapja´n kell meghata´rozni. Az invasiv candidiasis jeleinek e´s tu¨neteinek javula´sa´t ko¨veto?en, valamint miuta´n a tenye´szte´s eredme´nye negati´vva´ va´lt, megfontolando´ a per os gombaellenes tera´pia´ra to¨rte´no? a´tte´re´s. A´ltala´nossa´gban az antifungalis kezele´st az utolso´ poziti´v tenye´szte´si eredme´nyt ko¨veto?en me´g legala´bb 14 napon a´t folytatni kell. Invasiv aspergillosisban a kezele´s ido?tartama´t minden esetben ku¨lo¨n kell meghata´rozni a beteg alapbetegse´ge´nek su´lyossa´ga, az immunszuppresszio´bo´l valo´ felgyo´gyula´s e´s a klinikai va´lasz alapja´n. A´ltala´ban a kezele´st a tu¨netek megszu?ne´se uta´n me´g legala´bb 7 napon a´t folytatni kell. A 4 hetesne´l hosszabb ido?tartamu´ kezele´s biztonsa´gossa´ga´t illeto?en korla´tozott informa´cio´ a´ll rendelkeze´sre. A rendelkeze´sre a´llo´ adatok azonban arra utalnak, hogy a kaszpofungin hosszabb ido?tartamu´ kezele´s (felno?tt betegekne´l legfeljebb 162 nap, gyermekekne´l legfeljebb 87 nap) sora´n is jo´l tolera´lhato´ marad. Különleges betegcsoportok Ido?skoru´ betegek Ido?s (65 e´ves vagy ido?sebb) betegekben a go¨rbe alatti teru¨let (AUC) ko¨ru¨lbelu¨l 30%-kal no?. Ennek ellene´re nincs szu¨kse´g az adagola´s szisztematikus mo´dosi´ta´sa´ra. 65 e´ves e´s anna´l ido?sebb betegek esete´ben csak korla´tozott kezele´si tapasztalat a´ll rendelkeze´sre (la´sd 5.2 pont). Veseka´rosoda´s Veseka´rosoda´s esetén nincs szu¨kse´g az adagola´s mo´dosi´ta´sa´ra (la´sd 5.2 pont). Ma´jka´rosoda´s Enyhe ma´jka´rosoda´sban (Child-Pugh pontsza´m: 5-6) szenvedo? felno?tt betegek esete´n nincs szu¨kse´g az adagola´s mo´dosi´ta´sa´ra. Ko¨ze´psu´lyos ma´jka´rosoda´sban (Child-Pugh pontsza´m: 7-9) szenvedo? felno?tt betegeknek napi 35 mg kaszpofungin ada´sa javasolt a farmakokinetikai adatok alapja´n. A kezdeti 70 mg-os teli´to? do´zist az 1. napon be kell adni. Su´lyos ma´jka´rosoda´sban (Child-Pugh pontsza´m: 9 felett) szenvedo? felno?tt betegekne´l e´s ba´rmilyen foku´ ma´jka´rosoda´sban szenvedo? gyermekgyo´gya´szati betegekne´l a gyo´gyszer alkalmaza´sa´val kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat (la´sd 4.4 pont). Egyu¨ttes alkalmaza´s metabolikus enzimek induktoraival Korla´tozott sza´mu´ adat utal arra, hogy a 70 mg-os teli´to? do´zis uta´n a kaszpofungin napi do´zisa´nak 70 mg-ra emele´se´t meg kell fontolni, ha a kaszpofungint felno?tt betegekne´l metabolikus enzimek bizonyos induktoraival egyu¨tt alkalmazza´k (la´sd 4.5 pont). Kaszpofungin e´s ugyanezen metabolikus enzimek induktoraival gyermekgyo´gya´szati betegekne´l (12 ho´naposto´l 17 e´ves korig) történő együttes alkalmazásakor (lásd 4.5 pont) naponta 70 mg/m2 (a te´nyleges 70 mg napi adagot nem meghalado´) kaszpofungin adaggal kell sza´molni. Az alkalmaza´s mo´dja A por felolda´sa´t e´s hi´gi´ta´sa´t ko¨veto?en az oldatot ko¨ru¨lbelu¨l 1 o´ra´n a´t tarto´ lassu´ intrave´na´s infu´zio´ forma´ja´ban kell beadni. A felolda´sra vonatkozo´ u´tmutata´st la´sd a 6.6 pontban. Kereskedelmi forgalomban 70 mg-os, valamint 50 mg-os hatáserősség is hozza´fe´rheto?. A kaszpofungint naponta egyszer, infu´zio´ forma´ja´ban kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A ke´szi´tme´ny hato´anyaga´val vagy a 6.1 pontban felsorolt ba´rmely sege´danyaga´val szembeni tu´le´rze´kenyse´g. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztete´sek e´s az alkalmaza´ssal kapcsolatos o´vinte´zkede´sek A kaszpofungin alkalmazása sora´n felle´po? anaphylaxia´t jelentettek. Ha ez beko¨vetkezik, a kaszpofungin alkalmaza´sa´t fel kell fu¨ggeszteni, e´s el kell kezdeni a megfelelo? kezele´st. Felteheto?leg hisztamin-media´lt tu¨neteket - ko¨ztu¨k bo?rkiu¨te´st, arcduzzanatot, angiooedema´t, pruritust, melegse´ge´rze´st vagy bronchospasmust - is jelentettek, melyek a kaszpofungin-kezele´s felfu¨ggeszte´se´t e´s/vagy a megfelelo? kezele´s elkezde´se´t tehetik szu¨kse´gesse´. Korla´tozott adatok arra utalnak, hogy a keve´sbe´ gyakran elo?fordulo´, nem-Candida e´leszto?gomba´kra, valamint nem-Aspergillus pene´szgomba´kra nem terjed ki a kaszpofungin ve´delme. A kaszpofungin hata´sossa´ga ezen gomba-patoge´nek ellen me´g nem bizonyított. A kaszpofungin ciklosporinnal valo´ egyu¨ttada´sa´t ege´szse´ges felno?tt o¨nke´ntesek, illetve felno?tt betegek bevona´sa´val vizsga´lta´k. Ne´ha´ny ege´szse´ges felno?tt o¨nke´ntesne´l, akik a kaszpofunginnal egyu¨tt ke´t 3 mg/ttkg-os do´zisban ciklosporint kaptak, az alanin-transzamina´z (ALAT) e´s az aszparta´t-transzamina´z (ASAT) szint a´tmenetileg a norma´lis e´rte´k felso? hata´ra´nak ha´romszorosa´ra vagy kevesebb, mint ha´romszorosa´ra emelkedett; a kezele´s abbahagya´sa´t ko¨veto?en az e´rte´k a norma´lis szintre cso¨kkent. Egy 40 beteg bevona´sa´val ve´gzett retrospekti´v vizsga´lat sora´n, melyben a kaszpofungin e´s a ciklosporin forgalomba hozatalt ko¨veto? alkalmaza´sa´t vizsga´lta´k 1-290 napon keresztu¨l (ko¨ze´pe´rte´k: 17,5 nap), nem e´szleltek su´lyos hepaticus melle´khata´st. Ezt azt sugallja, hogy a kaszpofungin adhato´ ciklosporinnal kezelt betegeknek, amennyiben a va´rhato´ elo?ny meghaladja a potencia´lis kocka´zatot. A kaszpofungin e´s ciklosporin egyideju? alkalmaza´sakor fontolo´ra kell venni a ma´jenzimek szoros monitorozását. Enyhe, illetve ko¨ze´psu´lyos ma´jka´rosoda´sban szenvedo? felno?tt betegekne´l az AUC 20%-kal, illetve 75%-kal megno?. Ko¨ze´psu´lyos ma´jka´rosoda´sban szenvedo? felno?ttekne´l a napi do´zis 35 mg-ra to¨rte´no? cso¨kkente´se javasolt. Su´lyos ma´jka´rosoda´sban szenvedo? felno?ttekre vagy ba´rmilyen foku´ ma´jka´rosoda´sban szenvedo? gyermekgyo´gya´szati betegekre vonatkozo´an nincs klinikai tapasztalat. Ilyen esetben az expozi´cio´ va´rhato´an nagyobb, mint ko¨ze´psu´lyos ma´jka´rosoda´s esete´n, eze´rt a kaszpofungint ilyen esetekben o´vatosan kell alkalmazni (la´sd 4.2 e´s 5.2 pontok). A ma´jfunkcio´s vizsga´latok laborato´riumi eredme´nyeinek elte´re´seit figyelte´k meg kaszpofunginnal kezelt ege´szse´ges o¨nke´ntesekne´l, felno?tt e´s gyermekkoru´ betegekne´l. Ne´ha´ny felno?tt e´s gyermekkoru´ betegne´l, akikne´l su´lyos alapbetegse´g is fenna´llt, e´s a kaszpofunginnal egyideju?leg to¨bb gyo´gyszert is kaptak, klinikailag jelento?s ma´jmu?ko¨de´si zavar, hepatitis e´s ma´jele´gtelense´g eseteit jelentette´k. A kaszpofunginnal valo´ okozati o¨sszefu¨ggge´st nem igazolt. Azokna´l a betegekne´l, akikne´l a kaszpofungin-kezele´s alatt elte´re´s jelentkezik a ma´jfunkcio´s vizsga´latok eredme´nyeiben, elleno?rizni kell a ma´jfunkcio´ romla´sa´ra utalo´ leleteket, e´s a kaszpofungin-kezele´s folytata´sa´nak elo?ny/kocka´zat ara´nya´t u´jra e´rte´kelni kell. A gyo´gyszer szacharo´zt tartalmaz. Ritka´n elo?fordulo´, o¨ro¨kletes frukto´z intolerancia´ban vagy szachara´z-izomalta´z hia´nyban a ke´szi´tme´ny nem szedheto? (la´sd 2. pont). A kaszpofungin forgalomba hozatalát követően Stevens-Johnson szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN) eseteket jelentettek. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében allergiás bőrreakció szerepel (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A ke´szi´tme´nynek a ge´pja´rmu?vezete´shez e´s ge´pek kezele´se´hez szu¨kse´ges ke´pesse´geket befolya´solo´ hata´sait nem vizsga´lta´k. 4.9 Túladagolás Legfeljebb 400 mg kaszpofungin 1 nap alatt to¨rte´no?, nem sza´nde´kos beada´sa´t jelentette´k; ezekben az esetekben nem figyeltek meg klinikailag jelento?s melle´khata´sokat. A kaszpofungin nem dializa´lhato´. