Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Egyéb betegségben is szenvedő betegek
Májkárosodás
A lopinavir/ritonavir hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedőkben. A lopinavir/ritonavir használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd:
4.3 pont). Krónikus hepatitis B- és C-vírus-fertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepaticus mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait.
Régebb óta fennálló májbetegségekben (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó.
A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1 vírussal fertőzötteknél, és a postexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt.
A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni.
Vesekárosodás
Mivel a lopinavir és a ritonavir vese-clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel.
Hemofília
Proteázinhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofíliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több mint felében a proteázinhibitorokkal való kezelést tovább folytatták, vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofíliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.
Pancreatitis
A lopinavirt/ritonavirt szedő betegek körében pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata.
Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a lopinavir/ritonavir-terápiát fel kell függeszteni (lásd: 4.8 pont).
Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitisz) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
A PR-szakasz megnyúlása
A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-szakasz csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingerületvezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-szakaszt ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A lopinavir/ritonavir csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd: 5.1 pont).
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Gyógyszerkölcsönhatások
A Lopinavir/Ritonavir Mylan tabletta lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A lopinavir/ritonavir megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd: 4.3 pont és 4.5 pont).
Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).
A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával.
Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását).
Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3Ainhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- vagy májfunkciójú betegeknél (lásd: 4.5 pont).
A lopinavir/ritonavir kombinációja:
- nem ajánlott tadalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd: 4.5 pont);
- nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);
- nem ajánlott vorapaxárral (lásd 4.5 pont);
- nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd: 4.5 pont); - nem ajánlott szalmeterollal (lásd: 4.5 pont); - nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd: 4.5 pont).
A lopinavir/ritonavir és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, illetve fontolóra kell venni a dózis csökkentését lopinavir/ritonavir és rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoAreduktáz-inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd:
4.5 pont).
PDE5-inhibitorok
Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a lopinavirt/ritonavirt kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd: 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd:
4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére rendelt szildenafil lopinavir/ritonavir kombinációal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd: 4.3 pont).
Különös óvatosság szükséges lopinavir/ritonavir és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén. A lopinavir/ritonavir megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. A lopinavirral/ritonavirral folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a lopinavir/ritonavir potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd: 4.8 pont és 5.3 pont).
A lopinavir/ritonavir rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a lopinavirral/ritonavirral együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a lopinavirt/ritonavirt nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával jár. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd: 4.5 pont).
A lopinavir/ritonavir és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid, és triamcinolon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd: 4.5 pont).
Egyéb
A lopinavir/ritonavir nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-et. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan nátriumot tartalmaz
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló
hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a lopinavirral/ritonavirral való kezelés során (lásd: 4.8 pont).
4.9 Túladagolás
Ezidáig humán tapasztalat a lopinavir/ritonavir akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre.
Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányokb és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés.
Lopinavirral/ritonavirral történő túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha lopinavir/ritonavir kombinációval történő túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a lopinavir/ritonavir erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Lopinavir/Ritonavir Mylan tabletta lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiás- és a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a lopinavir/ritonavir nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd: 4.3 pont).
A lopinavir/ritonavir in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát, és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti.
Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra.
Az összes interakciós vizsgálatot, hacsak külön nem hívják fel a figyelmet ennek ellenkezőjére, a lopinavir/ritonavir lágy kapszulával végezték, melynél a lopinavir expozíciója 20%-kal alacsonyabb, mint a 200/50 mg tabletta esetén.
Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.
Interakciós táblázat
A lopinavir/ritonavir és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a "^", a csökkenést a "ˇ", míg azt, hogy nincs változás, a "-" jelzi.
Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Antiretrovirális szerek
Nukleozid/Nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)
Sztavudin, Lamivudin
Lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Abakavir, Zidovudin
Abakavir, Zidovudin:
A lopinavir/ritonavir fokozott glükuronidációja következtében a koncentrációk csökkenhetnek.
A csökkent abakavir- és zidovudin-koncentrációk klinikai jelentősége nem ismert.
Tenofovir-dizoproxilfumarát (DF), 300 mg
naponta egyszer
(245 mg tenofovirdizoproxillal
egyenértékű)
Tenofovir:
AUC: ^ 32%
Cmax : -
Cmin : ^ 51%
Lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
A magasabb
tenofovir-koncentrációk potenciálhatják a tenofovirral járó nemkívánatos eseményeket, köztük a vesebetegségeket.
