Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek; ATC kód: A16AB14

A lysosomalis savas lipáz (LAL) hiánya

A LAL-hiány jelentős morbiditással és mortalitással járó ritka betegség, amely a csecsemőkortól egészen a felnőttkorig sújtja a betegeket. A csecsemőknél mutatkozó LAL-hiány orvosi vészhelyzet, néhány hét alatt lezajló, gyors betegségprogresszióval, amely jellemzően az élet első 6 hónapjában fatális. A LAL-hiány autoszomális recesszív, lizoszomális tárolási betegség, amelyet a lysosomalis savas lipáz (LAL) enzim aktivitásának jelentős csökkenését vagy megszűnését okozó genetikai defektus jellemez.

A csökkent LAL-enzim-aktivitás következményeként a lizoszómákban felhalmozódnak a koleszterin-észterek és a trigliceridek különböző sejtpopulációkban, szervekben és szervrendszerekben, többek között a májsejtekben és a makrofágokban. A májban ez az akkumuláció hepatomegaliához, a máj megnövekedett zsírtartalmához és transzaminázszint-emelkedéshez vezet a krónikus májkárosodás, továbbá a fibrosisba, cirrhosisba, illetve a végstádiumú májbetegség szövődményeibe torkolló progresszió jeleként. A lépben a LAL-hiány lépnagyobbodást, anaemiát és thrombocytopeniát okoz. A bélfalban fennálló lipidfelhalmozódás malabsorptióhoz és növekedési zavarhoz vezet. Gyakori az emelkedett alacsony denzitású lipoprotein-koleszterin- (LDL-C) és trigliceridszintekkel, valamint csökkent nagy denzitású lipoprotein-koleszterin- (HDL-C) szintekkel járó dyslipidaemia, amelyet a máj megnövekedett zsírtartalma és emelkedett transzaminázszintek kísérnek. LAL-hiányban szenvedő betegeknél a májbetegségen kívül a cardiovascularis betegségek, valamint a felgyorsult atherosclerosis kockázata is fokozott.

Hatásmechanizmus

A szebelipáz-alfa rekombináns, humán lysosomalis savas lipáz (rhLAL).

A szebelipáz-alfa a fehérjén expresszálódó glikánmolekulákon keresztül kötődik a sejtfelszíni receptorokhoz, majd lizoszómákba internalizálódik. A lizoszómákban a szebelipáz-alfa katalizálja a koleszterin-észterek és trigliceridek hidrolízisét szabad koleszterinné, glicerinné és szabad zsírsavakká. A LAL-enzim aktivitásának pótlása következtében csökken a máj zsírtartalma és a transzaminázok szintje, lehetővé válik a koleszterin-észterek és a trigliceridek metabolizmusa a lizoszómában, csökkentve ezzel az LDL-C és a nem-HDL-C és a trigliceridek szintjeit, illetve növelve a HDL-C szintjét. A növekedés javulása a bélben található szubsztrátok csökkenésének következménye.

Klinikai vizsgálatok

LAL-hiányban szenvedő csecsemők

LAL-CL03 vizsgálat

A LAL-CL03 a szebelipáz-alfa többközpontú, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálata volt, amelybe 9, 24 hónaposnál fiatalabb, igazoltan LAL-hiányban és növekedési zavarban szenvedő beteget vontak be, akiknél a betegség a 6 hónapos életkor előtt kezdődött. A betegeknek gyorsan progrediáló májbetegségük és súlyos hepatosplenomegaliájuk is volt. A betegek medián életkora az adagolás megkezdésekor 3 hónap volt (tartomány = 1-6 hónap). A szebelipáz-alfával történt expozíció medián időtartama betegenként 55,6 hónap volt (tartomány = 1 nap-60 hónap). A betegek az első 2 hétben hetente egyszer 0,35 mg/ttkg, ezután pedig hetente egyszer 1 mg/ttkg szebelipáz-alfát kaptak. A hetente egyszer 1 mg/ttkg-os kezdeti dózist a klinikai válasz alapján legkorábban 1, legkésőbb 20 hónap múlva hetente egyszer 3 mg/ttkg-ra emelték 6 betegnél. E 6 beteg közül kettőnél ezt követően volt egy további dózisemelés, hetente egyszer 5 mg/ttkg-ra a vizsgálati tervben megengedettek szerint.

