Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Átlátszó - enyhén opaleszkáló, színtelen - kissé sárga, 5,2-5,8-as pH értékű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy 4 ml-es, koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 100 mg pembrolizumabot tartalmaz. A koncentrátum minden egyes millilitere 25 mg pembrolizumabot tartalmaz. A pembrolizumab egy humanizált monoklonális programozott sejthalál receptor-1 (PD-1) gátló antitest (IgG4 kappa izotípus, az Fc régióban stabilizáló szekvencia módosulással), amit kínai hörcsög ovarium sejtekből rekombináns DNS technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát Szacharóz Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A KEYTRUDA monoterápiában az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott. A KEYTRUDA monoterápiában a metasztatikus, nem kissejtes tüdő carcinoma (NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál, ?50%-os TPS (Tumor Proportion Score – PD-L1-et expresszáló tumorsejt arány) mellett, EGFR-pozitív tumor mutáció vagy ALK transzlokáció jelenléte nélkül. A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál ?1% TPS mellett, és akik korábban legalább egy kemoterápiás kezelést kaptak. Az EGFR- (epidermal growth factor receptor, epidermális növekedési faktor receptor) vagy ALK- (anaplastic lymphoma kinase, anaplasztikus limfóma kináz) pozitív mutációkkal bíró tumoros betegeknek a KEYTRUDA-kezelés előtt célzott terápiát is kapniuk kellett. A KEYTRUDA monoterápiában kiújuló vagy nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL) kezelésére javallott sikertelen autológ őssejt-transzplantáción (ASCT) és brentuximab-vedotin (BV) kezelésen átesett, vagy transzplantációra nem alkalmas és sikertelen BV-kezelésen átesett felnőtt betegeknél. A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik korábban platina-tartalmú kemoterápiát kaptak (lásd 5.1 pont). A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő, és a ciszplatin-tartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlan felnőttek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A PD-L1 vizsgálata NSCLC-s betegeknél Az NSCLC-s betegeket validált vizsgálattal igazolt PD-L1 expresszió jelenléte alapján kell a kezelésre kiválasztani (lásd 5.1 pont). Adagolás A KEYTRUDA-t intravénás infúzióban, 30 perc alatt, 3 hetente kell beadni. A KEYTRUDA javasolt adagja: ? 200 mg, kemoterápiával korábban még nem kezelt NSCLC esetén, cHL vagy urothelialis carcinoma esetén. ? 2 mg/ttkg, korábban már kemoterápiával kezelt NSCLC esetén vagy melanoma esetén. A betegek KEYTRUDA-val történő kezelését progresszió észleléséig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig szabad csak folytatni. Megfigyeltek atípusos válaszokat (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését, illetve új laesiók megjelenését az első néhány hónapban, amelyet a tumor méretének csökkenése követ). Betegségük progressziójának megerősítéséig a kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a betegség kezdeti progressziójára van bizonyíték. A dózisok elhalasztása vagy a kezelés leállítása (lásd még 4.4 pont) 1. táblázat: A KEYTRUDA-kezelés javasolt módosításai Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások Súlyosság mértéke Kezelés módosítás Pneumonitis 2. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig* 3. vagy 4. fokozat, vagy visszatérő 2. fokozat Végleges leállítás Colitis 2. vagy 3. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig* 4. fokozat vagy visszatérő 3. fokozat Végleges leállítás Nephritis 2. fokozat, ahol a kreatininszint a normálérték felső határának (ULN) > 1,5 - ? 3-szorosa Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig* ?3. fokozat, ahol a kreatininszint >3x ULN Végleges leállítás Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások Súlyosság mértéke Kezelés módosítás Endokrin betegségek Szimptómás hypophysitis 1-es típusú diabetes ?3. fokozatú hyperglykaemiaval (glükóz >250 mg/dl vagy >13,9 mmol/l) vagy társult ketoacidosissal. ?3. fokozatú hyperthyreosis Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig* Azoknál a betegeknél, akiknél a 3. vagy a 4. fokozatú endocrinopathia 2. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javult, és hormonpótlással kontrollált, (amennyiben ez indokolt), fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása a kortikoszteroid adagjának fokozatos csökkentését követően, ha erre szükség van. Egyéb esetben a kezelést le kell állítani. A hypothyreosis kezelhető hormonpótló terápiával a kezelés megszakítása nélkül. Hepatitis 2. fokozat, amelynél az aszpartát- aminotranszferáz- (AST) vagy alanin-aminotranszferáz- (ALT) szint >3-5x ULN, illetve az összbilirubinszint az >1,5-3x ULN Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig* ?3. fokozat, amelynél az AST- vagy ALT-szint >5x ULN vagy az összbilirubinszint az >3x ULN Végleges leállítás Abban az esetben, ha legalább 1 hétig fennálló, kiindulási értékhez képest legalább 50%-os AST- vagy ALT-szint emelkedés jelentkezik olyan májmetasztázisos betegeknél, akik a kezelést az AST- vagy ALT-értékek 2. fokozatú emelkedése mellett kezdték. Végleges leállítás Bőrreakciók 3. fokozatú vagy gyanított Stevens– Johnson szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN) Felfüggesztés a mellékhatások 0-1 fokozatúra javulásáig* 4. fokozatú vagy igazolt SJS vagy TEN Végleges leállítás Immunrendszerrel összefüggő egyéb mellékhatások A reakció súlyossága és típusa alapján (2. vagy 3. fokozat) 3. vagy 4. fokozatú myocarditis 3. vagy 4. fokozatú encephalitis 3. vagy 4. fokozatú Guillain–Barré szindróma 4. vagy visszatérő 3. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig* Végleges leállítás Végleges leállítás Infúzióval összefüggő reakciók 3. vagy 4. fokozat Végleges leállítás Megjegyzés: a toxicitási fokozatok megfelelnek a Nemzeti Rákkutató Intézet – nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai 4. verziója [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v.4] szerinti besorolásnak. * Ha a kezeléssel összefüggő toxicitás a KEYTRUDA utolsó dózisát követő 12 héten belül nem javul 0-1. fokozatúra, vagy ha a kortikoszteroid dózisát nem lehet 12 héten belül napi ? 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre csökkenteni, a KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani. Nem ismert a pembrolizumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunrendszerrel összefüggő myocarditist tapasztaltak. A KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani 4. fokozatú vagy visszatérő 3. fokozatú mellékhatások fellépésekor, kivéve, ha az 1. táblázat ettől eltérően rendelkezik. 