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)
Efavirenz, 600 mg
naponta egyszer
Lopinavir:
AUC: ˇ 20%
Cmax : ˇ 13%
Cmin : ˇ 42%
Efavirenzzel történő együttes alkalmazás esetén a
Lopinavir/Ritonavir Mylan tabletta adagját naponta kétszer
500/125 mg-ra kell emelni. A Lopinavir/Ritonavir Mylant - efavirenzzel együtt alkalmazva - nem szabad naponta egyszer adni.
Efavirenz, 600 mg
naponta egyszer
(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg naponta
kétszer)
Lopinavir: -
(az önmagában adott naponta kétszer 400/100 mg-hoz viszonyítva)
Nevirapine, 200 mg
naponta kétszer
Lopinavir:
AUC: ˇ 27%
Cmax : ˇ 19%
Cmin : ˇ 51%
Nevirapinnel történő együttes alkalmazás esetén a
Lopinavir/Ritonavir Mylan tabletta adagját naponta kétszer
500/125 mg-ra kell emelni. A Lopinavir/Ritonavir Mylant - nevirapinnal együtt alkalmazva - nem szabad naponta egyszer adni.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Etravirin
(Lopinavir/ritonavir tabletta 400/100 mg naponta kétszer)
Etravirin:
AUC: ˇ 35%
Cmin: ˇ 45% Cmax: ˇ 30%
Lopinavir:
AUC: -
Cmin: ˇ 20%
Cmax: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Rilpivirin
(Lopinavir/ritonavir kapszula 400/100 mg naponta kétszer)
Rilpivirin:
AUC: ^ 52%
Cmin: ^ 74% Cmax: ^ 29%
Lopinavir:
AUC: -
Cmin: ˇ 11%
Cmax: -
(a CYP3A enzimek gátlása)
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és a rilpivirin együttes adása megnöveli a rilpivirin plazmakoncentrációját, de dózismódosítás nem szükséges.
HIV CCR 5 antagonista
Maravirok
Maravirok:
AUC: ^ 295%
Cmax : ^ 97%
A lopinavir/ritonavir által okozott
CYP3A-gátlás miatt
A maravirok dózisát naponta kétszer 150 mg-ra kell csökkenteni naponta kétszer 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir Mylan egyidejű adása esetén.
Integráz inhibitor
Raltegravir
Raltegravir:
AUC: -
Cmax : -
C12: ˇ 30%
Lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Egyéb HIV-proteázinhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazás
A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteáz inhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt.
Fozamprevanir/ ritonavir (700/100 mg naponta kétszer) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg naponta
kétszer)
vagy
Fozamprevanir (1400 mg naponta kétszer)
(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg naponta
kétszer)
Fozamprevanir:
Az amprenavir koncentrációk jelentősen csökkennek.
Proteázinhibitorokat már kapott betegeknél a megemelt fozamprevanir (1400 mg naponta kétszer) és lopinavir/ritonavir (533/133 mg naponta kétszer) dózisok együttes alkalmazása a nemkívánatos gastrointestinalis események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek szintjének növekedését eredményezte, miközben a kombinációs rezsim nem növelte a virológiai hatásosságot, ha a fozamprevanir/ritonavir standard dózisaival hasonlították össze. Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása nem javasolt.
A lopinavirt/ritonavirt - amprenavirral együtt alkalmazva - nem szabad naponta egyszer adni.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan nem adható együtt naponta egyszer amprenavirral.
Indinavir, 600 mg
naponta kétszer
Indinavir:
AUC: -
Cmin: ^ 3,5-szeres
Cmax: ˇ
(az önmagában adott naponta háromszor 800 mg indinavirhoz
viszonyítva) Lopinavir: -
(korábbi összehasonlításokhoz viszonyítva)
A hatásosság és a biztonságosság tekintetében ennek a kombinációnak a megfelelő dózisait nem állapították meg.
