Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérszegénység elleni készítmények, trivalens vas, szájon át alkalmazandó készítmény, ATC kód: B03AB10.

Hatásmechanizmus
A Feraccru a vasat stabil vas formájában, trimaltol ligandummal alkotott komplexként tartalmazza. A komplexet úgy alakították ki, hogy - ellenőrzött módon - hasznosítható vasat biztosítson a bélfalon keresztül történő felvételhez, a vasszállításhoz történő átadáshoz, valamint a fehérjéknek a szervezetben történő tárolásához (transzferrin, illetve ferritin). A gyomor-bélrendszerből történő felvétel során a komplex disszociál, és maga a komplex nem lép be a szisztémás keringésbe.

Klinikai hatásosság

IBD javallatban végzett vizsgálatok
A Feraccru vashiányos vérszegénység kezelésében mutatott biztonságosságát és hatásosságát 128 olyan betegnél vizsgálták (életkortartomány: 18-76 év; 45 férfi és 83 nő), akik inaktív vagy enyhén aktív IBDben szenvedtek (58 beteg colitis ulcerosában [UC] és 70 beteg Crohn-betegségben [CD]), és akiknél a kiindulási Hgb-koncentráció 9,5 g/dl és 12 / 13 g/dl között volt nőknél és férfiaknál. A betegeket egy kombinált, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatba (AEGIS 1/2) vonták be. Az UC-ben szenvedő betegek 69%-ánál az SCCAI-pontszám ? 2, 31%-uknál pedig 3 volt. A CD-ben szenvedő betegek 83%-ánál a CDAI-pontszám < 150, 17%-uknál pedig > 150-220 volt. Minden beteg felfüggesztette a korábbi, szájon át szedett vaskészítménnyel (OFP) végzett kezelést: a betegek több mint 60%-a nemkívánatos események miatt hagyta abba a korábbi OFP-kezelést. Az OFP utolsó adagjának bevétele óta eltelt átlagos idő 22 hónap volt a kísérleti csoport, és 17 hónap a placebóval kezelt kar esetében. Az AEGIS 1 vizsgálatban a betegek 52%-ánál, az AEGIS 2 vizsgálatban pedig 33%-uknál tapasztalták a betegség fellángolását az előző 6 hónapban. A betegség utolsó fellángolása óta eltelt átlagos (min-max) idő körülbelül 7 hónap (0,0-450 hónap) volt. A vizsgálati alanyokat úgy randomizálták, hogy vagy naponta kétszer 30 mg Feraccru-t, vagy megfelelő placebo-kontrollt kapjanak
12 hétig. A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változást illetően a Feraccru-t a placebóval összehasonlítva a különbség a 12. héten 2,25 g/dl (p < 0,0001) volt. A vizsgálatok 12 hetes placebo-kontrollos fázisának befejezését követően a további 52 hétre minden beteg áttért a napi kétszeri 30 mg Feraccru-val végzett, nyílt elrendezésű vizsgálatra.

A többi fontos hatásossági végpontra vonatkozó eredményt a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat: A többi fontos hatásossági végpont összegzése (AEGIS 1/2)

Végpont
Hgb változása
(g/dl) a kiinduláshoz* képest az 4. héten
Átlag (SE)
Hgb változása
(g/dl) a kiinduláshoz* képest az 8. héten
Átlag (SE)
A 12. héten a Hgb normál
értékét elérő betegek aránya
(%)
A12. héten a Hgb ?1 g/dl-es változását elérő betegek aránya
(%)
A12. héten a Hgb ?2 g/dl-es változását elérő betegek aránya
(%)
Feraccru (n = 64)
1,06(0,08)***
1,79(0,11)***
66
78
56
Placebo (n = 64)
0,02 (0,08)
0,06 (0,11)
12
11
0
* Hgb kiindulási átlag (SE [standard error]): Feraccru 11,0 (1,027) g/dl, placebo 11,1 (0,851) g/dl;
***p<0,0001 a placebocsoporttal összehasonlítva;

A Hgb ? 1 g/dl-es változását a 12. héten a colitis ulcerosa alcsoport 90%-ában (n=29), illetve a Crohn betegség alcsoport 69%-ában (n=35) érték el. A Hgb ? 2 g/dl-es változását a 12. héten a colitis ulcerosa alcsoport 62%-ában, illetve a Crohn-betegség alcsoport 51%-ában érték el. A vashiány rendeződése a ferritinszint emelkedése alapján is kimutatható volt mindkét vizsgálatban. A Feraccru-t szedő vizsgálati alanyoknál az átlagos ferritinszint (mikrogramm/liter) egyenletesen javult a kiindulástól (átlagosan 8,6 mikrogramm/liter [SD 6,77]) a 12. hétig (átlagosan 26,0 ľg/l [SD 30,57]), összességében 17,4 mikrogramm/literes átlagos javulást eredményezve. A ferritinszint a Feraccru-val végzett hosszú távú kezelés során tovább emelkedett (átlagosan 68,9 ľg/l [SD 96,24] a 64. hétig, összességében 60,3 mikrogramm/literes javulás).

Krónikus vesebetegség (chronic kidney disease, CKD) vizsgálat

A vashiányos vérszegénység kezelésére alkalmazott Feraccru hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját (PK) krónikus vesebetegségben szenvedő (CKD) felnőtt betegeknél egy III. fázisú randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (AEGIS-CKD) elemezték. 167 beteget (életkor 30 és 90 év között, 50 férfi és 117 nő, eGFR? 15 ml/perc/1,73 m2 és < 60 ml/perc/1,73 m2, kiindulási Hb ? 8,0 g/dl és < 11,0 g/dl, ferritin < 250 ng/ml 25% alatti transzferrin-szaturáció (TSAT) mellett, vagy ferritin < 500 ng/ml 15% alatti TSAT mellett) 2:1 arányban randomizáltak 16 héten keresztül napi kétszer 30 mg Feraccru kapszulára vagy napi kétszeri placebokezelésre. Ezt egy nyílt kezelési fázis követte, amelyben csak Feraccru-kezelésre került sor, legfeljebb 36 héten keresztül.