4. fokozatú hematológiai toxicitás esetén, kizárólag a cHL-ban szenvedő betegeknél, a KEYTRUDA adását a mellékhatások 0-1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni. A KEYTRUDA-val kezelt betegeknek Betegkártyát kell adni, és tájékoztatni kell őket a KEYTRUDA kockázatairól (lásd még a Betegtájékoztatóban). Különleges betegcsoportok Időskorúak Biztonságosság vagy hatásosság tekintetében összességében nem számoltak be az idős (?65 év) és fiatalabb (<65 év) betegek közötti különbségekről. Dózismódosítás nem szükséges ebben a betegcsoportban. A ?65 éves betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott a cHL populációra vonatkozó következtetések levonásához (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosítás nem szükséges. A KEYTRUDA-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosítás nem szükséges. A KEYTRUDA-t nem vizsgálták közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ocularis melanoma Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a KEYTRUDA biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan ocularis melanomában szenvedő betegek esetében (lásd 5.1 pont). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance státusz pontszám ?2 A ?2 ECOG performance státusz pontszámú betegeket kizárták a melanoma, NSCLC és cHL klinikai vizsgálatokból (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A KEYTRUDA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A KEYTRUDA-t intravénás infúzióban kell beadni 30 perc alatt. A KEYTRUDA-t tilos intravénás lökés vagy bolus injekció formájában beadni! A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A PD-L1 státusz vizsgálata Egy tumor PD-L1 státuszának vizsgálatakor az álnegatív vagy az álpozitív eredmények minimalizálása érdekében fontos egy validált és robusztus módszer alkalmazása. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások A pembrolizumab-kezelés alatt előforduló, az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások többsége reverzibilis, és a pembrolizumab-kezelés megszakításával, illetve kortikoszteroidok alkalmazásával és/vagy szupportív ellátással kezelhető volt. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordultak a pembrolizumab utolsó adagja után is. Felléphetnek egyidejűleg olyan immunrendszerrel összefüggő mellékhatások, amelyek több mint egy szervrendszert érintenek. A feltételezett, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások esetén megfelelő értékelésre van szükség az etiológia igazolásához valamint az egyéb okok kizárásához. A mellékhatás súlyosságától függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Ha a beteg állapota 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, meg kell kezdeni a kortikoszteroid adagjának csökkentését, és azt legalább 1 hónapon keresztül folytatni kell. Az olyan betegekkel folytatott klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat alapján, akiknél az immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokat kortikoszteroidok alkalmazásával nem tudták kontrollálni, fontolóra vehető az egyéb szisztémás immunszupresszánsok adása. Újra kezdhető a pembrolizumab-kezelés a KEYTRUDA utolsó adagját követő 12 héten belül, ha a mellékhatás tartósan 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatú marad, és a kortikoszteroid napi adagját legfeljebb 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre csökkentették. A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatás újbóli előfordulása esetén, illetve bármely 4. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatásként jelentkező toxicitás esetén, kivéve a hormonpótlással kontrollált endokrin betegségeket (lásd 4.2 és 4.8 pont). Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis Pembrolizumabot kapó betegeknél pneumonitist jelentettek, beleértve halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre utaló panaszokat és tüneteket. Pneumonitis gyanúja esetén radiológiai képalkotó vizsgálattal kell azt megerősíteni, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell); a pembrolizumab adását fel kell függeszteni 2. fokozatú pneumonitis esetén, illetve végleg le kell állítani 3. fokozatú, 4. fokozatú, illetve visszatérő 2. fokozatú pneumonitis esetén (lásd 4.2 pont). Immunrendszerrel összefüggő colitis Pembrolizumabot kapó betegeknél colitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a colitisre utaló panaszokat és tüneteket, és ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell); a pembrolizumab adását fel kell függeszteni 2. fokozatú vagy 3. fokozatú colitis esetén, illetve végleg le kell állítani a pembrolizumab-kezelést 4. fokozatú colitis esetén (lásd 4.2 pont). Figyelembe kell venni a gastrointestinalis perforatio potenciális kockázatát. Immunrendszerrel összefüggő hepatitis Pembrolizumabot kapó betegeknél hepatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a májfunkció változásait (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt időszakosan és amikor az a klinikai vizsgálat alapján indokolt) és a hepatitis tüneteit, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni, a kezdő adag 0,5-1 mg/ttkg/nap (a 2. fokozatú eseményeknél) és 1-2 mg/ttkg/nap (a 3. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél) prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell. Ezen kívül a májenzim-értékek emelkedése súlyosságának megfelelően fel kell függeszteni, illetve végleg le kell állítani a pembrolizumab adását (lásd 4.2 pont). Immunrendszerrel összefüggő nephritis Pembrolizumabot kapó betegeknél nephritist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a vesefunkció változásait, valamint ki kell zárni a veseműködési zavar egyéb okait. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell), valamint a kreatininszint emelkedésétől függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni 2. fokozatú, illetve a pembrolizumab-kezelést véglegesen le kell állítani 3. fokozatú vagy 4. fokozatú nephritis esetén (lásd 4.2 pont). Immunrendszerrel összefüggő endokrin betegségek Súlyos endokrin betegségeket, beleértve hypophysitist, 1-es típusú diabetes mellitust, diabeteses ketoacidosist, hypothyerosist, és hyperthyreosist figyeltek meg a pembrolizumab-kezeléssel összefüggésben. Hosszú távú hormonpótló-kezelésre lehet szükség immunrendszerrel összefüggő endokrin betegségek esetén. Pembrolizumabot kapó betegeknél hypophysitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hypophysitisre utaló panaszokat és tüneteket (beleértve a hypopituitarismust és a másodlagos mellékvese-elégtelenséget), valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni a másodlagos mellékvese-elégtelenség kezelésére, illetve egyéb hormonpótlást kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt. Szimptómás hypophysitis esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, amíg az esemény hormonpótlással kontrollálhatóvá nem válik. A kortikoszteroid adagjának csökkentését követően fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása, amennyiben szükséges (lásd 4.2 pont). A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében monitorozni kell az agyalapi mirigy funkciót és a hormonszinteket. Pembrolizumabot kapó betegeknél 1-es típusú diabetes mellitust, beleértve diabeteses