Szakinavir
1000 mg naponta kétszer
Szakinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg naponta kétszer)
Lopinavir:
AUC: ˇ 55%
Cmin: ˇ 70%
Cmax: ˇ 47%
Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása nem javasolt.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Savcsökkentő szerek
Omeprazol (40 mg
naponta egyszer)
Omeprazol: -
Lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Ranitidin (egyszeri 150 mg-os adag)
Ranitidin: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Alfa1-adrenoreceptor gátlók
Alfuzozin
Alfuzozin: a lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt az alfuzozin koncentrációja várhatóan megnő.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd: 4.3 pont), mivel megnő az alfuzozin adásával összefüggő toxicitás, beleértve a hypothensiot.
Analgetikumok
Fentanil
Fentanil: a mellékhatások fokozott kockázata (légzésdepresszió, szedáció) a lopinavir/ritonavir CYP3A4 gátlása által okozott nagyobb plazmakoncentrációk miatt
A mellékhatások (különösen a légzésdepresszió, de a szedáció is) gondos monitorozása javasolt, ha a fentanil és a Lopinavir/Ritonavir Mylan egyidejű alkalmazására kerül sor.
Antianginás szerek
Ranolazin
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan megnő.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és ranolazin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Antiarrhythmiás szerek
Amiodaron, dronedaron
Amiodaron, dronedaron: a lopinavir/ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a plazmakoncentrációk növekedhetnek.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és amiodaron egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel az arrhythmiák és egyéb súlyos mellékhatások kockázata fokozódhat.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Digoxin
Digoxin:
A lopinavir/ritonavir Pglikoprotein gátlása következtében a plazmakoncentrációk növekedhetnek. Ahogy a Pgp-indukció kialakul, az emelkedett digoxin-szint idővel csökkenhet.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és digoxin egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság indokolt, és amennyiben rendelkezésre áll, a digoxin-koncentrációk terápiás gyógyszerszint-monitorozása javasolt. Rendkívüli óvatosság szükséges, ha a
Lopinavir/Ritonavir Mylant digoxint szedő betegeknek írják fel, mivel a ritonavir Pgp-re gyakorolt akut gátló hatása várhatóan jelentősen emeli a digoxin-szintet. A már lopinavirt/ritonavirt szedő betegeknél a digoxin elkezdése a digoxin-koncentrációknak a vártnál valószínűleg kisebb emelkedését eredményezi.
Bepridil, szisztémás lidokain és kinidin
Bepridil, szisztémás lidokain, kinidin
A lopinavirral/ritonavirral történő
egyidejű alkalmazáskor a koncentrációk nőhetnek.
Elővigyázatosság indokolt, és amennyiben rendelkezésre áll, a terápiás gyógyszer-koncentrációk monitorozása javasolt.
Antibiotikumok
Klaritromicin
Klaritromicin:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a klaritromicin-AUC közepes mértékű emelkedése várható.
A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/min) mérlegelni kell a klaritromicin adagjának csökkentését (lásd: 4.4 pont). Óvatosnak kell lenni, ha a klaritromicint a
Lopinavir/Ritonavir Mylannal együtt károsodott máj- vagy veseműködésű betegeknek adják.
Daganatellenes szerek és kinázgátlók
Abemaciklib
A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet.
Az abemaciklib és a Lopinavir/Ritonavir Mylan együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib Alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Apalutamid
Az apalutamid közepes-erős CYP3A4-induktor, ennek következtében csökkenhet a lopinavir/ritonavir expozíciója.
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt az apalutamid szérumkoncentrációja emelkedhet.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan csökkent expozíciója miatt megszűnhet a virológiai válasz.
Ezenkívül az apalutamid és a Lopinavir/Ritonavir Mylan egyidejű alkalmazása a magasabb apalutamidszintek miatt súlyos mellékhatásokhoz - például görcsrohamokhoz - vezethet. A Lopinavir/Ritonavir Mylan apalutamiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Afatinib
(naponta kétszer
200 mg ritonavir)
Afatinib: AUC: ^
Cmax: ^
A növekedés nagysága a ritonavir alkalmazásának időzítésétől függ.
A lopinavir/ritonavir BCRP- (emlő carcinoma rezisztencia fehérje/ABCG2) és akut P-gp-gátló hatása miatt.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan afatinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az afatinib alkalmazási előírásában. Az afatinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell.
Ceritinib
A lopinavir/ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan ceritinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell.