A hatásosságot úgy értékelték, hogy összehasonlították a LAL-CL03 vizsgálatban szebelipáz-alfával kezelt, a 12 hónapos kort megért betegek túlélési arányát egy hasonló klinikai jellemzőkkel rendelkező, kezeletlen LAL-hiányban szenvedő csecsemőkből álló historikus kohorszéval. A LAL-CL03 vizsgálatban a szebelipáz-alfával kezelt 9 csecsemő közül 6 érte meg a 12 hónapos kort (67% 12 hónapos túlélés, 95%-os CI: 30-93%). A 48 hónapos korig tartó kezelés során 1 további beteg halt meg 15 hónapos korában. A historikus kohorszban 21-ből 0 csecsemő érte meg a 8 hónapos kort (0% 12 hónapos túlélés, 95%-os CI: 0-16%).

A szebelipáz-alfa a GPT-/GOT-szintek javulását (ami a májkárosodás mértékének csökkenését jelzi), valamint a testtömeg-gyarapodás javulását eredményezte. A javulást a kezelés első néhány hetében figyelték meg, és a vizsgálat végéig megmaradt. A kiindulástól a 240. hétig (60. hónap) a GPT szintjének átlagos csökkenése -43,5 U/l, a GOT szinté -45,25 U/l volt. A kiindulástól a 240. hétig az átlagos életkornak megfelelő testtömeg percentilis 12,74%-ról 43,17%-ra javult, és az átlagos szérum albuminszint 26,9 g/l-ről 31,98 g/l-re emelkedett. A dózis heti egyszeri 3 mg/ttkg-ra emelése további javulást hozott a testtömeg-gyarapodás, a lymphadenopathia és a szérum albumin tekintetében.

LAL-CL08 vizsgálat

A LAL-CL08 a szebelipáz-alfa többközpontú, nyílt elrendezésű vizsgálata volt, amelyet 10, ?8 hónapos életkorú csecsemőnél végeztek, akiknél gyorsan progrediáló és sürgős beavatkozást igénylő LAL-hiány diagnózist igazoltak, beleértve, de nem kizárólagosan a jelentős haspuffadást és hepatomegaliát, a növekedés elmaradását, véralvadási zavart és a súlyos anaemiát, és/vagy akiknek gyorsan progrediáló LAL-hiánnyal diagnosztizált testvére volt.

A vizsgált betegek medián életkora az első szebelipáz-alfa infúzió idején 3 hónap volt
(tartomány: 0,5-4 hónap). Nyolc beteg (80%) fejezte be a vizsgálatot. Az expozíció medián időtartama 34 hónap volt (tartomány: 1-37 hónap). Két beteget (20%) korai befejezőnek tekintettek halálozás miatt. Mind a 10 beteg hetente egyszer 1 mg/ttkg kezdő dózist kapott. A 9 beteg, aki túlélte a 4. hetet, hetente egyszer 3 mg/ttkg-ra történő dózisemelésben részesült, és e betegek közül 7 azt követően hetente egyszer 5 mg/ttkg-ra történő dózisemelésben részesült a vizsgálati terv által megengedettek szerint. Egy betegnél emelték tovább a dózist hetente egyszer 7,5 mg/ttkg-ra. Két betegnél ezt követően csökkentették az adagot, amelyre sikeres transzplantációs eljárást követően került sor; egy betegnél csontvelő-átültetést, a másiknál HSCT-t végeztek. A 12, 18, 24 és 36 hónapos életkort megérő betegek aránya (95%-os konfidencia-intervallum [CI]) rendre 90% (55,5%, 99,7%), 80% (44,4%, 97,5%), 80% (44,4%, 97,5%) és 75% (34,9%, 96,8%) volt. A vizsgálat befejezésekor két beteg volt <36 hónapos, és kizárták őket a 36. havi túlélés elemzéséből. A teljes vizsgálati populációban megfigyelték a GOT, a gamma-glutamil-transzferáz (GGT) és az összbilirubinszint csökkenését, illetve a szérum albuminszint növekedését; a kiindulástól az utolsó értékelésig a medián változás sorrendben -34,5 E/l, -66,67 NE/l, -63,64 ľmol/l, illetve 33,33 g/l volt.