ketoacidosist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemiat és a diabetesszel összefüggő egyéb panaszokat és tüneteket. Inzulint kell alkalmazni az 1-es típusú diabetes kezelésére, valamint 3. fokozatú hyperglykaemia esetén az anyagcsere-egyensúly eléréséig a pembrolizumab adását fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont). Pembrolizumabot kapó betegeknél pajzsmirigy rendellenességeket (beleértve hypothyreosist, hyperthyreosist és thyreoiditist) jelentettek, amelyek a kezelés folyamán bármikor jelentkezhetnek; ezért a betegeknél monitorozni kell a pajzsmirigyműködést (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt időszakosan, és a klinikai értékelés alapján indokolt esetekben), valamint a pajzsmirigy rendellenesség okozta klinikai panaszokat és tüneteket. A hypothyreosis kezelhető hormonpótló terápiával a kezelés megszakítása, illetve kortikoszteroidok alkalmazása nélkül. A hyperthyreosis tünetileg kezelhető. A pembrolizumab-kezelést 3. vagy magasabb fokozatú hyperthyreosis esetén annak legfeljebb 1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni. A 3. vagy 4. fokozatú hyperthyreosisban szenvedő betegek esetében, akiknek állapota 2. fokozatúra javult a kortikoszteroid adagjának csökkentését követően, fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása, amennyiben szükséges (lásd 4.2, 4.8 pont). A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében monitorozni kell a pajzsmirigy funkciót és a hormonszinteket. Immunrendszerrel összefüggő cutan mellékhatások Pembrolizumabot kapó betegeknél immunrendszerrel összefüggő, súlyos bőrreakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a gyanított súlyos bőrreakciókat, és ki kell zárni az egyéb okokat. A mellékhatás súlyosságától függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni vagy véglegesen le kell állítani, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Pembrolizumabot kapó betegeknél Stevens–Johnson szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). SJS vagy TEN okozta panaszok vagy tünetek esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és a beteget kivizsgálásra és kezelésre kórházba kell utalni. A SJS vagy TEN beigazolódásakor a pembrolizumab adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Elővigyázatosság szükséges a pembrolizumab adásának mérlegelésekor az olyan betegnél, akinél előzőleg egy súlyos vagy életveszélyes cutan mellékhatás lépett fel más immunstimuláns daganatellenes szerekkel történő korábbi kezelés alatt. Egyéb, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások Az alábbi klinikailag jelentős, immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokat – a súlyos és halálos eseteket is beleértve – jelentették a klinikai vizsgálatokban, vagy a forgalomba hozatalt követően: uveitis, arthritis, myositis, myocarditis, pancreatitis, Guillain–Barré szindróma, myastheniás szindróma, haemolyticus anaemia, sarcoidosis és encephalitis (lásd 4.2 és 4.8 pont). A mellékhatás súlyosságától függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Újra kezdhető a pembrolizumab-kezelés a KEYTRUDA utolsó adagját követő 12 héten belül, ha a mellékhatás tartósan 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatú marad, és a kortikoszteroid napi adagja legfeljebb 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre lett csökkentve. A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatás újbóli előfordulása esetén, illetve bármely 4. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatás esetén (lásd 4.2 és 4.8 pont). A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A pembrolizumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetében a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a pembrolizumab kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben. Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) szövődményei Allogén HSCT pembrolizumab-kezelést követően Korábbi pembrolizumab-expozíciót követően graft-versus-host betegség (GVHD) és venoocclusiv májbetegség (VOD) eseteket figyeltek meg allogén HSCT-n átesett, Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél. Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, a HSCT lehetséges előnyeinek és a transzplantációval összefüggő szövődmények potenciálisan fokozott kockázatának gondos mérlegelése minden esetben egyedileg szükséges (lásd 4.8 pont). Allogén HSCT pembrolizumab-kezelést megelőzően Allogén HSCT-n átesett betegeknél akut GVHD-t – ide értve a halálos kimenetelű GVHD-t is – jelentettek a pembrolizumab-kezelést követően. Fokozott lehet a pembrolizumab-kezelést követő GVHD kockázata azoknál, akiknél a transzplantációs eljárást követően GVHD lépett fel. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében allogén HSCT szerepel, a pembrolizumab-kezelés előnyét az esetleg fellépő GVHD kockázatával összehasonlítva kell mérlegelni. Infúzióval kapcsolatos reakciók Pembrolizumabot kapó betegeknél súlyos, infúzió adásával összefüggő reakciókat jelentettek, ide értve a túlérzékenységet és az anaphylaxiát is (lásd 4.8 pont). Súlyos, infúzió adásával összefüggő reakció esetén az infúzió adását abba kell hagyni, és a pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az infúzió adásával összefüggő enyhe vagy közepesen súlyos reakciók jelentkeznek, szoros monitorozás mellett folytatható a pembrolizumab-kezelés. Fontolóra vehető a lázcsillapítóval és antihisztaminnal történő premedikáció. Betegség-specifikus óvintézkedések Pembrolizumab alkalmazása korábban platina-tartalmú kemoterápiát kapó, urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél A rosszabb prognosztikus jellemzőkkel bíró és/vagy agresszív megbetegedésben szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a pembrolizumab hatásának késleltetett megjelenését. Urothelialis carcinoma esetén 2 hónapon belül nagyobb számú halálesetet figyeltek meg a pembrolizumab mellett a kemoterápiával összehasonlítva (lásd 5.1 pont). A korai halálesetekkel összefüggő tényezők a korábbi platina-kezelés mellett gyorsan progrediáló betegség és a májmetasztázis voltak. Pembrolizumab alkalmazása urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél, akiket nem tartanak ciszplatin-terápiára alkalmasnak A vizsgálat kezdetén fennálló és a betegség prognosztikus jellemzői alapján a KEYNOTE-052 vizsgálati populáció egy olyan betegcsoportot is tartalmazott, akik a karboplatin-alapú kombinációs vagy mono-kemoterápiára alkalmasak voltak, és amely csoportnál a terápiás előnyt még nem értékelték összehasonlító vizsgálatban. A rossz általános állapotú (pl.: 3-as ECOG performance státuszú), kemoterápiára alkalmatlannak tartott betegeknél nem állnak rendelkezésre biztonságossági és hatásossági adatok. Ezeknek az adatoknak a hiányában a lehetséges előnyök és kockázatok személyre szabott, gondos mérlegelését követően a pembrolizumabot körültekintéssel kell alkalmazni ebben a populációban. A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek A következő betegségekben szenvedő betegeket zárták ki a klinikai vizsgálatokból: aktív központi idegrendszeri metasztázisok; ?2 ECOG pontszám (kivéve urothelialis carcinoma esetén); HIV-, hepatitis B- vagy hepatitis C- fertőzés; aktív szisztémás autoimmun-betegség; interstitalis tüdőbetegség; szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő, korábban előforduló pneumonitis; egyéb monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenység a kórtörténetben; immunszuppresszív-kezelésben való részvétel és akiknek kórtörténetében az ipilimumab-kezeléssel összefüggő súlyos, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások fordultak elő, amelyek besorolás szerint 4. vagy 3. fokozatú toxicitásúak voltak és kortikoszteroid kezelést igényeltek (>10 mg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű adag) 12 hétnél hosszabb ideig. Az aktív fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, és a fertőzésük kezelésére volt szükség a pembrolizumab-kezelés megkezdése előtt. Azok a betegek, akiknél az aktív fertőzés a pembrolizumab-kezelés során jelentkezett, megfelelő orvosi kezelésben részesültek. A vizsgálat megkezdésekor klinikailag jelentős vese- (kreatininszint >1,5x ULN) vagy májműködési zavarban (bilirubin >1,5x ULN, ALT, AST >2,5x ULN májmetasztázisok nélkül) szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból, ezért súlyos vese-, valamint közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Kiújuló vagy nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél az ASCT-ra a salvage kemoterápia sikertelenségén kívüli okok miatt nem alkalmas betegek esetében a pembrolizumab alkalmazására vonatkozó klinikai adatok mennyisége korlátozott (lásd 5.1 pont). A megnövekedett potenciális kockázat alapos mérlegelése után ezeknél a betegeknél a pembrolizumab megfelelő orvosi ellátás mellett alkalmazható. Betegkártya A KEYTRUDA-t felíró minden orvosnak ismernie kell az orvosoknak szóló tájékoztatót és kezelési irányelveket. A felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a KEYTRUDA-kezelés kockázatait. A beteg minden egyes vénnyel együtt megkapja a Betegkártyát. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pembrolizumab kis mértékben hatással lehet a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A pembrolizumab beadását követő fáradtságról számoltak be (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Nincsenek a pembrolizumab túladagolására vonatkozó adatok. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A pembrolizumabbal nem végeztek formális farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. Mivel a pembrolizumab a keringésből katabolizmussal ürül, metabolikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások nem várhatóak. A pembrolizumab kezelés megkezdése előtt kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszupresszánsok alkalmazását, mivel ezek befolyásolhatják a pembrolizumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. A szisztémás kortikoszteroidok vagy egyéb immunszupresszánsok azonban alkalmazhatóak az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelésére a pembrolizumab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban említetteket. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A pembrolizumab leggyakrabban immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokat okoz. Ezek többsége, beleértve a súlyos mellékhatásokat is, rendeződött a megfelelő orvosi kezelés megkezdése vagy a pembrolizumab-kezelés felfüggesztése után (lásd alább „Kiválasztott mellékhatások leírása”). Klinikai vizsgálatokban a pembrolizumab biztonságosságát 3830, előrehaladott melanomában, NSCLC-ban, cHL-ban vagy urothelialis carcinomában szenvedő betegnél vizsgálták négyféle adagolás alkalmazása során (2 mg/ttkg 3 hetente, 200 mg 3 hetente, vagy 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente). Ebben a betegpopulációban a pembrolizumabbal tapasztalt leggyakoribb mellékhatás (>10%) a fáradtság (21%), a pruritus (16%), a kiütés (13%), a hasmenés (12%) és a hányinger (10%) volt. A jelentett mellékhatások többségének súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. A legsúlyosabb mellékhatások az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások és a súlyos, infúzióval összefüggő reakciók voltak (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt, és a pembrolizumab forgalomba hozatalát követő alkalmazás során jelentett mellékhatások a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra. Ezek a mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. 2. táblázat: Mellékhatások pembrolizumabbal kezelt betegeknél Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori pneumonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori anaemia Nem gyakori neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, lymphopenia, eosinophilia Ritka immun thrombocytopeniás purpura, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori infúzióval kapcsolatos reakcióka Ritka sarcoidosis Nem ismert transzplantált szerv rejectiója Endokrin betegségek és tünetek Gyakori hyperthyreosis, hypothyreosis b Nem gyakori hypophysitis c , mellékvese-elégtelenség, thyreoiditis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori csökkent étvágy Nem gyakori 1-es típusú diabetes mellitus d , hyponatraemia, hypokalaemia, hypocalcaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás, szédülés, ízérzékelési zavar Nem gyakori görcsroham, lethargia, perifériás neuropathia Ritka Guillain-Barré szindróma, myastheniás szindróma e , encephalitis Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori uveitis f , szemszárazság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori myocarditis, pericarditis, pericardialis folyadékgyülem Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori pneumonitis g , dyspnoe, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányinger Gyakori colitis h , hányás, hasi fájdalomi , székrekedés, szájszárazság Nem gyakori pancreatitis j Ritka vékonybél perforatio Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori hepatitis k A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori kiütés l , pruritus m Gyakori súlyos bőrreakciókn , vitiligoo , száraz bőr, erythema Nem gyakori lichenoid keratosis p , psoriasis, alopecia, dermatitis, dermatitis acneiformis, ekcéma, a haj színének megváltozása, papula Ritka toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson szindróma, erythema nodosum A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori arthralgia, myositis q , musculoskeletalis fájdalomr , arthritis s , végtagfájdalom Nem gyakori tenosynovitis t Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori nephritis u Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság Gyakori asthenia, oedema v , láz, influenzaszerű betegség, hidegrázás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben, kreatininszint emelkedés a vérben Nem gyakori emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett amilázszint, hypercalcaemia Az alábbi kifejezések a vonatkozó események olyan csoportját képviselik, amelyek nem egy egyedi eseményt, hanem egy egészségi állapotot jellemeznek. a. infúzióval összefüggő reakciók (gyógyszer-túlérzékenység, anafilaxiás reakció, túlérzékenység és citokin felszabadulási szindróma) b. hypothyreosis (myxoedema) c. hypophysitis (hypopituitarismus) d. 1-es típusú diabetes mellitus (diabeteses ketoacidosis) e. myastheniás szindróma (myasthenia gravis) f. uveitis (iritis és iridocyclitis) g. pneumonitis (interstitialis tüdőbetegség) h. colitis (mikroszkópos colitis és enterocolitis) i. hasi fájdalom (hasi diszkomfort érzés, felhasi fájdalom és alhasi fájdalom) j. pancreatitis (autoimmun pancreatitis és akut pancreatitis) k. hepatitis (autoimmun hepatitis és gyógyszer által kiváltott májkárosodás) l. kiütés (erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető kiütés, vesicularis kiütés, és genitalis kiütés) m. pruritus (urticaria, papulosus urticaria, generalizált pruritus és genitalis pruritus) n. súlyos bőrreakciók (dermatitis exfoliativa, erythema multiforme, exfoliatív kiütés, pemphigoid és a következők ?3. fokozata: pruritus, kiütés, generalizált kiütés, és maculo-papulosus kiütés, psoriasiform dermatitis, generalizált pruritus) o. vitiligo (a bőr depigmentálódása, a bőr hypopigmentatiója és a szemhéj hypopigmentatiója) p. lichenoid keratosis (lichen planus és lichen sclerosus) q. myositis (myalgia, myopathia, polymyalgia rheumatica és rhabdomyolysis) r. musculoskeletalis fájdalom (musculoskeletalis diszkomfort érzés, hátfájás, musculoskeletalis merevség, musculoskeletalis mellkasi fájdalom és torticollis) s. arthritis (ízületi duzzanat, polyarthritis és ízületi folyadékgyülem) t. tenosynovitis (tendonitis, synovitis és ínfájdalom) u. nephritis (autoimmun nephritis, tubulointerstitialis nephritis és veseelégtelenség vagy akut veseelégtelenség igazolt nephritisszel, nephrosis szindróma) v. oedema (perifériás oedema, generalizált oedema, folyadék túlterhelés, folyadék visszatartás, szemhéj oedema és ajak oedema, arc oedema, localis oedema és periorbitalis oedema) Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi, immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokra vonatkozó adatok olyan betegek adatain alapulnak, akik klinikai vizsgálatokban háromféle dózisban (2 mg/ttkg 3 hetente vagy 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente) kaptak pembrolizumabot (lásd 5.1 pont). A mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelveket a 4.4 pont tartalmazza. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások (lásd 4.4 pont) Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 139-nél (3,6%) fordult elő pneumonitis, beleértve az 56 betegnél (1,5%) jelentkező 2. fokozatú, a 38 betegnél (1,0%) jelentkező 3. fokozatú, a 9 betegnél (0,2%) jelentkező 4. fokozatú és 5 betegnél (0,1%) jelentkező 5. fokozatú eseteket. A pneumonitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,7 hónap volt (2 nap - 21,3 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 2,1 hónap volt (1 nap - 17,2+ hónap tartományban). A pneumonitis 60 betegnél (1,6%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 81 betegnél a pneumonitis rendeződött, 1-nél következményekkel. Immunrendszerrel összefüggő colitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 71-nél (1,9%) fordult elő colitis, beleértve a 15 betegnél (0,4%) jelentkező 2. fokozatú, a 44 betegnél (1,1%) jelentkező 3. fokozatú, és a 3 betegnél (<0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A colitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,6 hónap volt (7 nap - 16,2 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,3 hónap volt (1 nap - 8,7+ hónap tartományban). A colitis 18 betegnél (0,5%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 61 betegnél a colitis rendeződött. Immunrendszerrel összefüggő hepatitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 23-nál (0,6%) fordult elő hepatitis, beleértve a 4 betegnél (0,1%) jelentkező 2. fokozatú, a 16 betegnél (0,4%) jelentkező 3. fokozatú és a 2 betegnél (<0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A hepatitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,3 hónap volt (8 nap - 21,4 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,5 hónap volt (8 nap - 20,9+ hónap tartományban). A hepatitis 7 betegnél (0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 19 betegnél a hepatitis rendeződött. Immunrendszerrel összefüggő nephritis A pembrolizumabot kapó betegek közül 15-nél (0,4%) fordult elő nephritis, beleértve a 3 betegnél (0,1%) jelentkező 2. fokozatú, a 10 betegnél (0,3%) jelentkező 3. fokozatú és az 1 betegnél (<0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A nephritis megjelenéséig eltelt medián időtartam 4,9 hónap volt (12 nap - 12,8 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,8 hónap volt (10 nap - 10,5+ hónap tartományban). A nephritis 7 betegnél (0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. A nephritis 9 betegnél rendeződött. Immunrendszerrel összefüggő endokrin betegségek A pembrolizumabot kapó betegek közül 21-nél (0,5%) fordult elő hypophysitis, beleértve a 6 betegnél (0,2%) jelentkező 2. fokozatú, a 12 betegnél (0,3%) jelentkező 3. fokozatú és az 1 betegnél (<0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A hypophysitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,7 hónap volt (1 nap - 17,7 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 3,3 hónap volt (4 nap - 12,7+ hónap tartományban). A hypophysitis 6 betegnél (0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 10 betegnél a hypophysitis rendeződött, 2-nél következményekkel. A pembrolizumabot kapó betegek közül 135-nél (3,5%) fordult elő hyperthyreosis, beleértve a 32 betegnél (0,8%) jelentkező 2. fokozatú és a 4 betegnél (0,1%) jelentkező 3. fokozatú eseteket. A hyperthyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (1 nap - 21,9 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 2,1 hónap volt (10 nap - 15,5+ hónap tartományban). A hyperthyreosis 2 betegnél (0,1%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 104 betegnél (77%) a hyperthyreosis rendeződött, 1-nél következményekkel. A pembrolizumabot kapó betegek közül 345-nél (9,0%) fordult elő hypothyreosis, beleértve a 251 betegnél (6,6%) jelentkező 2. fokozatú, vagy a 4 betegnél (0,1%) jelentkező 3. fokozatú eseteket is. A hypothyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,5 hónap volt (1 nap - 18,9 hónap tartományban). A fennállás időtartama nem érte el a medián értéket (2 nap - 29,9+ hónap tartományban). A hypothyreosis miatt egy betegnél (< 0,1%) állították le a pembrolizumab-kezelést. 