A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin
A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin is: a fokozottabb mellékhatások kockázata a lopinavir/ritonavir CYP3A4 gátlása által okozott nagyobb szérum-koncentrációk miatt
E daganatellenes szerek toleranciára irányuló gondos monitorozása ajánlott.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Enkorafenib
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan-nel történő egyidejű alkalmazáskor megnőhet az enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások - például megnyúlt QT-intervallum - kockázatát is. Az enkorafenib és a Lopinavir/Ritonavir Mylan együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Lopinavir/Ritonavir Mylan használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságosság tekintetében.
Fosztamatinib
Növekedik a fosztamatinib R406 metabolitjának expozíciója.
A fosztamatinib és a Lopinavir/Ritonavir Mylan egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket - például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést - okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról.
Ibrutinib
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
Az ibrutinib és a
Lopinavir/Ritonavir Mylan egyidejű alkalmazása megemelheti az ibrutinib
szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát
is. Az ibrutinib és a Lopinavir/Ritonavir Mylan egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a
Lopinavir/Ritonavir Mylant feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Neratinib
A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet.
A neratinib és a
Lopinavir/Ritonavir Mylan együttes alkalmazása ellenjavallt a lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont).
Venetoklax
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt.
A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása).
Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). A betegeknél szorosan monitorozni kell a venetoklax toxicitására utaló jeleket.
Antikoagulánsok
Warfarin
Warfarin:
A lopinavirral/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor a
CYP2C9-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek.
Az INR (nemzetközi normalizált arány) ellenőrzése javasolt.
Rivaroxabán
(naponta kétszer
600 mg ritonavir)
Rivaroxabán:
AUC: ^ 153%
Cmax: ^ 55%
A lopinavir/ritonavir által okozott CYP3A- és P-gp-gátlás miatt.
A rivaroxabán és a
Lopinavir/Ritonavir Mylan együttes adása megemelheti a rivaroxabán szintjét, ami fokozhatja a vérzés kockázatát. A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Lopinavir/Ritonavir Mylankezelésben részesülő betegeknél (lásd: 4.4 pont).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Dabigatrán etexilát,
Edoxabán
Dabigatrán etexilát, Edoxabán: A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir P-gp-gátló hatása miatt.
Megfontolandó a klinikai monitorozás és/vagy a direkt orális véralvadásgátló dóziscsökkentése, amikor a Lopinavir/Ritonavir Mylan-t olyan direkt orális véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és az edoxabánt.
Vorapaxár
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
A vorapaxár és a
Lopinavir/Ritonavir Mylan együttes adása nem javasolt (lásd
4.4 pont és a vorapaxár alkalmazási előírása).
Antikonvulzív szerek
Fenitoin
Fenitoin:
A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk a lopinavir/ritonavir okozta CYP2C9- és CYP2C19- indukció következtében közepes mértékben csökkentek.
Lopinavir:
A fenitoin okozta CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkennek.
A fenitoin Lopinavir/Ritonavir Mylannal történő együttes alkalmazása esetén óvatosan kell eljárni.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan kombinációval történő együttes alkalmazás esetén a fenitoinszintet monitorozni kell.
Fenitoinnal történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir/Ritonavir Mylan adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték.
A Lopinavir/Ritonavir Mylant fenitoinnal együtt alkalmazva - nem szabad naponta egyszer adni.
Karbamazepin és fenobarbitál
Karbamazepin:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek.
Lopinavir:
A koncentrációk a karbamazepin és fenobarbitál okozta
CYP3A-indukció következtében csökkenhetnek.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság szükséges.
A karbamazepin- és a fenobarbitál-szinteket a Lopinavir/Ritonavir Mylannal történő együttes adás esetén monitorozni kell.
Karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir/Ritonavir Mylan
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték.
A Lopinavir/Ritonavir Mylant - karbamazepinnel és fenobarbitállal együtt alkalmazva - nem szabad naponta egyszer adni
Lamotrigin és valproát
Lamotrigin:
AUC: ˇ 50%
Cmax: ˇ 46%
Cmin: ˇ 56%
A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt.
Valproát: ˇ
A betegeket szorosan ellenőrizni kell a csökkent valproinsav-hatás miatt, ha a Lopinavir/Ritonavir Mylant együttesen alkalmazzák valproinsavval vagy valproáttal.