A testmagasság és a testtömeg fokozatosan növekedett. A testmagasságnak megfelelő testtömeg Zpontszámainak medián változása a kiindulási értékhez képest a 4. hétig csökkent. A 24. héttől kezdve következetes javulás volt. A 144. héten a testmagasságnak megfelelő testtömeg Z-pontszámának medián változása (tartomány) a kiinduláshoz képest 3,07 (-1,0, 5,3) volt.

LAL-hiányban szenvedő gyermekek és felnőttek

LAL-CL02 vizsgálat

A LAL-CL02 vizsgálat többközpontú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelybe 66, LAL-hiányban szenvedő gyermeket és felnőttet vontak be. A betegeket két csoportba randomizálták, az egyik csoport 1 mg/ttkg-os dózisban szebelipáz-alfát (n = 36), a másik csoport pedig placebót kapott (n=30) kéthetente egyszer, 20. héten át a kettős vak szakaszban. A randomizáció idején a betegek átlagos életkora 16,5 év volt, tartomány: 4-58 év volt (36% 12 éven aluli és 71% 18 éven aluli volt). A vizsgálatba való belépés feltétele volt, hogy a betegek GPT-szintje a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) legalább 1,5-szerese legyen. A betegek többségénél (58%) az LDL-koleszterinszintje 190 mg/dl feletti volt a vizsgálatba való belépéskor, és a
190 mg/dl feletti LDL-koleszterinszintű betegek 24%-a lipidszintcsökkentő gyógyszereket alkalmazott. Annál a 32 betegnél, akiknél májbiopsziát végeztek a vizsgálatba való belépéskor, az esetek 100%-ában fibrosis, 31%-ánál pedig cirrhosis volt kimutatható. A biopsziával igazolt cirrhosisos betegek életkora 4-21 év volt.

Az alábbi végpontokat vizsgálták: az GPT-szint normalizálódása, az LDL-koleszterinszint csökkenése, a nem-HDL-koleszterinszint csökkenése, az GOT-szint normalizálódása, a trigliceridszint csökkenése, a HDL-koleszterinszint növekedése, a máj zsírtartalmának multi-echo gradiens-echo mágnesrezonanciás képalkotó eljárással (MEGE-MRI) meghatározott csökkenése, valamint a zsírmáj morfometriával meghatározott javulása.

A szebelipáz-alfával kezelt csoportban számos végpont tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a placebocsoporthoz képest a vizsgálat 20 hetes kettős vak szakaszának végére, amint az a 3. táblázatban látható. Az GPT-szint átlagértékének abszolút csökkenése -57,9 U/l (-53%) volt a szebelipáz-alfával kezelt csoportban, míg a placebocsoportban ez az érték -6,7 U/l (-6%) volt.

3. táblázat: A LAL-CL02 vizsgálat elsődleges és másodlagos hatásossági végpontjai
Végpont
Szebelipázalfa
(n = 36)
Placebo (n = 30)
P-értékd
Elsődleges végpont

A GPT-szint normalizálódásaa
31%
7%
0,0271
Másodlagos végpontok

LDL-koleszterin, átlagos %-os változás a kiinduláshoz képest
-28%
-6%
< 0,0001
Nem-HDL-koleszterin, átlagos %-os változás a kiinduláshoz képest
-28%
-7%
< 0,0001
A GOT-szint normalizálódásab
42%
3%
0,0003
3. táblázat: A LAL-CL02 vizsgálat elsődleges és másodlagos hatásossági végpontjai
Végpont
Szebelipázalfa
(n = 36)
Placebo (n = 30)
P-értékd
Trigliceridek, átlagos %-os változás a kiinduláshoz képest
-25%
-11%
0,0375
HDL-koleszterin, átlagos %-os változás a kiinduláshoz képest
20%
-0,3%
< 0,0001
A máj zsírtartalmac, átlagos %-os változás a kiinduláshoz képest
-32%
-4%
< 0,0001
a
Azon betegek aránya, akik elérték a normál, vagyis meghatározás szerint (életkortól és nemtől függően) a 34 vagy 43 U/l-es szintet.
b Azon betegek aránya, akik elérték a normál, vagyis meghatározás szerint (életkortól és nemtől függően) a 34-59 U/l-es szintet. Olyan betegeknél értékelték, akinél a kiindulási érték rendellenes volt (n = 36 a szebelipáz-alfa csoportban; n = 29 a placebocsoportban).
c
Olyan betegeknél értékelték, akiknél MEGE-MRI vizsgálatot végeztek (n = 32 a szebelipáz-alfa csoportban; n = 25 a placebocsoportban).
d A p-értékeket Fisher-féle egzakt próbával számolták a normalizációs végpontok, és Wilcoxon-féle rangösszeg próbával az összes többi végpont esetében.