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsga´latok szerint a kaszpofungin a citokro´m P450 (CYP) rendszer egyetlen enzime´t sem ga´tolja. Klinikai vizsga´latokban a kaszpofungin nem induka´lta ma´s anyagok CYP3A4 metabolizmusa´t. A kaszpofungin nem szubsztra´tja a P-glikoproteinnek e´s gyenge szubsztra´tja a citokro´m P450 enzimeknek. Farmakolo´giai e´s klinikai vizsga´latokban azonban kimutatta´k, hogy a kaszpofungin ko¨lcso¨nhata´sba le´p ma´s gyo´gyszerekkel (la´sd ala´bb). Ege´szse´ges felno?tt o¨nke´ntesek bevona´sa´val ve´gzett ke´t klinikai vizsga´latban a ciklosporin A (egy 4 mg/ttkg-os do´zis vagy ke´t 3 mg/ttkg-os do´zis 12 o´ra´s ido?ko¨zzel adva) mintegy 35%-kal no¨velte a kaszpofungin AUC-je´t. Ezek az AUC-no¨vekede´sek valo´szi´nu?leg annak tulajdoni´thato´k, hogy a ma´j cso¨kkent me´rte´kben veszi fel a kaszpofungint. A kaszpofungin a ciklosporin plazmaszintjeinek emelkede´se´t nem eredme´nyezte. A CASPOFUNGIN ONKOGEN e´s a ciklosporin egyu¨ttada´sa esete´n a´tmenetileg emelkedett a ma´j ALAT e´s ASAT a norma´lis e´rte´ktartoma´ny felso? hata´ra´nak ha´romszorosa´na´l kisebb vagy azzal egyenlo? szintre; ezek a megemelkedett e´rte´kek a gyo´gyszerek elhagya´sa uta´n visszate´rtek a norma´lis szintre. Egy 40 beteg bevona´sa´val ve´gzett retrospekti´v vizsga´lat sora´n, melyben a kaszpofungin e´s a ciklosporin forgalomba hozatalt ko¨veto? alkalmaza´sa´t vizsga´lta´k 1-290 napon keresztu¨l (ko¨ze´pe´rte´k: 17,5 nap), nem e´szleltek su´lyos hepaticus melle´khata´st (la´sd 4.4 pont). A ke´t gyo´gyszer egyu¨ttada´sakor fontolo´ra kell venni a ma´jenzimek fokozott monitoroza´sa´t. A kaszpofungin ege´szse´ges felno?tt o¨nke´ntesekne´l 26%-kal cso¨kkentette a takrolimusz plato´koncentra´cio´ja´t. A ke´t gyo´gyszert egyu¨tt kapo´ betegek esete´ben ko¨telezo? a takrolimusz ve´rszintjeinek rutin elleno?rze´se e´s adagola´sa´nak megfelelo? korrekcio´ja. Ege´szse´ges felno?tt o¨nke´ntesek bevona´sa´val ve´gzett klinikai vizsga´latok alapja´n a kaszpofungin farmakokinetika´ja´t az itrakonazol, az amfotericin B, a mikofenola´t, a nelfinavir, illetve a tacrolimus nem befolya´solja klinikailag jelento?s me´rte´kben. A kaszpofungin nem befolya´solta az amfotericin B, az itrakonazol, a rifampicin e´s a mikofenola´t-mofetil farmakokinetika´ja´t. Noha a biztonsa´gossa´gi adatok korla´tozottak, u´gy tu?nik, hogy a kaszpofungin amfotericin B-vel, itrakonazollal, nelfinavirrel e´s mikofenola´t-mofetillel valo´ egyu¨ttada´sakor nincs szu¨kse´g ku¨lo¨nleges o´vinte´zkede´sekre. A rifampicin az egyu¨ttada´s elso? napja´n 60%-kal no¨velte a kaszpofungin AUC-je´t e´s 170%-kal no¨velte annak plato´koncentra´cio´ja´t a ke´t gyo´gyszer ege´szse´ges felno?tt o¨nke´nteseknek to¨rte´no? ada´sa´nak egyu¨ttes megkezde´se esete´n. Isme´telt adagola´s esete´n a kaszpofungin plato´szintjei fokozatosan cso¨kkentek. Ke´theti adagola´s uta´n a rifampicin csak korla´tozott hata´st gyakorolt a kaszpofungin AUC-je´re, de a kaszpofungin plato´koncentra´cio´i az ilyen felno?tt betegekben 30%-kal alacsonyabbak voltak, mint azokban, akik a kaszpofungint o¨nmaga´ban kapta´k. A ko¨lcso¨nhata´s lehetse´ges mechanizmusa a transzportfehe´rje´k kezdeti ga´tla´sa, majd azt ko¨veto? indukálása. Hasonlo´ hata´s va´rhato´ a metabolikus enzimeket induka´lo´ egye´b gyo´gyszerek esete´ben is. A popula´cio´s farmakokinetikai vizsga´latokbo´l sza´rmazo´ korla´tozott mennyise´gu? adat azt jelzi, hogy a kaszpofunginnak az efavirenz, nevirapin, rifampicin, dexametazon, fenitoin vagy karbamazepin indukálókkal valo´ egyu¨ttada´sa a kaszpofungin AUC-je´nek cso¨kkene´se´t eredme´nyezheti. Metabolikus enzimek indukálóival valo´ egyu¨ttada´s esete´n felno?tt betegekne´l fontolo´ra kell venni a kaszpofungin napi adagja´nak 70 mg-ra valo´ emele´se´t a 70 mg-os teli´to? do´zist ko¨veto?en (la´sd 4.2 pont). A fent ismertetett, felno?tteken ve´gzett gyo´gyszer-interakcio´s vizsga´latok mindegyike´t napi 50 vagy 70 mg-os kaszpofungin do´zissal ve´gezte´k. A kaszpofungin ma´s gyo´gyszerekkel valo´ ko¨lcso¨nhata´sa´t magasabb do´zisok esete´n forma´lisan nem vizsga´lta´k. Gyermekek és serdülők Gyermekgyo´gya´szati betegekne´l a farmakokinetikai adatok regresszio´s anali´zise´nek eredme´nyei azt sugallja´k, hogy dexametazon e´s kaszpofungin egyu¨ttes alkalmaza´sa a kaszpofungin plato´koncentra´cio´inak klinikailag jelento?s cso¨kkene´se´t eredme´nyezheti. Ez az eredme´ny azt jelezheti, hogy gyermekgyo´gya´szati betegekne´l indukálók alkalmaza´sa mellett a felno?ttek esetében megfigyelthez hasonlo´ cso¨kkene´s le´p fel. Kaszpofungin egyu¨ttes alkalmaza´sakor gyo´gyszer-clearance/gyógyszer-ürülés-indukálókkal, pe´lda´ul rifampicinnel, efavirenzzel, nevirapinnal, fenitoinnal, dexametazonnal vagy karbamazepinnel gyermekgyo´gya´szati betegekne´l (12 ho´naposto´l 17 éves korig) napi 70 mg/m2 (a tényleges napi 70 mg-os adagot nem meghalado´) kaszpofungin-adaggal kell sza´molni. 6.2 Inkompatibilitások A gyo´gyszert nem keverhető glu¨ko´ztartalmu´ oldo´szerekkel, mivel a CASPOFUNGIN ONKOGEN glu¨ko´ztartalmu´ oldo´szerekben nem stabil. Kompatibilita´si vizsga´latok hia´nya´ban ez a gyo´gyszer nem keverheto? ma´s gyo´gyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Tu´le´rze´kenyse´gi reakcio´kat (anaphylaxia´t e´s felteheto?leg hisztamin-media´lt melle´khata´sokat) jelentettek (la´sd 4.4 pont). Invasiv aspergillosisban szenvedo? betegekne´l ezen ki´vu¨l pulmonalis oedema´t, felno?ttkori respiratio´s distress syndroma´t (ARDS), valamint radiogra´fia´s beszu?ro?de´seket is jelentettek. Felnőtt betegek Klinikai vizsga´latok sora´n 1865 felno?tt betegnek adtak egyszeri vagy isme´telt do´zisu´ kaszpofungint: 564 la´zas neutropenia´ban (empirikus tera´pia´s vizsga´lat), 382 invasiv candidiasisban, 228 invasiv aspergillosisban, 297 helyi Candida-ferto?ze´sben szenvedo? betegnek, valamint 394, I. fa´zisu´ vizsga´latokba bevont szeme´lynek. Az empirikus tera´pia´s vizsga´latban a betegek malignus megbetegede´s miatt kemotera´pia´ban re´szesu¨ltek, vagy ve´rke´pzo? o?ssejt-transzplanta´cio´n (ko¨ztu¨k 39 alloge´n transzplanta´cio´) estek a´t. Ezekben a dokumenta´lt Candida-ferto?ze´sben szenvedo? betegek bevona´sa´val ve´gzett vizsga´latokban az invasiv Candida-ferto?ze´sben szenvedo? betegek to¨bbse´ge´ne´l egye´b su´lyos betegse´gek (pl. hematolo´giai vagy egye´b malignus megbetegede´s, a ko¨zelmu´ltban ve´gzett nagyobb mu?te´t, HIV) is fenna´lltak, melyek to¨bb gyo´gyszer egyideju? ada´sa´t tette´k szu¨kse´gesse´. A nem-o¨sszehasonli´to´ Aspergillosis-vizsga´latba bevont betegekne´l gyakori volt a to¨bb gyo´gyszer egyideju? alkalmaza´sa´t ige´nylo?, su´lyos, prediszpona´lo´ a´llapotok (pl. csontvelo?