Lopinavir/Ritonavir Mylan- kezelést kezdő vagy abbahagyó betegek, akik egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Lopinavir/Ritonavir Mylan megkezdésekor, illetve csökkentése a
Lopinavir/Rritonavir Mylan abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazmakocentrációját monitorozni
kell, különösen a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további két hétig annak eldöntésére, hogy szükséges-e a lamotrigin dózismódosítása. Lopinavir/Ritonavir Mylant szedő betegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek: valószínűleg nem szükséges a lamotrigin ajánlott dózistitrálásának módosítása.
Antidepresszánsok és anxiolitikumok
Trazodon, egyszeri adag
(Ritonavir, 200 mg
naponta kétszer)
Trazodon:
AUC: ^ 2,4-szeres
A trazodon és a ritonavir egyidejű adását követően nemkívánatos eseményként hányingert, szédülést, hypotoniát és ájulást észleltek.
Nem ismert, hogy a Lopinavir/Ritonavir Mylan kombináció a trazodon-expozíció hasonló emelkedését okozza-e. A kombinációt óvatosan kell alkalmazni, és mérlegelni kell alacsonyabb trazodon dózis alkalmazását.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Gombaellenes szerek
Ketokonazol és itrakonazol
Ketokonazol, itrakonazol: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3Agátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek.
A ketokonazol és itrakonazol magas dózisai (>200 mg/nap) nem ajánlottak.
Vorikonazol
Vorikonazol:
A koncentrációk csökkenhetnek.
A vorikonazol és az alacsony dózisú ritonavir (100 mg naponta kétszer), ahogy azt a
Lopinavir/Ritonavir Mylan is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékelése az adott betegnél indokolja a vorikonazol alkalmazását.
Köszvény elleni szerek
Kolhicin - egyszeri adag
(Ritonavir 200 mg naponta kétszer)
Kolhicin:
AUC: ^ 3-szoros
Cmax: ^ 1,8-szoros
A ritonavir okozta P-gp- és/vagy CYP3A4-gátlás miatt.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és a kolchicin együttes alkalmazása ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májműködésű betegeknél a kolchicin adásával összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl.
neuromuszkuláris toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy a kolchicin kezelés felfüggesztése javasolt a Lopinavir/Ritonavir Mylankezelés szükségessége esetén. Lásd a kolchicin alkalmazási előírását.
Antihisztaminok
Asztemizol terfenadin
A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló
hatása miatt
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és az asztemizol és terfenadin együttes adása ellenjavallt, mivel ezek a készítmények fokozhatják a súlyos ritmuszavarok kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Fertőzés elleni szerek
Fuzidinsav
Fuzidinsav:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja megnőhet.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és a fuzidinsav együttes adása ellenjavallt bőrgyógyászati indikációkban a fuzidinsav alkalmazásával összefüggő nemkívánatos események fokozott kockázata, különösen a rhabdomyolysis miatt (lásd:
4.3 pont). Ha osteoarticularis fertőzésekben alkalmazzák, ahol az egyidejű adás elkerülhetetlen, különösen javasolt az izom eredetű nemkívánatos eseményekre irányuló szoros klinikai monitorozás (lásd: 4.4 pont).
Mycobacterium-ellenes szerek
Bedakvilin
(egyszeri dózis)
(Lopinavir/ritonavir 400 /100 mg naponta kétszer, többszöri dózis)
Bedakvilin:
AUC: ^ 22 %
Cmax: -
A bedakvilin plazma-expozíciójára gyakorolt erőteljes hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.
CYP3A4 gátlás valószínűleg a lopinavir/ritonavir alkalmazás következménye.
A bedakvilin okozta nemkívánatos események kockázata miatt a bedakvilin és a
Lopinavir/Ritonavir Mylan kombinált adását kerülni kell. Amennyiben az együttes alkalmazás haszna felülmúlja a kockázatot, a bedakvilint és a Lopinavir/Ritonavir Mylant körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).
Delamanid (100 mg
naponta kétszer)
(Lopinavir/ritonavir 400 /100 mg naponta kétszer)
Delamanid:
AUC:^ 22 %
DM-6705 (delamanid aktív metabolitja):
AUC:^ 30 %
A DM-6705 expozícióra gyakorolt erőteljesebb hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.