A kiinduláskor, valamint a 20 héten vett májbiopsziás mintapárok a betegek egy alcsoportjában (n = 26) álltak rendelkezésre. Azoknál a betegeknél, akiknél rendelkezésre álltak májbiopsziás mintapárok, a morfometriás mérések alapján a szebelipáz-alfával kezelt betegek 63%-ánál (16-ból 10-nél) javult a steatosis hepatis (legalább ? 5%-os csökkenés), míg a placebocsoportban ez az arány 40% (10-ből 4) volt. A különbség statisztikailag nem volt szignifikáns.

Nyílt elrendezésű szakasz
Azok a betegek, akik részt vettek a LAL-CL02 vizsgálatban, jogosultak voltak a kezelés folytatására a vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszaiban. 66 beteg lépett be az első nyílt elrendezésű szakaszba (legfeljebb 130 hét), és kapott hetente egyszer 1 mg/ttkg-os szebelipáz-alfa dózist. Azoknál a betegeknél, akik szebelipáz-alfát kaptak a kettős vak szakaszban, fennmaradt a kezelés első 20 hetében az GPT-szintben elért csökkenés, és a lipid paraméterek, köztük az LDL-koleszterin- és
HDL-koleszterin-szintek további javulása mutatkozott. A nyílt elrendezésű szakaszban 66 betegből tizenkettő (12) esetében a klinikai válasz alapján megnövelték a dózist hetente egyszer 3 mg/ttkg-ra.

A placebóval kezelt betegeknél tartósan fennmaradtak az emelkedett szérum transzaminázszintek és kóros szérum lipidszintjek a kettős vak szakaszban. Összhangban azzal, amit a szebelipáz-alfával kezelt betegeknél a kettős vak szakaszban megfigyeltek, a nyílt elrendezésű szakaszban elkezdett szebelipáz-alfa-kezelés gyors javulást hozott az GPT-szintek, valamint a lipidparaméterek, köztük az LDL- és HDL-koleszterinszintek tekintetében.

A GPT-szintek és a lipidparaméterek (LDL- és HDL-koleszterinszintek) javulása a nyílt elrendezésű kiterjesztett kezelési szakaszban legfeljebb 256 hétig (5 évig) maradt fenn, átlagosan a 42,5 hónapos kezelési időtartam alatt.

LAL-CL01/LAL-CL04 vizsgálat

Egy másik, LAL-hiányban szenvedő, felnőtt betegek bevonásával végzett, nyílt elrendezésű vizsgálatban (LAL-CL01/LAL-CL04) a szérum transzamináz- és lipidszintek javulása mindvégig fennmaradt a 260 hetes kezelési időszak során. A kilenc betegből nyolcat 4 hetes kezelés után a LALCL01 vizsgálatból (hetente egyszer 0,35 mg/ttkg, hetente egyszer 1 mg/ttkg vagy hetente egyszer
3 mg/ttkg) áthelyeztek a LAL-CL04 vizsgálatba (kéthetente egyszer 1 mg/ttkg vagy kéthetente egyszer 3 mg/ttkg), 5 beteg kéthetente egyszer 1 mg/ttkg, 3 beteg kéthetente egyszer 3 mg/ttkg dózist kapott. A szérum transzaminázszintek és az LDL-koleszterinszint emelkedését és a HDL-koleszterinszint csökkenését figyelték meg azon időszak alatt, amíg a betegek nem kaptak szebelipáz-alfa kezelést.