- vagy perife´ria´s o?ssejt-transzplanta´cio´, hematolo´giai malignus megbetegede´s, szolid daganat vagy szervtranszplanta´cio´) megle´te. Az o¨sszes betegpopula´cio´ esete´ben gyakran jelentett, a beada´st ko¨veto? helyi reakcio´ volt a phlebitis-vénagyulladás. Egye´b helyi reakcio´k voltak: erythema, fa´jdalom/nyoma´se´rze´kenyse´g, viszkete´s, va´lade´koza´s e´s e´go? e´rze´s. A kaszpofunginnal kezelt felno?ttekne´l jelentett klinikai e´s laborato´riumi rendellenesse´gek (o¨sszesen 1780) a´ltala´ban enyhe´k voltak, e´s csak ritka´n tette´k szu¨kse´gesse´ a kezele´s megszaki´ta´sa´t. Az ala´bbi nemki´va´natos eseme´nyeket jelentette´k a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatalt követően: [Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100 - <1/10), Nem gyakori (?1/1000 - <1/100)] Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: cso¨kkent hemoglobinszint, cso¨kkent hematokrit, cso¨kkent fehe´rve´rsejtsza´m Nem gyakori: anaemia, thrombocytopenia, coagulopathia, leukopenia, eosinophil sejtek sza´ma´nak no¨vekede´se, ve´rlemezkesza´m-cso¨kkene´s, ve´rlemezke-sza´m no¨vekede´s, cso¨kkent lymphocytasza´m, megno¨vekedett fehe´rve´rsejtsza´m, a neutrophil sejtek sza´ma´nak cso¨kkene´se Anyagcsere- e´s ta´pla´lkoza´si betegse´gek e´s tu¨netek: Gyakori: hypokalaemia Nem gyakori: hyperhydratio, hypomagnesaemia, anorexia, az elektrolit-ha´ztarta´s zavara, hyperglykaemia, hypocalcaemia, metabolikus acidosis Pszichiátriai kórképek: Nem gyakori: szorongás, dezorientáció, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás Nem gyakori: szédülés, ízérzékelési zavar, paraesthesia, álmosság, tremor, hypoaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: ocularis icterus, homályos látás, szemhéj-oedema, fokozott könnyképződés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori: palpitatio, tachycardia, arrhythmia, pitvar-fibrilláció, pangásos szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek: Gyakori phlebitis Nem gyakori: thrombophlebitis, kipirulás, hőhullámok, hypertensio, hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinal betegségek: Gyakori: dyspnoe Nem gyakori: orrdugulás, pharyngolaryngealis fájdalom, tachypnoe, bronchospasmus, köhögés, paroxysmalis nocturnalis dyspnoe, hypoxia, crepitatio, sípoló légzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hányinger, hasmenés, hányás Nem gyakori: hasi fájdalom, epigastrialis fájdalom, szájszárazság, dyspepsia, hasi diszkomfort, a has felpuffadása, ascites, constipatio, dysphagia, flatulencia Máj- és epebetegségek, tünetek: Gyakori: megemelkedett ma´jenzime´rte´kek (alanin-aminotranszfera´z, aszparta´t-aminotranszfera´z, alkalikus-foszfata´z), emelkedett direkt bilirubin- e´s o¨sszbilirubin-ve´rszint) Nem gyakori: cholestasis, hepatomegalia, hyperbilirubinaemia, icterus, ma´jmu?ko¨de´si zavar, hepatotoxicita´s, ma´jbetegse´g, emelkedett gamma-glutamiltranszfera´z-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: bőrkiütés, pruritus, erythema, hyperhidrosis Nem gyakori: erythema multiforme, macularis bőrkiütés, maculo-papularis börkiütés, viszkető bőrkiütés, urticaria, allergiás dermatitis, generalizált pruritus, erythematosus bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, morbilliform bőrkütés, bőrlesio Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): toxicus epidermalis necrolysis és Stevens-Johnson-szindróma (lásd 4.4 pont) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: arthralgia Nem gyakori: hátfájás, végtagfájdalom, csontfájdalom, izomgyengeség, myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: láz, hidegrázás, viszketés az infúzió beadásának a helyén Nem gyakori: fa´jdalom, fa´jdalom a kanu¨l helye´n, fa´radtsa´g, hidege´rze´s, forro´sa´g e´rze´se, erythema az infu´zio´ beada´sa´nak helye´n, induratio az infu´zio´ beada´sa´nak helye´n, fa´jdalom az infu´zio´ beada´sa´nak helye´n, duzzanat az infu´zio´ beada´sa´nak helye´n, phlebitis az injekcio´ beada´sa´nak helye´n, peripherias oedema, e´rze´kenyse´g, mellkasi dyscomfort, mellkasi fa´jdalom, facialis oedema, testho?me´rse´klet-va´ltoza´s e´rze´se, induratio, extravasatio az infu´zio´ beada´sa´nak helye´n, irrita´cio´ az infu´zio´ beada´sa´nak helye´n, phlebitis az infu´zio´ beada´sa´nak helye´n, kiu¨te´s az infu´zio´ beada´sa´nak helye´n, urticaria az infu´zio´ beada´sa´nak helye´n, erythema az injekcio´ helye´n, oedema az injekcio´ helye´n, fa´jdalom az injekcio´ helye´n, duzzanat az injekcio´ helye´n, rossz ko¨ze´rzet, oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori: cso¨kkent ka´liumszint a ve´rben, cso¨kkent albuminszint a ve´rben Nem gyakori: kreatininszint-emelkede´s a ve´rben, vo¨ro¨sve´rtestek megjelene´se a vizeletben, cso¨kkent o¨sszfehe´rje-szint, fehe´rje jelenle´te a vizeletben, a protrombinido? megnyúlása, a protrombinido? cso¨kkene´se, cso¨kkent ve´r na´triumszint, emelkedett ve´r na´triumszint, cso¨kkent ve´r kalciumszint, emelkedett ve´r kalciumszint, cso¨kkent ve´r kloridszint, emelkedett ve´rcukorszint, cso¨kkent ve´r magne´ziumszint, cso¨kkent ve´r foszforszint, emelkedett ve´r foszforszint, emelkedett ve´r karbamidszint, az aktiva´lt parcia´lis tromboplasztinido? megnyúlása, cso¨kkent ve´r bikarbona´tszint, emelkedett ve´r kloridszint, emelkedett ve´r ka´liumszint, emelkedett ve´rnyoma´s, cso¨kkent ve´r karbamidszint, ve´r jelenle´te a vizeletben, ko´ros le´gze´si hangok, cso¨kkent sze´n-dioxid-szint, emelkedett immunszuppressza´ns gyo´gyszerszint, emelkedett INR, a vizelet elszínezo?de´se, emelkedett fehe´rve´rsejtsza´m a vizeletben, illetve emelkedett vizelet pH. A kaszpofungin napi 150 mg-os adagja´t (legfeljebb 51 napig) szinte´n vizsga´lta´k 100 felno?tt betegne´l (la´sd 5.1 pont). A vizsga´lat sora´n a napi 50 mg kaszpofungin (az 1. napon alkalmazott 70 mg teli´to? do´zist ko¨veto?) alkalmaza´sa´t vetette´k o¨ssze a napi 150 mg kaszpofungin alkalmaza´sa´val, invasiv candidiasis kezele´se´ben. Ebben a betegcsoportban, a magasabb adag kaszpofungin biztonsa´gossa´ga a´ltala´nossa´gban hasonlo´nak tu?nt a napi 50 mg-os kaszpofungin kezelésben részesülő betegek esetében megfigyelthez. Azon betegek ara´nya, akikne´l su´lyos, gyo´gyszerrel o¨sszefu¨ggo? melle´khata´s jelentkezett, vagy akikne´l a gyo´gyszerrel o¨sszefu¨ggo? melle´khata´s miatt fel kellett fu¨ggeszteni a kaszpofungin-tera´pia´t, hasonlo´ volt a ke´t csoportban. Gyermekek és serdülők 171 gyermekgyo´gya´szati betegen ve´gzett 5 klinikai vizsga´latbo´l sza´rmazo´ adatok arra utalnak, hogy a klinikai melle´khata´sok o¨sszesi´tett elo?fordula´si ara´nya (26,3%; 95% CI -19,9, 33,6) nem rosszabb, mint a kaszpofunginnal kezelt felno?ttek ko¨re´ben jelentetteke´ (43,1%; 95% CI -40,0, 46,2). A gyermekpopula´cio´ betegeine´l azonban a felno?tt betegekkel o¨sszehasonli´tva valo´szi´nu?leg ma´s a melle´khata´s-profil. A kaszpofunginnal kezelt gyermekpopula´cio´ban a gyo´gyszer alkalmaza´sa´val kapcsolatosan leggyakrabban jelentett klinikai melle´khata´sok a la´z (11,7%), bőrkiu¨te´sek (4,7%) e´s a fejfa´ja´s (2,9%) voltak. Az alábbi mellékhatásokat jelentették: [Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - <1/10)] Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: magasabb eosinophil sejtszám Idegrendszeri betegégek és tünetek: Gyakori: fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori: tachycardia Érbetegségek és tünetek: Gyakori: kipirulás, hypotonia Máj- és epebetegésgek: Gyakori: emelkedett májenzim-szintek (ASAT, ALAT) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: bőrkiütés, pruritus Álatlános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: láz Gyakori: hidegrázás, fájdalom a katéter helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori: csökkent káliumszint, hypomagnesaemia, emelkedett glükóz-szint, csökkent foszforszint, emelkdetett foszforszint Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyo´gyszer engede´lyeze´se´t ko¨veto?en lényeges a felte´telezett melle´khata´sok bejelente´se, mert ez fontos eszko¨ze annak, hogy a gyo´gyszer elo?ny/kocka´zat profilja´t folyamatosan figyelemmel lehessen ki´se´rni. Az ege´szse´gu¨gyi szakembereket ke´rju¨k, hogy jelentse´k be a felte´telezett melle´khata´sokat a hato´sa´g re´sze´re az V. függelékben tala´lhato´ ele´rheto?se´gek valamelyike´n keresztu¨l. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakotera´pia´s csoport: sziszte´ma´s gombaellenes szerek, ATC ko´d: J02AX04 Hatásmechanizmus A kaszpofungin-aceta´t egy fe´lszintetikus lipopeptid (echinocandin) vegyu¨let, melyet a Glarea lozoyensis egy fermenta´cio´s terme´ke´bo?l szintetiza´lnak. A kaszpofungin-aceta´t ga´tolja a be´ta (1,3)-D-glika´n szinte´zise´t, ami sza´mos fonalas gomba e´s e´leszto?gomba sejtfala´nak ne´lku¨lo¨zhetetlen alkoto´ja. A be´ta (1,3)-D-glika´n emlo?so¨k sejtjeiben nem fordul elo?. A kaszpofungin fungicid aktivita´sa´t Candida e´leszto?gomba´k esete´ben kimutatta´k. In vitro e´s in vivo vizsga´latok eredme´nyei szerint az Aspergillus kaszpofungin hata´sa´nak valo´ kite´telekor feloldo´dnak e´s elpusztulnak a gombafonalak csu´csi ve´gei e´s ela´gazo´da´si pontjai, ahol a sejtno¨vekede´s e´s sejtoszto´da´s zajlik. Farmakodinámiás hatások A kaszpofungin in vitro aktivita´ssal rendelkezik az Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52]) e´s Aspergillus candidus [N = 3] ellen. Emellett a kaszpofungin in vitro hata´sos a Candida fajok (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] e´s Candida tropicalis [N = 258]) ellen is, belee´rtve azokat az izola´tumokat is, melyek to¨bb rezisztencia-transzport muta´cio´val rendelkeznek, valamint azokat, amelyek szerzett vagy eredendo? rezisztencia´val rendelkeznek a flukonazollal, az amfotericin B-vel e´s az 5-flucitozinnal szemben. Az e´rze´kenyse´gi vizsga´latokat az elo?zo?leg Klinikai Laborato´riumi Szabva´nyok Nemzeti Bizottsa´gake´nt (National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS) ismert Klinikai e´s Laborato´riumi Szabva´nyok Inte´zete (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) M38-A2 mo´dszere´nek (Aspergillus fajok esete´ben) e´s M27-A3 mo´dszere´nek (Candida fajok esete´ben) mo´dosi´tott va´ltozata szerint ve´gezte´k el. Az EUCAST szabva´nyos e´rze´kenyse´g-vizsga´lati technika´kat alaki´tott ki az e´leszto?gomba´k esete´ben. A kaszpofunginra vonatkozóan mért MIC-tartományok jelentős, laboratóriumok közötti eltérései miatt a kaszpofungin esetén az EUCAST határértékeket még nem állapították meg. A határértékek helyett az anidulafunginra és a mikafunginra egyaránt érzékeny Candida izolátumokat a kaszpofunginra is érzékenynek kell tekinteni. Ehhez hasonlóan, az anidulafunginra és mikafunginra mérsékelten érzékeny C. parapsilosis izolátumok kaszpofunginra is mérsékelten érzékenynek tekinthetőek. A rezisztencia mechanizmusa A kezelés során kis számú betegben azonosítottak a kaszpofunginra kevésbé érzékeny Candida izolátumokat (>2 mg/l kaszpofungin MIC értékeket (4-30-szoros növekedés a MIC értékekben) jelentettek a szabványos, CLSI által jóváhagyott MIC-vizsgálati technikákat alkalmazva). Az azonosított rezisztencia mechanizmusa a FKS1 és/vagy a FKS2 (a C. glabrata-ra) génmutációk. Ezeket az eseteket kedvezőtlen klinikai kimenetellel hozták összefüggésbe. Az Aspergillus fajok kaszpofunginnal szembeni in vitro rezisztenciájának kialakulását észlelték. A rendelkezésre álló korlátozott klinikai tapasztalatok szerint az invasiv aspergillosisban szenvedő betegekben kaszpofungin-rezisztenciát figyeltek meg. A rezisztancia mechanizmusát nem állapították meg. Az Aspergillus különféle klinikai izolátumai esetében a kaszpofungin-rezisztencia incidenciája ritka. A Candida esetében kaszpofungin-rezisztenciát figyeltek meg, azonban ennek incidenciája fajonként vagy régiónként különbözhet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Invasiv candidiasis felno?tt betegek esetében: A kaszpofungin e´s az amfotericin B invasiv candidiasis kezele´se´ben to¨rte´no? o¨sszehasonli´ta´sa´t ce´lzo´, kezdeti vizsga´latba 239 beteget vontak be. 24 beteg neutropenia´ban szenvedett. A leggyakoribb diagno´zis a ve´ráram ferto?ze´s (candidaemia) (77%, n = 186) e´s a Candida peritonitis (8%, n = 19) volt; Candida endocarditisben, osteomyelitisben, vagy meningitisben szenvedo? betegek nem vettek re´szt a vizsga´latban. A kaszpofungint a 70 mg-os teli´to? do´zist ko¨veto?en napi egyszeri 50 mg-os adagban adta´k, mi´g az amfotericin B-t a nem-neutropenia´s betegek napi 0,6-0,7 mg/kg, illetve a neutropenia´s betegek napi 0,7-1,0 mg/kg adagban kapta´k. Az intrave´na´s kezele´s a´tlagos ido?tartama 11,9 nap volt (sze´lso?e´rte´kek: 1-28 nap). A hata´st akkor i´te´lte´k kedvezo?nek, ha a Candida-ferto?ze´s tu¨netei megszu?ntek, e´s a mikrobiolo´giai eredme´nyek is negati´vva´ va´ltak. Az iv. vizsga´lati kezele´s ve´ge´n me´rt hata´s primer hate´konysa´gi anali´zise´be (MITT anali´zis) 224 beteget vontak be. Az invasiv candidiasis kezele´se´ben megfigyelt va´lasz-ara´ny hasonlo´ volt a kaszpofungin (73% [80/109]) e´s az amfotericin B (62% [71/115]) esete´ben [12,7% ku¨lo¨nbse´g (95,6% CI -0,7, 26,0)]. Candidaemia´ban szenvedo? betegekne´l az iv. vizsga´lati kezele´s befejeze´se´t ko¨veto?en vizsga´lt hata´sossa´gi ra´ta a primer hata´sossa´gi anali´zis alapja´n (MITT anali´zis) hasonlo´ volt a kaszpofungin (72% [66/92]) e´s az amfotericin B (63% [59/94]) esete´ben [10,0% ku¨lo¨nbse´g (95,0% CI -4,5, 24,5)]. Korla´tozottabb me´rte´kben a´llnak rendelkeze´sre adatok olyan betegekre vonatkozo´an, akikne´l a ferto?ze´s helye nem a ve´r volt. Neutropenia´s betegekne´l a kedvezo? va´laszok ara´nya a kaszpofunginnal kezelt csoportban 7/14 (50%) e´s az amfotericin B-vel kezelt csoportban 4/10 (40%) volt. A fenti adatokat az empirikus kezele´st tanulma´nyozo´ vizsga´lat eredme´nyei ta´masztja´k ala´. Egy ma´sodik vizsga´lat sora´n invasiv candidiasisban szenvedo? betegek vagy (az 1. napon adagolt 70 mg teli´to? do´zist ko¨veto?) napi 50 mg kaszpofungint, vagy napi 150 mg kaszpofungint kaptak (la´sd 4.8 pont). Ebben a vizsga´latban (a szoka´sos egy o´ra alatt to¨rte´no? adagola´s helyett) a kaszpofungin adagot 2 o´ra alatt kapta´k meg a betegek. A vizsga´latban nem vehettek re´szt olyan betegek, akikne´l valo´szi´nu?si´theto? volt a Candida okozta endocarditis, meningitis vagy osteomyelitis. Mivel ez egy elso? vonalbeli tera´pia´s vizsga´lat volt, kiza´rta´k belo?le azokat a betegeket is, akik kora´bban antifunga´lis szerekkel nehezen voltak kezelheto?ek. A vizsga´latba bevont neutropenia´s betegek sza´ma szinte´n korla´tozott volt (8,0%). A hata´sossa´g ma´sodlagos ve´gpont volt ebben a vizsga´latban. Azok a betegek vettek re´szt a hata´sossa´gi anali´zisben, akik megfeleltek a vizsga´lat beva´logata´si krite´riumainak, e´s egy vagy to¨bb kaszpofungin tera´pia´s adagban re´szesu¨ltek a vizsga´lat sora´n. O¨sszesse´ge´ben ne´zve, azon re´sztvevo?k ara´nya, akik a kaszpofungin tera´pia ve´ge´n kedvezo?en reaga´ltak, mindke´t csoportban hasonlo´ volt: 72% (73/102) az 50 mg, e´s 78% (74/95) a 150 mg kaszpofungin kezelésben részesülő tera´pia´s csoportna´l (ku¨lo¨nbse´g 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]). Invasiv aspergillosis felno?tt betegekne´l: Egy, a kaszpofungin biztonsa´gossa´ga´nak, tolera´lhato´sa´ga´nak e´s hata´sossa´ga´nak e´rte´kele´se´t ce´lzo´ nyi´lt, nem o¨sszehasonli´to´ vizsga´latba 69 felno?tt (18-80 e´ves) beteget vontak be. A betegek ma´s szabva´nyos gombaellenes kezele´sre nem reaga´ltak (a legala´bb 7 napon a´t alkalmazott egye´b gombaellenes kezele´s hata´sa´ra a betegse´g su´lyosbodott vagy a betegek a´llapota nem javult) (a vizsga´latba bevont betegek 84%-a) vagy azt nem tolera´lta´k (a bevont betegek 16%-a). A legto¨bb betegne´l egye´b alapbetegse´gek a´lltak fenn (rosszindulatu´ hematolo´giai betegse´g [N = 24], alloge´n csontvelo?