A DM-6705 összefüggésbe hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így amennyiben a delamanid és a Lopinavir/Ritonavir Mylan együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírása).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Rifabutin, 150 mg
naponta egyszer
Rifabutin (az anyavegyület és az aktív 25-O-dezacetil metabolit):
AUC: ^ 5,7-szeres
Cmax: ^ 3,5-szeres
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és a rifabutin egyidejű alkalmazása esetén a rifubatin javasolt dózisa hetente háromszor 150 mg, maghatározott napokon (pl. hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin-koncentráció várható növekedése miatt indokolt a rifabutinnal kapcsolatos mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szorosabb ellenőrzése. Javasolt a rifabutin dózisát tovább csökkenteni hetente kétszer 150 mg-ra a hét meghatározott napjain azoknál a betegeknél, akik a heti háromszor 150 mg-os dózist nem tolerálják. Szem előtt kell tartani, hogy a heti kétszer 150 mg-os dózis nem feltétlenül biztosít optimális rifabutin koncentrációt, ami rifamicinrezisztencia kockázatához és sikertelen kezeléshez vezethet. A Lopinavir/Ritonavir Mylan esetén dózis módosítására nincs szükség.
Rifampicin
Lopinavir:
A rifampicin okozta
CYP3A-indukció következtében a lopinavir-koncentrációk nagymértékű csökkenését lehet észlelni.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és a rifampicin egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel a lopinavir-koncentrációk csökkenése következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. A rifampicin CYP 3A4-induktor hatásának kompenzálása érdekében a lopinavir/ritonavir adagjának naponta kétszer 400 mg/400 mg-ra (vagyis Lopinavir/Ritonavir Mylan 400/100 mg + ritonavir 300 mg) történő módosítása megengedett. Ez a dózismódosítás azonban GPT/GOT- emelkedéssel és a gastrointestinalis zavarok fokozódásával járhat. Ezért ezt a kombinációt kerülni kell, kivéve, ha azt feltétlenül szükségesnek tartják. Ha ennek a kombinációnak az alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor a rifampicin mellett a
Lopinavir/Ritonavir Mylan
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
naponta kétszer 400 mg/400 mg-ra
emelt adagját csak a biztonságosság és a terápiás gyógyszerszint szigorú ellenőrzése
mellett lehet alkalmazni. A Lopinavir/Rritonavir Mylan adagját csak a rifampicin adásának megkezdését követően lehet megemelni (lásd: 4.4 pont).
Antipszichotikumok
Lurazidon
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lurazidon koncentrációja.
Lurazidonnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Pimozid
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a pimozid koncentrációja.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez a készítmény fokozhatja súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.3 pont).
Kvetiapin
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a kvetiapin koncentrációja.
A lopinavir/ritonavir és a kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatja a kvetiapinnal összefüggő toxicitást.
Benzodiazepinek
Midazolám
Per os midazolám:
AUC: ^ 13-szoros
Parenterális midazolám: AUC: ^ 4-szeres a lopinavir/ritonavir okozta
CYP3A-gátlás következtében.
A Lopinavir/Ritonavir Mylant tilos per os midazolámmal együtt alkalmazni (lásd: 4.3 pont), míg a Lopinavir/Ritonavir Mylan és a parenterális midazolám együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Ha a Lopinavir/Ritonavir Mylant parenterális midazolámmal adják egyidejűleg, akkor azt intenzív osztályon vagy hasonló körülmények között kell végezni, ami légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén lehetővé teszi a szoros klinikai megfigyelést és a megfelelő orvosi kezelést. Mérlegelni kell a midazolám dózisának módosítását, különösen akkor, ha több mint egy midazolám adagot adnak.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Béta2 -receptoragonista (hosszú hatású)
Szalmeterol
Szalmeterol:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja várhatóan megnő.
A két szer kombinációja a szalmeterol adásával összefüggő cardiovascularis nemkívánatos események fokozott kockázatával járhat, így pl. QT-megnyúlással, palpitáció érzéssel és sinus tachycardiával. Ezért a szalmeterol együttes adása Lopinavir/Ritonavir Mylannal nem javasolt (lásd:
4.4 pont).
Kalciumcsatorna-blokkolók
Felodipin, nifedipin és nikardipin
Felodipin, nifedipin, nikardipin: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a koncentrációk növekedhetnek.