LAL-CL06 vizsgálat

A LAL-CL06 vizsgálat 31 gyermek és felnőtt, LAL-hiányban szenvedő beteggel végzett többközpontú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyet olyan betegek bevonására terveztek akik alkalmatlanok lehettek korábbi klinikai vizsgálatokban való részvételre életkoruk, a betegség progressziója, korábbi hemopoetikus őssejt-transzplantációs vagy májtranszplantációs kezelés, kevésbé gyakori betegségmanifesztáció vagy olyan betegségjellemzők miatt, amelyek kizárták a placebokontrollos vizsgálatban való részvételt. A vizsgálatban legalább 4 betegnek 2 és 4 év közöttinek kellett lennie. A vizsgálat legfeljebb 45 napos szűrési időszakból, legfeljebb 96 hetes kezelési időszakból és legfeljebb 48 hetes kiterjesztett kezelési időszakból állt (összesen legfeljebb 144 hetes kezelés). A szebelipáz-alfa-expozíció medián időtartama 33 hónap volt (tartomány: 14- 33,5 hónap).

A 31 betegből 28 fejezte be a 96 hetes kezelési időszakot (1 beteg abbahagyta a kezelést a 61. héten a beleegyezés visszavonása miatt, 1 beteg a 64. héten terhesség miatt és 1 beteg a 76. héten kereskedelmi forgalomban kapható terápiára váltás miatt). A 96 hetes kezelési időszakot befejező 28 beteg közül 25 a kiterjesztett kezelési időszak alatt tovább kapta a szebelipáz-alfa-kezelést. Mind a 31 beteg kéthetente egyszer 1 mg/ttkg kezdő dózissal kapta a szebelipáz-alfát. A 31 betegből 13 kapott dózisemelést ahogy azt a vizsgálati terv lehetővé tette. A 13 betegből 11 beteg dózisát először kéthetente egyszer 1 mg/ttkg-ról kéthetente egyszer 3 mg/ttkg dózisra emelték, majd e betegek közül 4 kapott további dózisemelést hetente egyszer 3 mg/ttkg-ra.

A kiinduláskor a betegek mintegy 75%-ánál emelkedettek voltak a szérum transzaminázszintek (GPT/GOT), és körülbelül a betegek felénél voltak ezek a szintek magasabbak a normálérték felső határának 1,5-szeresénél. A GPT és GOT csökkenése nyilvánvaló volt a 4. hétre és fennmaradt a szebelipáz-alfával végzett hosszú távú kezelés alatt, az átlagos eltérés a kiindulástól a 144. hétig sorrendben -40,3 E/l (-32,0%) és -42,2 E/l (34,2%) volt.

A kezelés megkezdése után röviddel (4. hét) megfigyelték az összkoleszterinszint, a nem-HDL-C- és az LDL-C-szintek átmeneti növekedését, majd a szintek a kiindulási szintek alá estek a következő, 8. heti értékeléskor. Ez a megfigyelés összhangban van a felhalmozódott lipidszubsztrátumok érintett szövetekből való mobilizációjával, amit a szebelipáz-alfa korábbi klinikai vizsgálataiban is megfigyeltek. A szebelipáz-alfával folytatott hosszú távú kezelés a szérum lipidprofil javulását eredményezte, a kiindulástól a 144. hétig az LDL-C-szint -54,2 mg/dl, a trigliceridszintek -47,5 mg/dl és a nem-HDL-C-szint -63,7 mg/dl átlagos változásával, illetve sorrendben -31,2%, -19,1%, és -30,3% átlagos százalékos változásokkal. A HDL-C-szint emelkedését figyelték meg, a kiindulástól a
144. hétig átlagosan10,2 mg/dl-es emelkedéssel, illetve 39,7% átlagos százalékos emelkedéssel.

Májbiopsziás adatok gyermek és felnőtt betegcsoportokban
A májbiopszia az elfogadott standard a májbetegség-aktivitás és a fibrózis szövettani értékelésére, a mintavételi variabilitás, az invazív technika esetleges szövődményei és a szubjektív pontozás jelentette korlátok ellenére is.

A LAL-CL02 és a LAL-CL06 vizsgálatokba bevont 59 betegtől származó májbiopsziákat egy központi intézmény független patológusa értékelte, aki az értékelés időpontját és a beteghez rendelt kezelést nem ismerte. Valamennyi biopsziát szemikvantitatív módon értékelték olyan szövettani jellemzők szerint, mint az Ishak-féle fibrózis pontszám, a májkapugyulladás, a lobularis gyulladás, a makrovezikuláris steatosis és a mikrovezikuláris steatosis. A steatosis, a fibrogén sejtek, a kollagén és a makrofágok mennyiségi meghatározására számítógép-vezérelt morfometriát alkalmaztak.