-a´tu¨ltete´s vagy o?ssejt-a´tu¨ltete´s [N = 18], szerva´tu¨ltete´s [N = 8], szolid tumor [N = 3], vagy ma´s betegse´g [N = 10]). Az invasiv aspergillosis diagno´zisa´nak fela´lli´ta´sa´ra e´s a kezele´sre adott va´lasz e´rte´kele´se´re a Mycosisok Munkacsoport Krite´riumai (Mycoses Study Group Criteria) alapja´n kidolgozott szigoru´ defini´cio´kat haszna´ltak (a "kedvezo? va´lasz" mino?si´te´shez a ro¨ntgenleletek, a panaszok e´s a tu¨netek klinikailag szignifika´ns me´rte´ku? javula´sa´ra volt szu¨kse´g). A tera´pia a´tlagos ido?tartama 33,7 nap volt (sze´lso?e´rte´kek: 1-162 nap). Egy fu¨ggetlen szake´rto?kbo?l a´llo´ testu¨let mega´llapi´ta´sa szerint a legala´bb egy kaszpofungin-do´zist kapo´ betegek 41%-a (26/63) reaga´lt kedvezo?en a kezele´sre. A to¨bb mint 7 napos kaszpofungin-tera´pia´ban re´szesu¨lo? betegek 50%-a´na´l (26/52) mutatkozott kedvezo? va´lasz. A kora´bban alkalmazott kezele´sekre nem reaga´lo´, ill. azokkal szemben intolera´ns betegek esete´ben a kedvezo? va´lasz ara´nya 36% (19/53), illetve 70% (7/10) volt. Noha a kezele´sre nem reaga´lo´nak mino?si´tett 5 beteg esete´ben a kora´bban alkalmazott gombaellenes gyo´gyszer do´zisa kisebb volt az invasiv aspergillosis esete´ben gyakran haszna´latos adagna´l, a kaszpofungin-tera´pia sora´n e betegekben a kezele´sre adott kedvezo? va´lasz ara´nya hasonlo´an alakult, mint a kezele´sre nem reaga´lo´ to¨bbi beteg esete´ben (2/5, illetve 17/48). A tu¨do?re lokaliza´lo´do´ e´s a tu¨do?n ki´vu¨li betegse´gben szenvedo? betegek esete´ben a va´laszara´ny 47% (21/45), illetve 28% (5/18) volt. Nem tu¨do?betegse´gben szenvedo? betegek esete´ben a ko¨zponti idegrendszer bizonyos, valo´szi´nu? vagy lehetse´ges e´rintettse´ge´t mutato´ 8 beteg ko¨zu¨l 2 reaga´lt kedvezo?en a kezele´sre. Empirikus kezele´s la´zas, neutropenia´s felno?tt betegekben: Egy klinikai vizsga´lat sora´n o¨sszesen 1111, perziszta´lo´ la´zban e´s neutropenia´ban szenvedo? beteget vontak be e´s kezeltek vagy egy 70 mg-os teli´to? do´zist ko¨veto?en napi egyszeri 50 mg kaszpofunginnal, vagy napi 3,0 mg/kg liposzoma´lis amfotericin B-vel. Bevona´si krite´rium volt a malignus megbetegede´s miatt elve´gzett kemotera´pia vagy ve´rke´pzo? o?ssejt-transzplanta´cio´, valamint a neutropenia jelenle´te (<500 sejt/mm3 96 órán keresztül) e´s a 96 o´ra´n a´t vagy anna´l tova´bb adott parenteralis antibakteria´lis kezele´sre nem reaga´lo´ la´z (>38,0°C). A betegek a neutropenia megszu?nte uta´n legfeljebb 72 o´ra´n a´t kapta´k a kezele´st, maximum 28 napig. A dokumenta´ltan gomba´s ferto?ze´sben szenvedo? betegek azonban tova´bb is kaphatta´k a tera´pia´t. Amennyiben a beteg a ke´szi´tme´nyt jo´l tolera´lta, viszont 5 napos kezele´st ko¨veto?en a la´z perziszta´lt e´s romlott a klinikai a´llapot, a vizsga´lati ke´szi´tme´ny do´zisa´t napi 70 mg kaszpofunginra (a kezelt betegek 13,3% -a´na´l), vagy napi 5,0 mg/kg liposzoma´lis amfotericin B-re (a kezelt betegek 14,3%-a´na´l) emelhette´k. Az o¨sszesse´ge´ben kedvezo? hata´s primer hate´konysa´gi anali´zise´be (MITT-anali´zis) 1095 beteget vontak be; ennek sora´n a kaszpofungin (33,9%) ugyanolyan hate´kony volt, mint a liposzoma´lis amfotericin B (33,7%) [%-os ku¨lo¨nbse´g: 0,2 (95,2% CI -5,6, 6,0)]. Egy o¨sszesse´ge´ben kedvezo? va´lasz esete´n a ko¨vetkezo? 5 krite´rium mindegyike´nek meg kellett felelni: (1) a kiindula´skor fenna´llo´ ba´rmilyen gomba´s ferto?ze´s kezele´se sikeres volt (kaszpofungin: 51,9% [14/27], liposzoma´lis amfotericin B: 25,9% [7/27]), (2) a vizsga´lati ke´szi´tme´ny ada´sa alatt, valamint a kezele´s befejeze´se´t ko¨veto? 7 napon belu¨l nem le´pett fel gomba´s ferto?ze´s (kaszpofungin: 94,8% [527/556], liposzoma´lis amfotericin B: 95,5% [515/539]), (3) a beteg tu´le´lte a vizsga´lati kezele´s befejeze´se´t ko¨veto? 7 napot (kaszpofungin: 92,6% [515/556], liposzoma´lis amfotericin B: 89,2% [481/539]), (4) a beteget nem kellett kivonni a vizsga´latbo´l a gyo´gyszerrel o¨sszefu¨ggo? toxicita´s vagy a hata´s hia´nya miatt (kaszpofungin: 89,7% [499/556], liposzoma´lis amfotericin B: 85,5% [461/539]), valamint (5) a neutropenia ido?tartama alatt a la´z megszu?nt (kaszpofungin: 41,2% [229/556], liposzoma´lis amfotericin B: 41,4% [223/539]). Az Aspergillus-fajok a´ltal okozott, a kiindula´skor fenna´llo´ gomba´s ferto?ze´sekne´l megfigyelt va´laszara´ny a kaszpofungin esete´ben 41,7% (5/12), a liposzoma´lis amfotericin B esete´ben 8,3% (1/12) volt; ugyanez a Candida-fajok a´ltal okozott gomba´s ferto?ze´sekne´l a kaszpofungin esete´ben 66,7% (8/12), mi´g a liposzoma´lis amfotericin B esete´ben 41,7% (5/12) volt. A kaszpofunginnal kezelt csoportba tartozo´ betegekne´l felle´ptek az ala´bbi ritka e´leszto?- e´s pene´szgomba´k a´ltal okozott ferto?ze´sek: Trichosporon-fajok (1), Fusarium-fajok (1), Mucor-fajok (1), e´s Rhizopus-fajok (1). Gyermekek és serdülők A kaszpofungin biztonsa´gossa´ga´t e´s hata´sossa´ga´t 3 ho´napos e´s 17 e´ves kor ko¨zo¨tti gyermekgyo´gya´szati betegekben ke´t prospekti´v, multicentrikus klinikai vizsga´latban e´rte´kelte´k. A vizsga´latok fele´pi´te´su¨ket, valamint a diagnosztikai krite´riumokat e´s a hata´sossa´g e´rte´kele´se´nek krite´riumait tekintve hasonlo´ak voltak a felno?tt betegeken ve´gzett vonatkozo´ vizsga´latokhoz (la´sd 5.1 pont). Az elso? vizsga´lat, melybe 82, 2 e´s 17 e´ves kor ko¨zo¨tti beteget vontak be, egy randomiza´lt, ketto?s-vak vizsga´lat volt, melynek sora´n a kaszpofungint (az 1. napon adott [e´s a napi 70 mg-ot nem meghaladó 70 mg/m2 telítő dózist követően naponta egyszer 50 mg/m2 iv.) liposzoma´lis amfotericin B-vel (naponta 3 mg/kg iv.) hasonli´totta´k o¨ssze 2:1 kezele´si rend szerint (56 beteg kapott kaszpofungint, 26 liposzoma´lis amfotericin B-t) perziszta´lo´ la´zban e´s neutropenia´ban szenvedo? gyermekgyo´gya´szati betegek empirikus kezele´se sora´n. A kocka´zati csoportok szerint kiigazi´tott o¨sszesi´tett siker ara´ny a MITT-anali´zis eredme´nyei alapja´n a ko¨vetkezo? volt: 46,6% (26/56) a kaszpofungin e´s 32,2% (8/25) a liposzoma´lis amfotericin B esete´ben. A ma´sodik vizsga´lat prospekti´v, nyi´lt, nem o¨sszehasonli´to´ vizsga´lat volt, mely gyermekgyo´gya´szati betegekne´l (6 ho´napos e´s 17 e´ves kor ko¨zo¨tt) e´rte´kelte a kaszpofungin biztonsa´gossa´ga´t e´s hata´sossa´ga´t invasiv candidiasisban, esophagealis candidiasisban e´s (mento? tera´piake´nt) invasiv aspergillosisban. Negyvenkilenc beteg vett re´szt e´s kapott (az 1. napon adott [e´s a napi 70 mg-ot nem meghalado´] 70 mg/m2 teli´to? do´zist ko¨veto?en naponta egyszer 50 mg/m2 iv.) kaszpofungint, akik ko¨zu¨l 48-at vontak be a MITT-anali´zisbe. Ezen betegek ko¨zu¨l 37 szenvedett invasiv candidiasisban, 10 invasiv aspergillosisban e´s 1 betegnek volt esophagealis candidiasisa. A kaszpofunginnal ve´gzett tera´pia ve´ge´n az indika´cio´ szerinti kedvezo? va´laszok