Ezeknek a gyógyszereknek a Lopinavir/Ritonavir Mylannal történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt.
Kortikoszteroidok
Dexametazon
Lopinavir:
A dexametazon okozta
CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek.
Ezeknek a gyógyszereknek a Lopinavir/Ritonavir Mylannal történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt.
Inhalációs, injektálható vagy intranazális flutikazon-propionát,
budezonid,
triamcinolon
Flutikazon propionát: 50 µg intranazálisan naponta négyszer:
Plazmakoncentrációk ^
Kortizolszint ˇ 86%
Erőteljesebb hatások várhatók, ha a flutikazon-propionátot inhalálják. Szisztémás
kortikoszteroid hatásokról, köztük Cushing-szindrómáról és mellékvese szuppresszióról számoltak be a ritonavirt és inhalált vagy intranasalisan alkalmazott flutikazon-propionátot kapó betegeknél. Ez a P450 3A útvonalon keresztül metabolizálódó egyéb kortikoszteroidoknál, például a budezonidnál és triamcinolonnál is felléphet. Ennek következtében a Lopinavir/Ritonavir Mylan és ezen glükokortikoidok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás
kortikoszteroid hatások kockázatát (lásd: 4.4 pont). A lokális és a szisztémás hatások ellenőrzése mellett mérlegelni kell a glükokortikoidok dózisának
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
csökkentését vagy egy olyan glükokortikoidra történő váltást, ami nem szubsztrátja a
CYP3A4-nek (pl. beklometazon). Ezen kívül a glükokortikoidok megvonása esetén a progresszív dóziscsökkentést esetleg hosszabb időn keresztül kell végezni.
Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok
Avanafil
(600 mg ritonavir naponta kétszer)
Avanafil:
AUC: ^ 13-szoros
A CYP3A lopinavir/ritonavir okozta gátlása miatt
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és az avanafil együttes adása ellenjavallt (lásd: 4.3 pont).
Tadalafil
Tadalafil:
AUC: ^ 2-szeres
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A4-gátlás következtében.
A pulmonalis artériás hypertonia kezelésében:
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és a
szildenafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Lopinavir/Ritonavir Mylan és a tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt.
Erectilis dysfunctióban:
Ha a Lopinavir/Ritonavir Mylant kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek, akkor különös elővigyázatosság szükséges, valamint a nemkívánatos események, köztük a hypotonia, az ájulás, a látászavar és a tartós erectio fokozott monitorozása (lásd: 4.4 pont).
Ha a Lopinavir/Ritonavir Mylannal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szildenafil dózisa 48 óra alatt semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot, és a tadalafil adagja 72 óra alatt nem haladhatja meg a 10 mg-ot.
Szildenafil
Szildenafil:
AUC: ^ 11-szeres
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében.
Vardenafil
Vardenafil:
AUC: ^ 49-szeres
A lopinavir/ritonavir okozta
CYP3A-gátlás következtében.
A vardenafil és a
Lopinavir/Ritonavir Mylan együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd: 4.3 pont).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás
területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir/Ritonavir Mylannal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Ergot alkaloidok
Dihidro-ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin
A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és az ergot alkaloidok egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel akut ergot-toxicitáshoz vezethet, beleértve a vasospasmust és az ischaemiát is (lásd 4.3 pont).
Gasztrointesztinális motilitást fokozó anyagok
Ciszaprid
A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt.
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és a ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez a készítmény növelheti a súlyos ritmuszavar kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont).
HCV-re direkt ható antivirális szerek
Elbasvir/grazoprevir (50/200 naponta egyszer)
Elbasvir:
AUC: ^ 2,71-szoros
Cmax: ^ 1,87-szoros C24: ^ 3,58-szoros
Grazoprevir:
AUC: ^ 11,86-szoros
Cmax: ^ 6,31-szoros
C24: ^ 20,70-szoros
(több mechanizmus kombinációja, beleértve a CYP3A-gátlást).
A Lopinavir/Ritonavir Mylan és az elbasvir/grazoprevir egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Glecaprevir/ pibrentaszvir
A szérumkoncentráció emelkedhet
a lopinavir/ritonavir
P-glikoprotein-, BCRP- és