81 betegnél (23%) a hypothyreosis rendeződött, 6-nál következményekkel. A cHL-ban szenvedő betegeknél (n = 241) a hypothyreosis előfordulási aránya 14,1% volt (minden fokozat), ebből 0,4% 3. fokozatú. Immunrendszerrel összefüggő cutan mellékhatások 63 (1,6%), pembrolizumabot kapó betegnél immunrendszerrel összefüggő súlyos bőrreakciók fordultak elő, ide értve a 2. fokozatú eseteket 4 (0,1%) betegnél vagy a 3. fokozatú eseteket 52 (1,4%) betegnél. A súlyos bőrreakciók fellépéséig eltelt idő medián értéke 2,5 hónap volt (4 naptól 21,5 hónapig terjedően). A fennállás időtartamának medián értéke 2,0 hónap volt (3 naptól több mint 17,8 hónapig terjedően). Súlyos bőrreakciók miatt 6 (0,2%) betegnél kellett a pembrolizumab adását végleg leállítani. A súlyos bőrreakciók 41 betegnél rendeződtek. Ritkán SJS és TEN eseteket figyeltek meg, néhány közülük halálos kimenetelű volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Allogén HSCT szövődményei klasszikus Hodgkin-lymphomában 23, korábban pembrolizumab-kezelést kapó, majd allogén HSCT-kezelésben részesülő, cHL-ban szenvedő beteg közül 6 betegnél (26%) lépett fel GVHD, melyek közül egy halálos kimenetelű volt, 2 betegnél (9%) pedig a csökkentett intenzitású kondicionálást követően súlyos venoocclusiv májbetegség lépett fel, melyek közül egy halálos kimenetelű volt. A 23 beteget az allogén HSCT kezdetétől számítva 5,1 hónapig követték (medián érték) (tartomány: 0-26,2 hónap). Immunogenitás A 2 mg/ttkg adagot háromhetente, a 200 mg-ot háromhetente, vagy a 10 mg/ttkg adagot két- vagy háromhetente kapó, pembrolizumabbal kezelt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a 2034, értékelhető betegből 36-nál (1,8%) mutattak ki a kezelés során kialakult, pembrolizumab elleni antitesteket, melyek közül 9 betegnek (0,4%) voltak pembrolizumab-ellenes neutralizáló antitestjei. Megváltozott farmakokinetikai vagy biztonságossági profilra nem volt bizonyíték a pembrolizumabot kötő vagy neutralizáló antitest termeléssel összefüggésben. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek. ATC kód: L01XC18 Hatásmechanizmus A KEYTRUDA egy olyan humanizált monoklonális antitest, amely a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal. A PD-1 receptor a T- sejt aktivitás negatív regulátora, amely szerepet játszik a T-sejtes immunválasz szabályozásában. A KEYTRUDA azáltal segíti elő a T-sejtes választ, beleértve a tumor elleni választ, hogy gátolja a PD-1 kötődését a PD-L1- és PD-L2 ligandokhoz, amelyek az antigén prezentáló sejteken expresszálódnak, illetve expresszálódhatnak tumorok és egyéb, a tumor mikrokörnyezetében levő sejteken is. Klinikai hatásosság és biztonságosság Adagolás melanomában és korábban már kezelt NSCLC-ban szenvedő betegeknél Klinikai vizsgálatokban, melyek során a 3 hetente adott 2 mg/ttkg, a 3 hetente adott 10 mg/ttkg és a 2 hetente adott 10 mg/ttkg pembrolizumab dózisokat hasonlították össze melanomában szenvedő betegeknél vagy korábban már kezelt NSCLC-ban szenvedő betegeknél, a hatásosság és a biztonságosság hasonló volt. A javasolt adag 3 hetente 2 mg/ttkg. Melanoma KEYNOTE-006: Ipilimumab-kezelésben még nem részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-006 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, kontrollos, olyan, előrehaladott melanomában szenvedő betegek kezelésével végzett fázis III vizsgálat volt, akik korábban nem kaptak ipilimumab-kezelést. A betegeket (1:1:1 arányban) 2 (n = 279) vagy 3 hetente (n = 277) adott 10 mg/ttkg pembrolizumabra, illetve 3 hetente adott 3 mg/ttkg ipilimumabra (n = 278) randomizálták. A BRAF V600E mutáns melanomában szenvedő betegeknél nem volt követelmény a korábban kapott BRAF-gátló terápia. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a 12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azután pedig 12 hetente. A vizsgálatban résztvevő 834 beteg 60%-a volt férfi, 44%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év volt [18-89 éves tartomány]) és 98%-uk fehérbőrű volt. A betegek 65%-a volt M1c stádiumban, 9% kórelőzményében szerepelt agyi áttét, 66% korábban nem kapott, 34% korábban kapott egy kezelést. Harmincegy százaléknak volt 1-es ECOG performance státusza, 69%-nál az ECOG performance státusz 0 volt, és 32%-nak volt emelkedett LDH-szintje. 302 betegnél (36%) számoltak be BRAF mutációról. BRAF mutáns tumorban szenvedő betegek közül 139-et (46%) kezeltek korábban BRAF inhibitorral. Az elsődleges hatásossági végpont mutatói a progressziómentes túlélés ([PFS, progression free survival], melyet az integrált radiológiai és onkológiai elemzés [IRO, Integrated Radiology and Oncology Assessment] értékelt a szolid tumorokban hatást mérő kritériumok [RECIST, Response Evaluation criteria in Solid Tumors] 1.1 változata) alapján valamint a teljes túlélés (OS, overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpont mutatói az összesített válaszarány (ORR, overall response rate) és a válasz időtartama voltak. A 3. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze ipilimumab kezelésben még nem részesült betegeknél a legalább 21 hónapos követés után elvégzett végső analízisben. A végső analízis alapján a teljes túlélésre (OS) és progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó Kaplan-Meier görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja. 3. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban Végpont Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 277 Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente n = 279 Ipilimumab 3 mg/ttkg 3 hetente n = 278 Teljes túlélés (OS) Eseményt mutató betegek száma (%) 119 (43%) 122 (44%) 142 (51%) Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,68 (0,53, 0,86) 0,68 (0,53, 0,87) --- p-érték† < 0,001 < 0,001 --- Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) Nem került elérésre (24, NA) Nem került elérésre (22, NA) 16 (14, 22) Progressziómentes túlélés (PFS) Eseményt mutató betegek száma (%) 183 (66%) 181 (65%) 202 (73%) Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,61 (0,50, 0,75) 0,61 (0,50, 0,75) --- p-érték† < 0,001 < 0,001 --- Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 4,1 (2,9, 7,2) 5,6 (3,4, 8,2) 2,8 (2,8, 2,9) Legjobb összesített válaszarány Összesített válaszarány (ORR) % (95%-os CI) 36% (30, 42) 37% (31, 43) 13% (10, 18) Teljes válasz % 13% 12% 5% Részleges válasz % 23% 25% 8% Válasz időtartama‡ Medián érték hónapokban (tartomány) Nem került elérésre (2,0, 22,8+) Nem került elérésre (1,8, 22,8+) Nem került elérésre (1,1+, 23,8+) % folyamatban van a 18. hónapnál 68%§ 71%§ 70%§ * Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ A legjobb összesített válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján § A Kaplan-Meier becslések alapján NA = nem áll rendelkezésre 55 1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan-Meier görbén való ábrázolása a KEYNOTE-006 vizsgálatban (kezelési szándék szerinti populáció) ipilimumab: Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente: Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente: 278 213 170 145 122 110 28 0 279 249 221 202 