ara´nya az MITT-anali´zis alapja´n a ko¨vetkezo? volt: 81% (30/37) invasiv candidiasisban, 50% (5/10) invasiv aspergillosisban e´s 100% (1/1) esophagealis candidiasisban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A kaszpofungin nagyme´rte´kben ko¨to?dik az albuminhoz. A kaszpofungin plazma´ban levo?, nem ko¨to¨tt frakcio´ja 3,5% (ege´szse´ges o¨nke´ntesekben) e´s 7,6% (invasiv candidiasisban szenvedo?kne´l) ko¨zo¨tt va´ltozik. A kaszpofungin plazmabeli farmakokinetika´ja´ban a megoszla´s ja´tssza a legfontosabb szerepet, e´s e le´pe´s hata´rozza meg a folyamat sebesse´ge´t mind az alfa-, mind a be´ta-diszpozi´cio´ fa´zisa´ban. A szo¨veti szint a beada´s uta´n 1,5-2 nappal e´rte el a csu´csot, amikor a beadott do´zis 92%-a eloszlott a szo¨vetekben. A szo¨vetek a´ltal felvett kaszpofunginnak valo´szi´nu?leg csak egy kis frakcio´ja keru¨l vissza ke´so?bb a plazma´ba az anyavegyu¨let forma´ja´ban. Eze´rt az elimina´cio´ megoszla´si egyensu´ly hia´nya´ban is megto¨rte´nik, e´s jelenleg lehetetlen pontosan megbecsu¨lni a kaszpofungin te´nyleges eloszla´si te´rfogata´t. Biotranszformáció A kaszpofungin sponta´n lebomlik egy nyi´lt gyu?ru?s vegyu¨lette´. Tova´bbi metabolizmusa peptid- hidroli´zis e´s N-acetilezo?de´s re´ve´n zajlik. A kaszpofungin nyi´lt gyu?ru?s vegyu¨lette´ to¨rte´no? lebomla´sa sora´n ke´pzo?do? ke´t ko¨ztes terme´k kovalens ko¨te´su? addi´cio´s vegyu¨leteket hoz le´tre a plazmafehe´rje´kkel, minek eredme´nyeke´ppen a plazmafehe´rje´khez valo´ alacsony szintu? irreverzibilis ko¨to?de´s jo¨n le´tre. In vitro vizsga´latok eredme´nyei szerint a kaszpofungin nem ga´tolja az 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4 citokro´m P450 enzimeket. Klinikai vizsga´latokban a kaszpofungin nem induka´lta e´s nem ga´tolta ma´s gyo´gyszerek CYP3A4 metabolizmusa´t. A kaszpofungin nem szubsztra´tja a P-glikoproteinnek, e´s gyenge szubsztra´tja a citokro´m P450 enzimeknek. Elimináció A kaszpofungin lassan elimina´lo´dik a plazma´bo´l, clearance-/ürülési-e´rte´ke 10-12 ml/perc. A kaszpofungin plazmabeli koncentra´cio´ja egyetlen 1 o´ra´s intrave´na´s infu´zio´t ko¨veto?en polifa´zisos mo´don cso¨kken. Ko¨zvetlenu¨l az infu´zio´ uta´n egy ro¨vid alfa-fa´zisra keru¨l sor, melyet egy be´ta-fa´zis ko¨vet 9-11 o´ra´s feleze´si ido?vel. Egy tova´bbi gamma-fa´zis is leja´tszo´dik, 45 o´ra´s feleze´si ido?vel. A gyo´gyszer plazma´bo´l valo´ elta´voza´sa´t befolya´solo´ legfontosabb mechanizmus az eloszla´s, nem pedig a kiu¨ru¨le´s vagy a biotranszforma´cio´. A radioakti´v izoto´ppal jelo¨lt do´zis mintegy 75%-a volt visszanyerheto? 27 nap alatt: 41% a vizeletbo?l, 34% pedig a sze´kletbo?l. A beada´s uta´ni elso? 30 o´ra´ban a kaszpofungin kiu¨ru¨le´se vagy biotranszforma´cio´ja cseke´ly me´rte´ku?. A kiu¨ru¨le´s lassu´, e´s a radioaktivita´s termina´lis feleze´si ideje 12-15 nap volt. A kaszpofungin kis mennyise´ge (a beadott do´zis mintegy 1,4%-a) u¨ru¨l ki va´ltozatlan forma´ban a vizelettel. A kaszpofungin me´rse´kelt nem-linea´ris farmakokinetika´t mutat: akkumula´cio´ja a do´zis emele´se´vel pa´rhuzamosan fokozo´dik, e´s to¨bb do´zisban to¨rte´no? ada´st ko¨veto?en az egyensu´lyi a´llapot ele´re´se´hez szu¨kse´ges ido? do´zisfu¨gge´st mutat. Különleges betegcsoportok Veseka´rosoda´sban e´s enyhe ma´jka´rosoda´sban szenvedo? felno?tt betegekne´l, no?kne´l e´s ido?s szeme´lyekne´l fokozott kaszpofungin-expozi´cio´t a´llapi´tottak meg. A no¨vekede´s a´ltala´ban szere´ny me´rte´ku? volt, e´s annak me´rte´ke nem indokolta a do´zis korrekcio´ja´t. Ko¨ze´psu´lyos ma´jka´rosoda´sban szenvedo? vagy nagyobb testsu´lyu´ felno?tt betegekne´l a do´zis korrekcio´ja´ra lehet szu¨kse´g (la´sd lent). Testsu´ly: Candidiasisban szenvedo? felno?tt betegek popula´cio´s farmakokinetikai elemze´se sora´n azt tala´lta´k, hogy a testsu´ly befolya´solja a kaszpofungin farmakokinetika´ja´t. A plazmakoncentra´cio´k a testsu´ly no¨vekede´se´vel pa´rhuzamosan cso¨kkennek. Egy 80 ttkg-os felno?tt betegben az a´tlagos expozi´cio´ a becsle´sek szerint 23%-kal kisebb, mint egy 60 ttkg-os felno?tt beteg esete´ben (la´sd 4.2 pont). Ma´jka´rosoda´s: Enyhe, ill ko¨ze´psu´lyos ma´jka´rosoda´sban szenvedo? felno?tt betegekben az AUC mintegy 20%-kal, illetve 75%-kal no?. Su´lyos ma´jka´rosoda´sban szenvedo? felno?tt betegekre vagy ba´rmilyen foku´ ma´jka´rosoda´sban szenvedo? gyermekgyo´gya´szati betegekre vonatkozo´an nincs klinikai tapasztalat. Egy to¨bb-dózisú vizsga´latban ko¨ze´psu´lyos ma´jka´rosoda´sban szenvedo? felno?tt betegek esete´n a napi adag 35 mg-ra valo´ cso¨kkente´se eredme´nyezett hasonlo´ AUC-t, mint amilyet a szoka´sos adagola´sban re´szesu¨lo?, norma´lis ma´jmu?ko¨de´su? felno?tt betegek kaptak (la´sd 4.2 pont). Veseka´rosoda´s: Egy egyszeri 70 mg-os do´zisokkal ve´gzett klinikai vizsga´latban a kaszpofungin farmakokinetika´ja hasonlo´ volt az enyhe veseka´rosoda´sban szenvedo? felno?tt o¨nke´ntesekben (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) e´s a kontroll szeme´lyekben. A ko¨ze´psu´lyos (kreatinin-clearance 31-49 ml/perc), az elo?rehaladott (kreatinin-clearance 5-30 ml/perc) e´s a ve´gsta´diumu´ (kreatinin-clearance < 10 ml/perc e´s diali´zisre szorulo´) veseka´rosoda´s az egy do´zisban to¨rte´no? ada´st ko¨veto?en me´rse´kelten no¨velte a kaszpofungin plazmakoncentra´cio´it (sze´lso?e´rte´kek: 30-49% az AUC-ben kifejezve). Az 50 mg kaszpofungint naponta to¨bb adagban kapo´, invasiv candidiasisban, oesophagus candidiasisban, vagy invasiv aspergillosisban szenvedo? felno?tt betegekben azonban az enyhe´to?l az elo?rehaladott veseka´rosoda´s nem gyakorolt szignifika´ns hata´st a kaszpofungin koncentra´cio´ja´ra. Veseka´rosoda´sban nincs szu¨kse´g a kaszpofungin do´zisa´nak mo´dosi´ta´sa´ra. A kaszpofungin nem dializa´lhato´, i´gy hemodiali´zist ko¨veto?en nincs szu¨kse´g kiege´szi´to? do´zisok ada´sa´ra. Nem: A kaszpofungin plazmabeli koncentra´cio´i no?kben a´tlagosan 17-38%-kal voltak magasabbak, mint fe´rfiakban. Ido?sek: Ido?s fe´rfiakban az AUC (28%-os) e´s a C24h (32%) me´rse´kelt emelkede´se volt megfigyelheto? a fiatal fe´rfiakhoz viszonyi´tva. Empirikusan kezelt, illetve invasiv candidiasisban szenvedo? betegek esete´n az e´letkornak hasonlo´an me´rse´kelt hata´sa volt megfigyelheto? az ido?s betegekben a fiatalabbakhoz ke´pest. Rassz: A betegekre vonatkozo´ farmakokinetikai adatok nem jeleztek klinikailag szignifika´ns me´rte´ku? ku¨lo¨nbse´geket a kaszpofungin farmakokinetika´ja´ban kauka´zusi, sötétbo?ru?, hispa´n e´s mesztic emberek ko¨zo¨tt. Gyermekek és serdülők Azon (12-18 éves) serdu¨lo?kne´l, akik napi 50 mg/m2 (maximum napi 70 mg) kaszpofungint kaptak, a kaszpofungin plazma AUC0-24h érte´ke a´ltala´ban o¨sszehasonli´thato´ volt a napi 50 mg kaszpofungint kapo´ felno?ttekne´l megfigyelttel. Minden serdu¨lo? naponta 50 mg-ot meghalado´ adagokat kapott, valo´ja´ban pedig a 8-bo´l 6-an a napi 70 mg maxima´lis adagot kapta´k. A kaszpofungin plazmakoncentra´cio´i ezekben a serdu¨lo?kben cso¨kkentek voltak a serdu¨lo?knek leggyakrabban adott, napi 70 mg-os adagot kapo´ felno?ttekhez viszonyi´tva. Azon gyermekekne´l (2-11 e´ves korig), akik napi 50 mg/m2 (maximum napi 70 mg) kaszpofungint kaptak, a kaszpofungin plazma AUC0-24h e´rte´ke a to¨bbszo¨ro¨s adagokat ko¨veto?en o¨sszehasonli´thato´ volt a napi 50 mg kaszpofungint kapo´ felno?ttekne´l megfigyelttel. Azon