A kiinduláskor 59 betegnél, a 12. hónapban (vagyis 12 hónapos szebelipáz-alfa-expozíció után) 38 betegnél állt rendelkezésre Ishak-féle fibrózis pontszámmal értékelhető májbiopszia. 36 betegnél állt rendelkezésre Ishak-pontszám mind a kiinduláskor, mind a 12. hónapban.

Kiinduláskor az 59 betegből 3-nak (5%) volt 0 az Ishak-pontszáma (nincs fibrózis) és 15 (25%) betegnek volt 6-os pontszáma, amely kialakult vagy előrehaladott cirrhosist jelzett. Az
Ishak-pontszámok javultak a 12. hónapra, amikor 38 betegből 9-nek (24%) volt 0-ás Ishak-pontszáma, illetve 7 betegnek (18%) volt 6-os Ishak-pontszáma. Összességében a 36 betegből 31 (86,1%) Ishak-pontszáma javult vagy nem progrediált a 12. hónapra. 10 betegnél (28%) az Ishak-pontszám ? 2 ponttal csökkent a kiindulástól a 12. hónapig, beleértve a 2-es stádiumról 0 stádiumra, 3-as stádiumról 1-es és 0 stádiumra, 5-ös stádiumról 0-ás stádiumra (>3 pontos csökkenés), illetve 6-os stádiumról 4-es és 3-as stádiumra változást is. Összességében az Ishak-féle stádium pontszám ? 2 pontos csökkenésével jellemezhető 10 beteg a vizsgálattal összefüggő más értékelésekben, így a GPT, LDL-C, HDL-C és nem-HDL-C ugyanazon időszak alatti csökkenésében is jelentős javulást mutatott.

Az alkalmassági kritériumok alapján azt várták, hogy a LAL-CL06 vizsgálat betegeinél több cirrhosis és nehezen kezelhető betegség fog fennállni, mint a LAL-CL02 vizsgálat betegeinél a kiinduláskor előrehaladottabb májbetegség miatt. A LAL-CL02 és LAL-CL06 vizsgálat májbiopsziás leletei összhangban voltak egymással. A kiinduláskor mindkét vizsgálatban a betegek többségénél mikrovezikuláris steatosis állt fenn (59 betegből 57, 97%), ezen belül 59 betegből 45-nél (76%) 4-es pontszámmal (ahol a 0-4 skálán a súlyos a 4, amely a májsejtek >66%-os érintettségének/pótlásának felelt meg), ahogy az alapbetegségnél várható volt. A 12. hónapban csökkent a súlyos mikrovezikuláris steatosist mutató betegek százalékos aránya, 38 betegből 17-nek (45%) volt >66%-os májsejt-érintettsége/pótlása (4-es pontszám).

Gyermekek és serdülők

A klinikai vizsgálatok során szebelipáz-alfával kezelt 125 beteg közül 88 (70%) volt gyermek, illetve serdülő (1 hónapostól 18 évesig) az első adag időpontjában. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontokban található.