176 156 44 0 277 251 215 184 174 156 43 0 Kockázati csoportba tartozók száma Kezelési kar OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente 55,1% 0,68 (0,53, 0,87) 0,00085 Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente 55,3% 0,68 (0,53, 0,86) 0,00083 ipilimumab 43,0% 0 4 8 12 16 20 24 28 Idő hónapban kifejezve 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Teljes túlélés (%) 56 2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbén való ábrázolása a KEYNOTE-006 vizsgálatban (kezelési szándék szerinti populáció) KEYNOTE-002: A korábban ipilimumab-kezelésben részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-002 multicentrikus, kontrollos, az előrehaladott melanoma kezelésére irányuló vizsgálatban értékelték olyan betegeknél, akik korábban ipilimumab-kezelésben részesültek, és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF- vagy MEK-gátló kezelést is kaptak. A betegeket (1:1:1 arányban) randomizálták 2 mg/ttkg (n = 180) vagy 10 mg/ttkg (n = 181) 3 hetente adott pembrolizumabra, illetve kemoterápiára (n = 179), ideértve a dakarbazint, a temozolomidot, a karboplatint, a paklitaxelt, vagy a karboplatinnal kombinált paklitaxelt). Kizárták a vizsgálatból az autoimmun betegségben szenvedő, illetve az immunszuppresszánst kapó betegeket. További kizárási kritérium volt a korábbi ipilimumab-kezelésből eredő súlyos vagy életveszélyes, 4. fokozatú toxicitásként vagy 3. fokozatú toxicitásként definiált, több mint 12 hétig tartó kortikoszteroid-kezelést igénylő (>10 mg/nap-os prednizon adag vagy ennek megfelelő adag) immunrendszerrel összefüggő mellékhatások; a vizsgálatkor fennálló, korábbi ipilimumab-kezelésből eredő 2. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások; az egyéb monoklonális antitestekkel szembeni korábbi súlyos túlérzékenység; a kórelőzményben szereplő pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség; a HIV-, hepatitis B vagy hepatitis C-fertőzés és az ECOG performance státusz?2. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának első bizonyítékáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a 12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente. Azok a kemoterápiás kezelésben résztvevő betegek, akiknél független értékeléssel a betegség progresszióját állapították meg a betegség első, tervezett értékelése után, átkerülhettek egy másik karra, és kettős-vak elrendezésben 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumabot kaphattak 3 hetente. A vizsgálatban résztvevő 540 beteg 61%-a férfi, 43%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év [15-89 éves tartomány]) és 98%-a fehérbőrű volt. A betegek nyolcvankét százaléka volt M1c ipilimumab: Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente: Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente: 278 88 48 34 29 16 5 0 279 148 116 98 82 52 16 0 277 136 111 91 84 60 13 0 Kockázati csoportba tartozók száma Kezelési kar PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente 32,4% 0,61 (0,50, 0,75) 0,00000 Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente 32,9% 0,61 (0,50, 0,75) 0,00000 ipilimumab 15,2% 0 4 8 12 16 20 24 28 Idő hónapban kifejezve 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Progressziómentes túlélés (%) stádiumban, előrehaladott melanoma kezelésére a betegek 73%-a kapott legalább kettő, 32%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. Negyvenöt százaléknál volt az 1-es ECOG performance státusz, 40%-nál fordult elő emelkedett LDH-szint, és 23%-nak volt BRAF mutáns tumora. Az elsődleges hatásossági végpont mutatói a PFS (progression free survival), melyet az IRO (Integrated Radiology and Oncology Assessment) értékelt a RECIST (Response Evaluation Criterta in Solid Tumors) 1.1 változata alapján és az OS (overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpont mutatói az ORR (overall response rate) és a válasz időtartama voltak. A 4. táblázat a végső analízisben szereplő legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a korábban ipilimumab-kezelésben részesült betegek esetében, a progressziómentes túlélést (PFS) pedig Kaplan-Meier görbe szemlélteti a 3. ábrán. A progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében mindkét pembrolizumab-kar jobbnak bizonyult a kemoterápiánál és a pembrolizumab adagok között nem volt különbség. A végső teljes túlélés (OS) elemzése során nem volt olyan statisztikailag jelentős különbség a pembrolizumab és a kemoterápia között, ahol ne vették volna figyelembe a kezelés váltásának (crossover) potenciálisan zavaró hatásait. A kemoterápiás karra randomizált betegek 55%-a lépett át másik karra, és kapott a továbbiakban pembrolizumabot. 4. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban Végpont Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente n = 180 Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 181 Kemoterápia n = 179 Progressziómentes túlélés (PFS) Eseményt mutató betegek száma (%) 150 (83%) 144 (80%) 172 (96%) Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,58 (0,46, 0,73) 0,47 (0,37, 0,60) --- p-érték† < 0,001 < 0,001 --- Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 2,9 (2,8, 3,8) 3,0 (2,8, 5,2) 2,8 (2,6, 2,8) Teljes túlélés (OS) Eseményt mutató betegek száma (%) 123 (68%) 117 (65%) 128 (72%) Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,86 (0,67, 1,10) 0,74 (0,57, 0,96) --- p-érték† 0,1173 0,0106‡ --- Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 13,4 (11,0, 16,4) 14,7 (11,3, 19,5) 11,0 (8,9, 13,8) Legjobb összesített válaszarány Összesített válaszarány (ORR) % (95%-os CI) 22% (16, 29) 28% (21, 35) 5% (2, 9) Teljes válasz % 3% 7% 0% Részleges válasz % 19% 20% 5% Végpont Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente n = 180 Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 181 Kemoterápia n = 179 Válasz időtartama§ Medián érték hónapokban (tartomány) 22,8 (1,4+, 25,3+) Nem került elérésre (1,1+, 28,3+) 6,8 (2,8, 11,3) % folyamatban van a 12 hónapnál 73%¶ 79%¶ 0%¶ * Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ Statisztikailag nem szignifikáns a multiplicitásra igazítást követően § A végső analízisben a legjobb összesített válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján ¶ A Kaplan-Meier becslések alapján 3. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbén való ábrázolása a KEYNOTE-002 vizsgálatban (kezelési szándék szerinti populáció) KEYNOTE-001: A korábban ipilumumabbal kezelt és az ipilimumab-kezelésben még nem részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett nyílt vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát az előrehaladott melanomában szenvedő betegek esetében a KEYNOTE-001-es vizsgálatban értékelték, amely egy nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat. A hatásosságot 276 betegnél vizsgálták két, meghatározott kohorszból, amelyből az egyikben a korábban ipilimumab-kezelésben részesült (és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF- vagy MEK-gátlóval is kezelt), a másikban pedig ipilimumab-kezelésben még nem részesült betegek voltak. A betegeket véletlenszerűen választották a 2 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente vagy a 10 mg/ttkg-ot 3 hetente kapó csoportba. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a Kemoterápia: Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente: Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente: 179 31 9 2 1 0 0 180 59 36 29 19 1 0 181 69 48 42 30 5 0 Kockázati csoportba tartozók száma Kezelési kar PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente 19,6% 0,58 (0,46, 0,73) <0,0001 Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente 25,0% 0,47 (0,37, 0,60) <0,0001 Kemoterápia 1,3% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Idő hónapban kifejezve 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Progressziómentes túlélés (%) betegség korábban progrediált. A kizárás kritériumai hasonlóak voltak a KEYNOTE-002-nél alkalmazottakéhoz. A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 89 beteg közül, akiket korábban ipilimumabbal kezeltek, 53% volt férfi, 33% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 59 év volt [18-88 éves tartomány]). Kettő kivételével valamennyi beteg fehérbőrű volt. Nyolcvannégy százalék volt M1c stádiumban és a betegek 8%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. A betegek 70%-a kapott előrehaladott melanoma kezelésére legalább kettő, és 35%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. A vizsgálati populáció 13%-ánál jelentettek BRAF mutációkat. Valamennyi BRAF mutáns daganatban szenvedő beteg részesült korábban BRAF-gátló kezelésben. A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 51 beteg közül, akik korábban nem részesültek ipilimumab-kezelésben, 63% volt férfi, 35% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 60 év volt [35-80 éves tartomány]). Egy kivételével valamennyi beteg fehérbőrű volt. Hatvanhárom százalékuk volt M1c stádiumban és a betegek 2%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. Negyvenöt százalék nem kapott korábbi kezelést előrehaladott melanoma ellen. Húsz betegnél (39%) jelentettek BRAF mutációt. A BRAF mutáns daganatokban szenvedő betegek közül 10 (50%) részesült korábban BRAF-gátló kezelésben. Az elsődleges hatásossági végpont mutatója az összesített válaszarány (ORR) volt, amelyet független vizsgálat határozott meg a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (RECIST) 1.1 változata alapján. A másodlagos hatásossági végpont mutatói a betegség kontroll-arány (DCR, disease control rate, beleértve a teljes választ, a részleges választ és a stabil betegséget), a válasz időtartama, a progresszió-mentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A tumorválaszt 12 hetes időközönként vizsgálták. Az 5. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze az ipilimumabbal korábban már kezelt vagy korábban nem kezelt, pembrolizumabot kapó betegeknél, a javasolt adag esetében, minden betegnél legalább 30 hónapos követési idő alapján. 5. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-001 vizsgálatban Végpont 2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél n = 89 2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal nem kezelt betegeknél n = 51 Legjobb összesített válaszarány* az IRO alapján† Összesített válaszarány (ORR) %, (95%-os CI) 26% (17; 36) 35% (22; 50) Teljes válasz 7% 12% Részleges válasz 19% 24% Betegség kontroll-arány (%) ‡ 48% 49% Válasz időtartama§ Medián érték hónapban kifejezve (tartomány) 30,5 (2,8+, 30,6+) 27,4 (1,6+, 31,8+) % folyamatban van a 24. hónapnál ¶ 75% 71% Progresszió-mentes túlélés (PFS) Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8) Progressziómentes túlélés aránya a 12. hónapnál 34% 38% Végpont 2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél n = 89 2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal nem kezelt betegeknél n = 51 Teljes túlélés (OS) Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 18,9 (11, nem áll rendelkezésre) 28,0 (14, nem áll rendelkezésre) Teljes túlélési (OS) arány a 24. hónapnál 44% 56% * Beleértve azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat megkezdésekor független radiológiai vizsgálat által megállapított mérhető betegsége nem volt † IRO = Integrált radiológiai és onkológiai értékelés a RECIST 1.1 felhasználásával ‡ A stabil betegséget vagy ennél jobb terápiás választ adó legjobb reakció alapján § Olyan betegeket alapul véve, akiknél a választ független értékelés erősítette meg, a válasz első feljegyzett dátumától kezdődően; n = 23 a korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél; n = 18 a korábban ipilimumab kezelésben nem részesült betegeknél ¶ A Kaplan-Meier becslések alapján Az eredmények a 10 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente kapó, korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél (n = 84) illetve az ipilimumabbal korábban nem kezelteknél (n = 52) hasonlóak voltak azokhoz a betegekéhez, akik 2 mg/ttkg pembrolizumabot kaptak 3 hetente. Alpopulációs elemzések BRAF mutáció-státusz melanomában A végső analízis részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését a BRAF vad típust (n = 414; 77%) vagy a korábban BRAF-kezelésben részesülő, BRAF mutációt (n = 126; 23%) hordozó betegeknél, ahogyan a 6. táblázat mutatja. 6. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban BRAF vad típus BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés mellett Végpont Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente (n = 136) Kemoterápia (n = 137) Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente (n = 44) Kemoterápia (n = 42) PFS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,50 (0,39, 0,66) --- 0,79 (0,50, 1,25) --- OS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,78 (0,58, 1,04) --- 1,07 (0,64, 1,78) --- ORR % 26% 6% 9% 0% * Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával A végső analízis részeként elvégezték a KEYNOTE-006 vizsgálat alcsoport elemzését a BRAF vad típust (n = 525; 63%), a korábbi BRAF-kezelés nélküli BRAF mutációt (n = 163; 20%) és korábban BRAF-kezelésben részesülő BRAF mutációt hordozó betegeknél (n = 139; 17%), ahogyan a 7. táblázat mutatja. 7. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban BRAF vad típus BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés nélkül BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés mellett Végpont Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve) Ipilimumab (n = 170) Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve) Ipilimumab (n = 55) Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve) Ipilimumab (n = 52) PFS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,61 (0,49, 0,76) --- 0,52 (0,35, 0,78) --- 0,76 (0,51, 1,14) --- OS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,68 (0,52, 0,88) --- 0,70 (0,40, 1, | 