kisgyermekekne´l e´s csecsemo?kne´l (12-23 ho´napos korig), akik napi 50 mg/m2 (maximum napi 70 mg) kaszpofungint kaptak, a kaszpofungin plazma AUC0-24h érte´ke a to¨bbszo¨ro¨s adagokat ko¨veto?en o¨sszehasonli´thato´ volt a napi 50 mg kaszpofungint kapo´ felno?ttekne´l e´s az 50 mg/m2 napi adagot kapo´ ido?sebb gyermekekne´l (2-11 e´ves korig) megfigyelttel. O¨sszesse´ge´ben ve´ve, 3-10 ho´napos koru´ újszülött betegek esete´ben a rendelkeze´sre a´llo´ farmakokinetikai, hata´sossa´gi e´s biztonsa´gossa´gi adatok korla´tozottak. Egy 50 mg/m2 napi adagot kapo´, 10 ho´napos gyermek farmakokinetikai adatai a´ltal jelzett AUC0-24h e´rte´k az 50 mg/m2-t kapo´ ido?sebb gyermekekne´l e´s az 50 mg-ot kapo´ felno?ttekne´l megfigyelttel azonos tartoma´nyban helyezkedett el, mi´g egy 50 mg/m2 -t kapo´, 6 ho´napos gyermekne´l az AUC0-24h e´rte´k kisse´ magasabb volt. Napi 25 mg/m2 (a 2,1 mg/kg a´tlagos napi do´zisnak megfelelo?) kaszpofungint kapo´ u´jszu¨lo¨ttekne´l e´s csecsemo?kne´l (3 ho´naposna´l fiatalabb kor) a to¨bbszo¨ro¨s adagokat ko¨veto? kaszpofungin csu´cskoncentra´cio´ (C1 h) e´s kaszpofungin plato´koncentra´cio´ (C24h) o¨sszehasonli´thato´ volt a napi 50 mg kaszpofungint kapo´ felno?ttekne´l megfigyelttel. Az 1. napon ezekne´l az u´jszu¨lo¨ttekne´l e´s csecsemo?kne´l a C1 h e´rte´ke a felno?tteke´vel o¨sszehasonli´thato´ volt e´s a C24h kisse´ megemelkedett (36%). Mindazona´ltal variabilita´s mutatkozott mind a C1h (a 4. napon a geometriai a´tlag 11,73 µg/ml volt a 2,63-22,05 µg/ml-es tartoma´nyban), mind a C24h (a 4. napon a geometriai a´tlag 3,55 µg/ml volt a 0,13-7,17 µg/ml-es tartoma´nyban) e´rte´kekben. AUC0-24h me´re´seket e vizsga´latban a szo´rva´nyos plazma-mintave´tel miatt nem ve´geztek. Megemli´tendo?, hogy a kaszpofungin hata´sossa´ga´t e´s biztonsa´gossa´ga´t u´jszu¨lo¨ttekkel e´s 3 ho´napos kor alatti csecsemo?kkel foglalkozo´ prospekti´v klinikai vizsga´latok sora´n nem tanulma´nyozta´k kiele´gi´to? me´rte´kben. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patka´nyokon e´s majmokon ve´gzett isme´telt do´zisu´, 7-8 mg/ttkg-os intrave´na´sa´n beadott do´zisokkal ve´gzett toxicita´si vizsga´latok sora´n patka´nyokban e´s majmokban az injekcio´ helye´n kialakult reakcio´kat, patka´nyokban hisztamin-felszabadula´sra utalo´ jeleket, majmokban pedig a ma´jra ira´nyulo´ nemki´va´natos hata´sokra utalo´ bizonyi´te´kokat a´llapi´tottak meg. Patka´nyokban ve´gzett embrio-toxikolo´giai vizsga´latok kimutatta´k, hogy az 5 mg/ttkg-os do´zisban adott kaszpofungin vemhes patka´nyokban a magzatok su´lya´nak cso¨kkene´se´t, valamint a csigolya´k, a szegycsont e´s a koponyacsont to¨ke´letlen csontosoda´sa´nak incidencia´ja´t no¨velte, az anya´ra gyakorolt nemki´va´natos hata´sok, pe´lda´ul hisztamin-felszabadula´sra utalo´ tu¨netek mellett. A nyaki borda´k incidencia´ja´nak no¨vekede´se is megfigyelheto? volt. In vitro vizsga´latokban, valamint az in vivo ege´rcsontvelo? kromoszoma´lis tesztben a kaszpofungin nem mutatott genotoxikus hata´st. A ra´kkelto? hata´s e´rte´kele´se´re a´llatokon nem ve´geztek hosszu´ ta´vu´ vizsga´latokat. A kaszpofungin vonatkoza´sa´ban hi´m e´s no?ste´ny patka´nyokban napi legfeljebb 5 mg/kg do´zis mellett nem mutatkozott a terme´kenyse´gre gyakorolt hata´s. Csomagolás6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml-es I-es típusú injekciós üveg, butil-dugóval, lepattintható alumínium kupakkal. CASPOFUNGIN ONKOGEN 50 mg por oldatos infu´zio´hoz valo´ koncentra´tumhoz 10 ml-es átlátszó, I-es típusú injekciós üveg, szürke brómbutil gumidugóval és lepattintható piros PP védőlappal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárva. 1 injekcio´s u¨veg dobozban. CASPOFUNGIN ONKOGEN 70 mg por oldatos infu´zio´hoz valo´ koncentra´tumhoz 10 ml-es átlátszó, I-es típusú injekciós üveg, szürke brómbutil gumidugóval és lepattintható narancssárga PP védőlappal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárva. 1 injekcio´s u¨veg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A CASPOFUNGIN ONKOGEN feloldása NE HASZNA´LJON GLU¨KO´ZT TARTALMAZO´ OLDO´SZERT, mivel a CASPOFUNGIN ONKOGEN glu¨ko´zt tartalmazo´ oldo´szerben nem stabil. A CASPOFUNGIN ONKOGEN-T MA´S GYO´GYSZEREKKEL NE KEVERJE, E´S INFU´ZIO´BAN NE ADJA EGYU¨TT, mivel nem a´llnak rendelkeze´sre adatok a CASPOFUNGIN ONKOGEN ma´s intrave´na´s anyagokkal, adale´kanyagokkal vagy gyo´gyszerekkel valo´ o¨sszefe´rheto?se´ge´ro?l. Az infu´zio´s oldatot vizua´lisan elleno?rizni kell, hogy nem tartalmaz-e lebego? re´szecske´ket vagy elszi´nezo?de´st. Ba´rmilyen fel nem haszna´lt gyo´gyszer, illetve hullade´kanyag megsemmisi´te´se´t a gyo´gyszerekre vonatkozo´ elo?i´ra´sok szerint kell ve´grehajtani. HASZNA´LATI UTASI´TA´S FELNO?TT BETEGEK RE´SZE´RE 1. lépés: A hagyományos injekciós üveg tartalmának feloldása Az 50 mg-os por felolda´sa´hoz egy ideig az injekcio´s u¨veget szobaho?me´rse´kleten kell tartani, e´s aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozzá kell adni 10,5 ml injekcio´hoz valo´ vizet. Az injekcio´s u¨vegekben elke´szi´tett oldat koncentra´cio´ja 5,2 mg/ml lesz. A 70 mg-os por felolda´sa´hoz egy ideig az injekcio´s u¨veget szobaho?me´rse´kleten kell oldani, e´s aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozzá kell adni 10,5 ml injekcio´hoz valo´ vizet. Az injekcio´s u¨vegekben elke´szi´tett oldat koncentra´cio´ja 7,2 mg/ml lesz. A fehe´r vagy csaknem fehe´r szi´nu? liofiliza´lt por teljes me´rte´kben feloldo´dik. Ki´me´letesen kell keverni mindaddig, ami´g tiszta oldatot nem kapunk. A felolda´st ko¨veto?en nyert oldatot vizua´lisan elleno?rizni kell, hogy nem tartalmaz-e re´szecske´ket vagy elszi´nezo?de´st. Injekcióhoz való vízben történő felolda´st ko¨veto?en az elkészített oldat 2°C - 8°C-on és 25°C-on legfeljebb 24 o´ra´n a´t ta´rolhato´. 2. lépés: Az elkészített CASPOFUNGIN ONKOGEN hozzáadása a betegeknek adandó infúziós oldathoz A ke´sz infu´zio´s oldat ke´szi´te´se´hez haszna´lhato´ oldo´szerek: na´trium-klorid oldatos injekcio´ vagy Ringer-lakta´t oldat. Az infu´zio´s oldatot u´gy kell elke´szi´teni, hogy egy 250 ml-es infu´zio´s zsa´k vagy u¨veg tartalma´hoz aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozza´ kell adni a feloldott koncentra´tum megfelelo? mennyise´ge´t (ahogyan azt az ala´bbi ta´bla´zat mutatja). Ha ez orvosilag indokolt, a napi 50 mg-os vagy 35 mg-os napi adagok esete´ben cso¨kkentett te´rfogatu´ (100 ml-es) infu´zio´k is haszna´lhato´ak. Nem haszna´lható fel az oldat, ha az zavaros vagy látható részecskéket tartalmaz. AZ INFÚZIÓS OLDAT ELKÉSZÍTÉSE FELNŐTTEK RÉSZÉRE Dózis* Az intrave´na´s zsa´kba vagy u¨vegbe a´tvitelre keru¨lo? elke´szi´tett CASPOFUNGIN ONKOGEN te´rfogata Standard ke´szi´tme´ny (250 ml-hez hozza´adott, elke´szi´tett CASPOFUNGIN ONKOGEN) ve´gso? koncentra´cio´ja Cso¨kkentett te´rfogatu´ infu´zio´ (100 ml-hez hozza´adott, elke´szi´tett CASPOFUNGIN ONKOGEN) ve´gso? koncentra´cio´ja 50 mg 10 ml 0,20 mg/ml - 50 mg csökkent térfogatnál 10 ml - 0,47 mg/ml 35 mg ko¨zepesen su´lyos ma´jka´rosoda´s esete´n (egy 50 mg-os injekcio´s u¨vegbo?l) 7 ml 0.14 mg/ml - 35 mg ko¨zepesen su´lyos ma´jka´rosoda´s esete´n (egy 50 mg-os injekcio´s u¨vegbo?l) cso¨kkentett te´rfogatna´l 7 ml - 0,34 mg/ml 70 mg 10 ml 0,28 mg/ml Nem javasolt 70 mg (két 50-mg-os injekciós üvegből)** 14 ml 0,28 mg/ml Nem javasolt 35 mg közepesen súlyos