A Feraccru a Hgb klinikailag és statisztikailag szignifikáns emelkedését idézte elő a placebóhoz képest a kettős vak 16 hetes kezelési fázisban. A Hgb-koncentráció legkisebb négyzeteinek átlaga (least squares mean, LSM) a 16. héten a kiinduláshoz képest a Fe(III)-maltol csoportban 0,50 g/dl változást mutatott, a placebocsoportban pedig -0,02 g/dl-es változást, így az LSM különbség statisztikailag szignifikáns, 0,52 volt (p = 0,0149).

A ferritinkoncentráció LSM-változása az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével (last observation carried forward, LOCF) a Feraccru-csoportban 25,42 mikrogramm/liter volt, a placebocsoportban pedig -7,23 mikrogramm/liter, így az LSM különbség statisztikailag szignifikáns, 32,65 volt (p=0,0007).

Gyermekekkel végzett vizsgálatok
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Feraccru vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vashiányos vérszegénységben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és elimináció
Az Fe(III) maltol farmakokinetikai tulajdonságait a maltol és a maltol-glükuronid plazmában és vizeletben mért koncentrációi, valamint a szérumban mért vasszintek együttesének segítségével értékelték egyszeri dózist követően, dinamikus egyensúlyi állapotban (1 hét után), 24, olyan vashiányos betegnél, akiket napi kétszeri 30 mg, 60 mg vagy 90 mg Feraccru-val végzett kezelésre randomizáltak. A vér- és vizeletmintákban a maltolt és a maltol-glükuronidot vizsgálták. A szérummintákban a vasszinteket mérték.

A maltol tranziens mérését a plazmában 0,022 és 0,205 h×mikrogramm/ml közötti AUC0-t mellett, minden adagolási rend esetében, és mindkét vizsgálati napon végezték. Nem-klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a maltol az UGT1A6-enzimen keresztül és szulfatálással metabolizálódik. Nem ismert, hogy az UGT-enzimeket gátló gyógyszerek képesek-e emelni a maltol koncentrációját (lásd 4.5 pont). Beigazolódott, hogy a maltol gyorsan átalakul maltol-glükuroniddá (9,83 és 30,9 h×mikrogramm/ml közötti AUC0-t mellett, minden adagolási rend esetében). A maltol és a maltol-glükuronid maximális koncentrációit a Feraccru per os bevételét követően 1-1,5 órával érték el. A maltol-glükuronid expozíció a napi kétszeri 30 mg - 90 mg Feraccru adagolási tartományban arányosan növelte az adagot, és a Feraccru-val végzett 7 napos kezelést követően sem volt megfigyelhető jelentős kumuláció. A maltol teljes bevett mennyiségéből átlagosan 39,8-60,0% választódott ki maltolglükuronidként. A transzferrin-szaturáció (TSAT) csúcsértékét és a teljes szérumvas-értékeket a Feraccru per os bevételét követően 1,5-3 órával érték el. A Feraccru adagjainak növelése esetén a vas teljes szérumkoncentrációi és a TSAT-értékek is általában magasabbak voltak. A TSAT és a teljes szérumvas-profilok az 1. és a 8. nap között hasonlók voltak.

A Feraccru farmakokinetikai tulajdonságait dinamikus egyensúlyi állapotban is vizsgálták 15 olyan betegnél, akik már részt vettek a fent ismertetett AEGIS 1/2 vizsgálatban, és akik legalább 7 napig voltak a nyílt elrendezésű kezelési fázisban (napi kétszeri Feraccru 30 mg). A maltol ismételt tranziens mérését a plazmában 0,7 órás felezési idő, és 67,3 ą 28,3 ng/ml-es Cmax mellett végezték. Beigazolódott, hogy a maltol gyorsan átalakul maltol-glükuroniddá (Cmax = 4677 ą 1613 ng/ml). A maltol és a maltol-glükuronid maximális koncentrációit a Feraccru per os bevételét követően körülbelül 1 órával érték el. A vas maximális teljes szérumkoncentrációit az alkalmazást követően körülbelül 1-2 óra múlva mérték. A maltol/maltol-glükuronid és a vasszintek farmakokinetikai profiljai egymástól függetlenek voltak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Fe(III)-maltol
Az Fe(III)-maltollal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási és lokális toleranciára vonatkozó nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A napi 250 mg/kg Fe(III)-maltolt kapó kutyáknál a vas lerakódását jegyezték fel a retikulo-endoteliális rendszerben, a májban és a lépben.

Az Fe(III)-maltollal reprodukciós- és fejlődési toxicitási, illetve karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Maltol
A napi 250 mg/kg maltolt kapó kutyáknál a Kupffer-sejtekben hemosziderint figyeltek meg. Napi 500 mg/kg-os adagok esetén heresorvadást és vaskelációra utaló mérgezési tüneteket jegyeztek fel. Ezek a hatások nem voltak megfigyelhetők egy második vizsgálatban a napi legfeljebb 300 mg/kg-os dózist kapó kutyáknál.

A maltolra vonatkozó lehetséges genotoxikus potenciál nem volt teljes mértékben kizárható. Ugyanakkor nem jegyeztek fel karcinogenitást a napi legfeljebb 400 mg/kg-os dózist kapó egerekkel és patkányokkal végzett vizsgálatokban.