LAL-hiányban szenvedő betegek nyilvántartása

Az orvosokat és az egészségügyi szakembereket arra buzdítják, hogy vegyenek részt ebben, és minden
LAL-hiánnyal diagnosztizált beteget vigyenek be a LAL-hiányban szenvedő betegek nyilvántartásába.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szebelipáz-alfa farmakokinetikáját gyermekeknél és felnőtteknél egy populációs farmakokinetikai elemzés során határozták meg, amelybe 102 LAL-hiányban szenvedő beteget vontak be, akik 4 vizsgálat (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 és LAL-CL06) során intravénás infúzióban kaptak szebelipáz-alfát (4. táblázat).
A szebelipáz-alfa klinikai vizsgálatokból származó, előre jelzett farmakokinetikai és expozíciós paramétereit életkori csoportonként a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat: Átlagos (SD) előre jelzett farmakokinetikai és expozíciós paraméterek 1 mg/ttkg szebelipáz-alfa ismételt alkalmazását követően LAL-hiányban szenvedő betegek körében, életkori csoportonként
Paraméter
< 4 éves életkor (N = 5)
4 és < 12 év közötti életkor
(N = 32)
12 és < 18 év közötti életkor
(N = 34)
? 18 év
(N = 31)
CL (l/ó)
17,2 (7,07)
22,8 (11,2)
32,7 (10,8)
37,6 (13.8)
Q (l/ó)
1,96 (0,963)
1,41 (0,633)
1,61 (0,551)
1,54 (0,594)
Vc (l)
2,06 (1,22)
2,72 (1,43)
4,06 (2,01)
6,01 (5,43)
Vss (l)
6,13 (1,22)
6,79 (1,43)
8,13 (2,01)
10,1 (5,43)
t1/2ß (ó)
1,88 (0,69)
2,71 (1,63)
2,18 (1,28)
2,24 (1,05)
AUCss (ng × ó/ml)
521 (174)
1410 (774)
1610 (658)
2060 (793)
Cmax,ss (ng/ml)
247 (80,6)
679 (370)
786 (315)
997 (367)
Megjegyzés: A becslések a LAL-CL02, a LAL-CL03, a LAL-CL04 és a LAL-CL06 vizsgálat adataiból származnak.
AUCss = a szérumkoncentráció-idő görbe alatti terület a dinamikus egyensúlyi állapotban; CL = clearance;
Cmax,ss = maximális megfigyelt szérumkoncentráció a dinamikus egyensúlyi állapotban; PK = farmakokinetika;
Q = perifériás clearance; t1/2ß = terminális eliminációs felezési idő; Vc = központi eloszlási térfogat;
Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban

Linearitás/nonlinearitás

A szebelipáz-alfa farmakokinetikájának linearitására vonatkozóan nem lehet következtetéseket levonni, mivel a magasabb expozícióra korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nem figyelték meg a készítmény felhalmozódását a kéthetente egyszer 1 mg/ttkg vagy 3 mg/ttkg adagolásnál, bár a kéthetente egyszeri 3 mg/ttkg adagolásra vonatkozóan korlátozott számú beteg alapján megfigyelték a készítmény felhalmozódását. A hetente egyszeri adagolást követő felhalmozódás nem várható a készítmény viszonylag gyors clearance-e alapján.

Különleges betegcsoportok

A szebelipáz-alfa populációs farmakokinetikai modelljének kovarianciaelemzése során az életkor, a nem és az enzimek érése nem volt szignifikáns hatással a szebelipáz-alfa CL- (a készítmény clearancee) és Vc- (központi eloszlási térfogat) értékeire. A testtömeg és a testfelület a CL jelentős kovariánsai. A szebelipáz-alfát nem vizsgálták 65 éves vagy idősebb betegeknél.

A szebelipáz-alfa farmakokinetikáját illetően kevés adat áll rendelkezésre nem europid etnikai csoportok esetében.

A szebelipáz-alfa fehérje, amelynek metabolikus lebontása várhatóan peptidhidrolízissel történik. Ennél fogva a májkárosodás várhatóan nincs hatással a szebelipáz-alfa farmakokinetikájára. Nem áll rendelkezésre adat a súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban.

A renális eliminációt alárendelt anyagcsereútnak tekintik a szebelipáz-alfa kiürülésében. Nem áll rendelkezésre adat a vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban.

Immunogenitás

Mint minden más terápiás fehérjénél, fennáll az immunogenitás kialakulásának lehetősége (lásd 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - patkányokon és majmokon végzett farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, illetve patkányokon és nyulakon végzett termékenységi, embryo-foetalis, valamint peri- és postnatalis fejlődési - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A fiatal közönséges makákókon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok során nem mutattak ki toxicitást a javasolt dózis 3-szorosáig terjedő dózisok esetén az újszülött egyedeknél, és a javasolt dózis 10-szereséig terjedő dózisok esetén a felnőtt/kölyök egyedeknél. Nem figyeltek meg kedvezőtlen hatásokat a patkányokon és nyulakon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban a dózis legalább 10-szereséig, továbbá patkányokon végzett termékenységi, valamint peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban a felnőtteknek/gyermekeknek javasolt dózis 10-szereséig terjedő adagok alkalmazása mellett.

A szebelipáz-alfa mutagén és karcinogén hatásának értékelésére irányuló vizsgálatokat nem végeztek.