májkárosodás esetén (egy 70 mg-os injekciós üvegből) 5 ml 0,14 mg/ml 0,34 mg/ml * Minden injekcio´s u¨veg tartalma´nak felolda´sa´hoz 10,5 ml-t kell haszna´lni **Amennyiben a 70 mg-os injekciós üveg nem elérhető, a 70 mg-os dózis elkészíthető két 50 mg-os injekciósüvegből is. HASZNA´LATI UTASI´TA´S GYERMEKGYO´GYA´SZATI BETEGEK RE´SZE´RE A testfelszi´n teru¨lete´nek (Body Surface Area, BSA) kisza´mi´ta´sa gyermekgyo´gya´szati adagola´shoz Az infu´zio´ elke´szi´te´se elo?tt a ko¨vetkezo? ke´plet segi´tse´ge´vel (Mosteller-ke´plet) kell kisza´molni a beteg testfelszi´ne´nek (BSA) teru¨lete´t: A 70 mg/m2 infu´zio´ elke´szi´te´se 3 ho´naposna´l ido?sebb gyermekgyo´gya´szati betegek re´sze´re (50 mg-os injekcio´s u¨veget haszna´lva) 1. Meg kell hata´rozni a gyermekgyo´gya´szati betegne´l alkalmazando´ te´nyleges teli´to? do´zist a beteg (fentiek szerint kisza´molt) BSA-e´rte´ke e´s a ko¨vetkezo? egyenlet segi´tse´ge´vel: BSA (m2) × 70 mg/m2 = Telítő dózis Fu¨ggetlenu¨l a beteg kisza´molt adagja´to´l, az 1. napon a maxima´lis teli´to? do´zis nem haladhatja meg a 70 mg-ot. 2. A lehűtött CASPOFUNGIN ONKOGEN injekciós üveget szobahőmérsékletre kell helyezni. 3. Aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozzá kell adni 10,5 ml injekcio´hoz valo´ vizet.a Ez az elke´szi´tett oldat maximum 24 o´ra´n a´t ta´rolhato´ legfeljebb 25°C-on.b Az injekcio´s u¨vegben i´gy elke´szi´tett kaszpofungin ve´gso? koncentra´cio´ja 5,2 mg/ml lesz. 4. Fel kell szi´vni az (1. pont szerint) kisza´molt teli´to? do´zisnak megfelelo? mennyise´gu? gyo´gyszert az injekcio´s u¨vegbo?l. Aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozzá kell adni a feloldott CASPOFUNGIN ONKOGEN ezen mennyise´ge´t (ml)c egy 250 ml 0,9%-os, 0,45%-os, vagy 0,225%-os na´trium-klorid oldatot vagy Ringer-lakta´t oldatot tartalmazo´ IV-zsa´khoz (vagy u¨veghez). Ha szu¨kse´ges, a feloldott CASPOFUNGIN ONKOGEN mennyise´ge (ml)c 0,9%-os, 0,45%-os vagy 0,225%-os, cso¨kkentett te´rfogatu´ na´trium-klorid oldathoz vagy Ringer-lakta´t oldathoz is hozza´adhato´ u´gy, hogy a 0,5 mg/ml ve´gso? koncentra´cio´t ne le´pju¨k tu´l. Ezt az infu´zio´s oldatot 24 o´ra´n belu¨l fel kell haszna´lni legfeljebb 25°C-on ta´rolva, vagy 48 o´ra´n belu¨l fel kell haszna´lni, ha azt hu?tve ta´rolja´k 2°C - 8°C ko¨zo¨tti ho?me´rse´kleten. Az 50 mg/m2 infu´zio´ elke´szi´te´se 3 ho´naposna´l ido?sebb gyermekgyo´gya´szati betegek re´sze´re (50 mg-os injekcio´s u¨veget haszna´lva) 1. Meg kell hata´rozni meg a gyermekgyo´gya´szati betegne´l alkalmazando´ te´nyleges napi fenntartó a beteg (fentiek szerint kisza´molt) BSA-e´rte´ke e´s a ko¨vetkezo? egyenlet segi´tse´ge´vel: BSA (m2) × 50 mg/m2 = Napi fenntartó dózis Fu¨ggetlenu¨l a beteg kisza´molt adagja´to´l, a napi fenntartó do´zis nem haladhatja meg a 70 mg-ot. 2. A lehűtött CASPOFUNGIN ONKOGEN injekciós üveget szobahőmérsékletre kell helyezni. 3. Aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozza´ kell adni 10,5 ml injekcio´hoz valo´ vizet.a Ez az elke´szi´tett oldat maximum 24 o´ra´ig ta´rolhato´ legfeljebb 25°C-on.b Az injekcio´s u¨vegben i´gy elke´szi´tett kaszpofungin ve´gso? koncentra´cio´ja 5,2 mg/ml lesz. 4. Fel kell szi´vni az (1. pont szerint) kisza´molt napi fenntartó do´zisnak megfelelo? mennyise´gu? gyo´gyszert az injekcio´s u¨vegbo?l. Aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozzá kell adni a feloldott CASPOFUNGIN ONKOGEN ezen mennyise´ge´t (ml)c egy 250 ml 0,9%-os, 0,45%-os, vagy 0,225%-os na´trium-klorid oldatot vagy Ringer-lakta´t oldatot tartalmazo´ IV-zsa´khoz (vagy u¨veghez). Ha szu¨kse´ges, a feloldott CASPOFUNGIN ONKOGEN mennyise´ge (ml)c 0,9%-os, 0,45%-os vagy 0,225%-os, cso¨kkentett te´rfogatu´ na´trium-klorid oldathoz vagy Ringer-lakta´t oldathoz is hozza´adhato´ u´gy, hogy a 0,5 mg/ml ve´gso? koncentra´cio´t ne le´pju¨k tu´l. Ezt az infu´zio´s oldatot 24 o´ra´n belu¨l fel kell haszna´lni legfeljebb 25°C-on ta´rolva, vagy 48 o´ra´n belu¨l fel kell haszna´lni, ha azt hu?tve ta´rolja´k 2°C - 8°C ko¨zo¨tti ho?me´rse´kleten. A 70 mg/m2 infu´zio´ elke´szi´te´se 3 ho´naposna´l ido?sebb gyermekgyo´gya´szati betegek re´sze´re (70 mg-os injekcio´s u¨veget haszna´lva) 1. Meg kell hata´rozni a gyermekgyo´gya´szati betegne´l alkalmazando´ te´nyleges teli´to? do´zist a beteg (fentiek szerint kisza´molt) BSA-e´rte´ke e´s a ko¨vetkezo? egyenlet segi´tse´ge´vel: BSA (m2) × 70 mg/m2 = Telítő dózis Fu¨ggetlenu¨l a beteg kisza´molt adagja´to´l, az 1. napon a maxima´lis teli´to? do´zis nem haladhatja meg a 70 mg-ot. 2. A lehűtött CASPOFUNGIN ONKOGEN injekciós üveget szobahőmérsékletre kell helyezni. 3. Aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozza´ kell adni 10,5 ml injekcio´hoz valo´ vizet.a Ez az elke´szi´tett oldat maximum 24 o´ráig tárolható, legfeljebb 25°C-on.b Az injekcio´s u¨vegben i´gy elke´szi´tett kaszpofungin ve´gso? koncentra´cio´ja 7,2 mg/ml lesz. 4. Fel kell szívni az (1. pont szerint) kisza´molt teli´to? do´zisnak megfelelo? mennyise´gu? gyo´gyszert az injekcio´s u¨vegbo?l. Aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozzá kell adni a feloldott CASPOFUNGIN ONKOGEN ezen mennyise´ge´t (ml)d egy 250 ml 0,9%-os, 0,45%-os, vagy 0,225%-os na´trium-klorid oldatot vagy Ringer-lakta´t oldatot tartalmazo´ IV-zsa´khoz (vagy u¨veghez). Ha szu¨kse´ges, a feloldott CASPOFUNGIN ONKOGEN mennyise´ge (ml)d 0,9%-os, 0,45%-os vagy 0,225%-os, cso¨kkentett te´rfogatu´ na´trium-klorid oldathoz vagy Ringer-lakta´t oldathoz is hozza´adhato´ u´gy, hogy a 0,5 mg/ml ve´gso? koncentra´cio´t ne le´pju¨k tu´l. Ezt az infu´zio´s oldatot 24 o´ra´n belu¨l fel kell haszna´lni, legfeljebb 25°C-on ta´rolva, vagy 48 o´ra´n belu¨l fel kell haszna´lni, ha azt hu?tve ta´rolja´k 2°C - 8°C ko¨zo¨tti ho?me´rse´kleten. Az 50 mg/m2 infu´zio´ elke´szi´te´se 3 ho´naposna´l ido?sebb gyermekgyo´gya´szati betegek re´sze´re (70 mg-os injekcio´s u¨veget haszna´lva) 1. Meg kell hata´rozni a gyermekgyo´gya´szati betegne´l alkalmazando´ napi fenntartó do´zist a beteg (fentiek szerint kisza´molt) BSA-e´rte´ke e´s a ko¨vetkezo? egyenlet segi´tse´ge´vel: BSA (m2) × 50 mg/m2 = Napi fenntartó dózis Fu¨ggetlenu¨l a beteg kisza´molt adagja´to´l, a napi fenntartó do´zis nem haladhatja meg a 70 mg-ot. 2. A lehűtött CASPOFUNGIN ONKOGEN injekciós üveget szobahőmérsékletre kell helyezni. 3. Aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozza´ kell adni 10,5 ml injekcio´hoz valo´ vizet.a Ez az elke´szi´tett oldat maximum 24 o´ra´ig tárolható legfeljebb 25°C-on.b Az injekcio´s u¨vegben i´gy elke´szi´tett kaszpofungin ve´gso? koncentra´cio´ja 7,2 mg/ml lesz. 4. Fel kell szi´vni az (1. pont szerint) kisza´molt napi fenntartó do´zisnak megfelelo? mennyise´gu? gyo´gyszert az injekcio´s u¨vegbo?l. Aszeptikus ko¨ru¨lme´nyek ko¨zo¨tt hozzá kell adni a feloldott CASPOFUNGIN ONKOGEN ezen mennyise´ge´t (ml)d egy 250 ml 0,9%-os, 0,45%-os, vagy 0,225%-os na´trium-klorid oldatot vagy Ringer-lakta´t oldatot tartalmazo´ IV-zsa´khoz (vagy u¨veghez). Ha szu¨kse´ges, a feloldott CASPOFUNGIN ONKOGEN mennyise´ge (ml)d 0,9%-os, 0,45%-os vagy 0,225%-os, cso¨kkentett te´rfogatu´ na´trium-klorid oldathoz vagy Ringer-lakta´t oldathoz is hozza´adhato´ u´gy, hogy a 0,5 mg/ml ve´gso? koncentra´cio´t ne le´pju¨k tu´l. Ezt az infu´zio´s oldatot 24 o´ra´n belu¨l fel kell haszna´lni, legfeljebb 25°C-on ta´rolva, vagy 48 o´ra´n belu¨l fel ke | 
