Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Átlátszatlan, "0"-ás méretű (hosszúság 21,7 mm) zselatin kapszula fehér kapszulatesttel és karamell színű kapszulasapkával, a kapszulatesten rányomtatott "HE1" felirattal ellátva. A kemény kapszula három tablettával és egy lágy kapszulával van töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 milligramm netupitantot és 0,5 mg palonozetronnak megfelelő palonozetron-hidrokloridot tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 7 mg szorbitot (E420) és 20 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként. Nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhat. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kemény kapszula tartalma Netupitant tabletta Mikrokristályos cellulóz (E460) Szacharóz laurinsav-észterek Povidon K-30 Kroszkarmellóz-nátrium Víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid Nátrium-sztearil-fumarát Magnézium-sztearát Palonozetron lágy kapszula A lágy kapszula tartalma Glicerin-monokaprilokaproát (I-es típusú) Glicerin Poligliceril-oleát Tisztított víz Butil-hidroxianizol (E320) A lágy kapszula héja Zselatin Glicerin Szorbit (E420) 1,4-szorbitán Titán-dioxid (E171) A kemény kapszula héja: Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték: Sellak máz (részben észterezett) Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Akynzeo felnőttek számára javallott: - erősen emetogén, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás megelőzésére; - közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás megelőzésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Egy db 300 mg/0,5 mg kapszulát kell alkalmazni körülbelül egy órával az egyes kemoterápiás ciklusok megkezdése előtt. Netupitant/palonozetron kapszulával együtt történő alkalmazása esetén a dexametazon ajánlott oralis dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd a 4.5 pontot, valamint a klinikai vizsgálatok során alkalmazott adagolási rendet az 5.1 pontban). Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A hatóanyagok hosszú felezési ideje, valamint az ezen populációra vonatkozóan rendelkezésre álló kevés tapasztalat miatt ez a gyógyszer 75 év feletti betegeknél óvatosan alkalmazandó. Vesekárosodás Enyhe-súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. A netupitant renalis excretiója elhanyagolható. Enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben a palonozetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél intravénás beadást követően a teljes szisztémás palonozetron-expozíció körülbelül 28%-kal volt magasabb, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. A palonozetron, illetve a netupitant farmakokinetikáját hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknél a netupitant/palonozetron kapszula hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél kerülendő. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-8) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: ? 9) szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a készítmény alkalmazása fokozott netupitant-expozícióval járhat, ezeknél a betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Akynzeo kapszula biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A kemény kapszulát egészben kell lenyelni, és nem szabad felnyitni, mivel 4 külön gyógyszerkomponenst tartalmaz, amelyeket egyszerre kell bevenni. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Székrekedés Obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás tüneteit mutató betegeket ellenőrizni kell az alkalmazást követően, mivel a palonozetron megnövelheti a vastagbélen történő áthaladás időtartamát (lásd 4.8 pont). Szerotonin-szindróma 5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett - akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI) kombinálva - szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre (lásd 4.8 pont). A QT-intervallum megnyúlása Egészséges felnőtt férfi, illetve női önkéntesek bevonásával végeztek egy EKG-vizsgálatot 200 mg oralis netupitant és 0,5 mg oralis palonozetron, illetve 600 mg oralis netupitant és 1,5 mg oralis palonozetron kombinációjának alkalmazásával. A vizsgálat nem igazolt az EKG-paraméterekre gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat: a placebóra és kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecslésének maximális értéke 7,0 ms volt (egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 8,8 ms), amelyet szupraterápiás dózisok (600 mg netupitant és 1,5 mg palonozetron) beadását követő 16 óra elteltével figyeltek meg. A placebóra és a kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecsléseire vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum felső határa a vizsgálati anyag beadását követő 2 nap során valamennyi időpontban következetesen 10 ms-on belül volt. Ugyanakkor, mivel a netupitant/palonozetron kapszula 5-HT3-receptor antagonistát tartalmaz, óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, vagy akiknél nagy a QT-intervallum megnyúlás kialakulásának valószínűsége. Közéjük tartoznak azok a betegek, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmia, ingerületvezetési zavarok szerepelnek, illetve akik antiarritmiás gyógyszereket vagy a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat előidéző egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az alkalmazás megkezdése előtt korrigálni kell. Óvatosság szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ilyen betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A gyógyszer óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik elsősorban a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexű, oralisan alkalmazott hatóanyagokat kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont). A CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek A netupitant a CYP3A4-izoenzim közepesen erős inhibitora, amely fokozhatja a CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, például a docetaxel expozícióját (lásd 4.5 pont). Ezért ellenőrizni kell a betegeknél a CYP3A4 szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, köztük az irinotekán esetleges fokozott toxicitásának előfordulását. A netupitant befolyásolhatja továbbá a CYP3A4 általi metabolikus aktivációt igénylő kemoterápiás szerek hatásosságát is. Segédanyagok A gyógyszer 7 mg szorbitot (E420) tartalmaz kemény kapszulánként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (E420) (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (E420) (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbit (E420) tartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. A gyógyszer 20 mg szacharózt is tartalmaz kapszulánként. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhat, ezért a mogyoróval vagy szójával szemben ismerten túlérzékeny betegeknél szorosan ellenőrizni kell az allergiás reakciók tüneteinek előfordulását (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A netupitant/palonozetron kapszula közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a készítmény szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot okozhat, figyelmeztetni kell a betegeket, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Az egészséges alanyoknál per os alkalmazott 600 mg netupitant és 1,50 mg palonozetron kombinációs kezeléssel szerzett tapasztalatok alapján a túladagolás akut tünetei a következők lehetnek: fejfájás, szédülés, obstipatio, szorongás, palpitatiók, euphoriás hangulat és lábszárfájdalom. Túladagolás esetén a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és általános szupportív kezelést, valamint monitorozást kell biztosítani. A netupitant és a palonozetron antiemetikus hatása miatt egy gyógyszerrel végzett hánytatás nem feltétlenül lesz hatékony. Dialízissel kapcsolatban vizsgálatokat nem végeztek. A palonozetron és a netupitant nagy eloszlási térfogata miatt azonban nem valószínű, hogy a túladagolás dialízissel hatékonyan kezelhető lenne. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A netupitant/palonozetron kapszula egyéb CYP3A4-inhibitorral egyidejűleg történő alkalmazásakor megemelkedhet a netupitant plazmakoncentrációja. A gyógyszer és a CYP3A4-izoenzim aktivitását indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor alacsonyabb lehet a netupitant plazmakoncentrációja, ami csökkent hatásosságot eredményezhet. A gyógyszer megemelheti a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját. Emberben a netupitant főként a CYP3A4-izoenzim által mediált májmetabolizmus, míg minimális mértékben renalis excretio útján eliminálódik. Emberben a netupitant 300 mg-os adagban a CYP3A4-izoenzim szubsztrátja és közepesen erős inhibitora. A palonozetron renalis excretio, valamint metabolikus anyagcsereutakon keresztül eliminálódik a szervezetből, ez utóbbit többféle CYP-enzim mediálja. A palonozetront főként a CYP2D6 metabolizálja, melyhez kis mértékben a CYP3A4- és a CYP1A2-izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján a palonozetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja, és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet. Kölcsönhatás az oralis netupitant és az oralis palonozetron között: Klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatásokat nem figyeltek meg oralis netupitant és az oralis palonozetron között. Kölcsönhatás CYP3A4-szubsztrátokkal: Dexametazon Netupitant egyszeri 300 mg-os adagjának dexametazon adagolási renddel (20 mg az első napon, ezt követően naponta kétszer 8 mg a 2-4. napon) együtt történő alkalmazása jelentős mértékű idő- és dózisfüggő növekedést idézett elő a dexametazon-expozícióban. 300 mg netupitant együttadásakor a dexametazon AUC0-24 (1. nap), AUC24-36 (2. nap) és AUC84-108, illetve AUC84-? értéke (4. nap) 2,4-szeresére emelkedett. Dexametazonnal kombinációban történt alkalmazáskor a netupitant farmakokinetikai profilja nem változott. Ennélfogva az oralis dexametazon dózisát netupitant/palonozetron kapszulával együtt történő alkalmazáskor körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Kemoterápiás gyógyszerek (docetaxel, etopozid, ciklofoszfamid) Netupitant/palonozetron kapszulával együtt történő alkalmazáskor a docetaxel-expozíció 37%-kal, az etopozid-expozíció pedig 21%-kal növekedett. A ciklofoszfamid esetében nem figyeltek meg következetes hatást netupitant együttadása után. Oralis fogamzásgátlók A netupitant/palonozetron kapszula 60 µg etinilösztradiol és 300 µg levonorgesztrel egyszeri oralis dózisával együtt adva az etinilösztradiol AUC-értékére nem gyakorolt jelentős hatást, míg a levonorgesztrel AUC-értékét 1,4-szeresére növelte, a hormonális fogamzásgátlás hatásosságára gyakorolt klinikai hatás nem valószínű. Nem figyeltek meg lényeges változásokat a netupitant és a palonozetron farmakokinetikájában. Eritromicin és midazolám Netupitanttal való együttes alkalmazáskor az eritromicin-expozíció kb. 1,3-szeresére, a midazolám-expozíció pedig 2,4-szeresére növekedett. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. A netupitant farmakokinetikai profilját nem befolyásolta sem a midazolám, sem az eritromicin egyidejű alkalmazása. A midazolám, illetve a CYP3A4-izoenzim által metabolizált egyéb benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) emelkedett plazmakoncentrációjának potenciális hatásait figyelembe kell venni, amennyiben ezeket a hatóanyagokat netupitant/palonozetron kapszulával együtt alkalmazzák. Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k) 5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k, mint például a fluoxetin, a paroxetin, a szertralin. a fluvoxamin, a citalopram vagy az eszcitalopram és SNRI-k, mint például a venlafaxin vagy a duloxetin) egyidejű alkalmazását követően szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont). Egyéb gyógyszerek hatása az Akynzeo farmakokinetikájára A netupitant főként a CYP3A4-izoenzimen metabolizálódik, ezért a CYP3A4-izoenzim aktivitását serkentő vagy gátló gyógyszerekkel történő együttadása befolyásolhatja a netupitant plazmakoncentrációját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. Ezen túlmenően a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni a szűk terápiás indexű, elsődlegesen a CYP3A4 enzim által metabolizált hatóanyagokat (mint például a ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az alfentanil, a diergotamin, az ergotamin, a fentanil vagy a kinidin) per os adagolásban egyidejűleg kapó betegeknél. A ketokonazol és a rifampicin hatása A CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttadása a netupitant/palonozetron kapszulával a netupitant AUC-értékét 1,8-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,3-szeresére növelte a netupitant/palonozetron kapszula önmagában történő alkalmazásához képest. Ketokonazol együttadása nem befolyásolta a palonozetron farmakokinetikáját. A CYP3A4-induktor rifampicin együttadása az Akynzeo-val a netupitant AUC-értékét 5,2-szeresére, Cmax-értékét pedig 2,6-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Rifampicin együttadása nem befolyásolta a palonozetron farmakokinetikáját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. További interakciók A netupitant/palonozetron kapszula és a P-gp szubsztrát gyógyszerek között interakciók előfordulása nem valószínű. A netupitant nem szubsztrátja a P-gp-nek. A netupitant digoxin 12 napos adagolási rendjének 8. napján történt alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a digoxin farmakokinetikájában. Nem valószínű, hogy a netupitant vagy metabolitjai gátolnák a BCRP efflux transzportert vagy az UGT2B7 glükuronidáz izoenzimet, de amennyiben ez mégis bekövetkezne, klinikai jelentősége csekély. In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant gátolja az UGT2B7 enzimet, klinikai körülmények között azonban nem állapították meg ennek a hatásnak a nagyságrendjét. Óvatosság ajánlott, ha a netupitantot ezen enzim oralis szubsztrátjával (például zidovudin, valproinsav, morfin) kombinációban alkalmazzák. In vitro adatok arra utalnak, hogy a netupitant gátolja a BCRP efflux transzportert. Ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem állapították meg. In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant P-gp inhibitor. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a netupitant nem befolyásolta a P-gp szubsztrát digoxin expozícióját, míg Cmax-értékét 1,09-szorosára [90%-os CI: 0,9-1,31] emelte. Nem zárható ki, hogy rákos betegeknél ez a hatás kifejezettebb, vagyis klinikailag jelentős lehet, mégpedig azoknál, akiknek kóros a veseműködésük. Ezért óvatosság szükséges, ha a netupitantot digoxinnal vagy más P-gp szubsztráttal, például dabigatránnal vagy kolhicinnel együtt alkalmazzák. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A netupitant/palonozetron kapszula alkalmazása kapcsán jelentett gyakori mellékhatások a fejfájás (3,6%), a székrekedés (3,0%) és a fáradékonyság (1,2%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat MedDRA szervrendszerek és gyakoriság szerint soroltuk fel az alábbiakban. A gyakoriság osztályozásához a következő kategóriákat alkalmazták: Nem gyakori (?1/1000 - <1/100), Ritka (?1/10 000 - <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Mellékhatások Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Cystitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia Leukopenia Leukocytosis Lymphocytosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Insomnia Akut psychosis Hangulatváltozás Alvászavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Hypaesthesia Álmosság Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Fülzúgás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Első fokú atrioventricularis blokk Arrhythmia Cardiomyopathia Másodfokú atrioventricularis blokk Ingerületvezetési zavar Bal szárblokk Tachycardia Jobb szárblokk Mitralis billentyű elégtelenség Myocardialis ischaemia Kamrai extraszisztolék Érbetegségek és tünetek Hypertonia Kipirulás Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Hasi puffadás Szájszárazság Hasi fájdalom Dysphagia Hasmenés Böfögés Dyspepsia Aranyér Flatulencia Bevont nyelv Hányinger Hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Erythema Urticaria Pruritus Kiütés A csont- és Hátfájás Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradékonyság Gyengeség Melegség érzése Nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom A készítmény íze szokatlan Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett máj transzaminázszintek Emelkedett bilirubinszint a vérben Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben Emelkedett kreatin foszfokinázszint a vérben Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett kreatin-foszfokináz MB-szint a vérben Megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogrammo n Emelkedett karbamidszint a vérben ST-szakasz depresszió az elektrokardiogramon Kóros ST-T elváltozások az elektrokardiogrammon Emelkedett mioglobinszint a vérben Emelkedett neutrophilszám Emelkedett troponinszint A forgalomba hozatal utáni adatok arra utalnak, hogy a mellékhatásprofil összességében hasonló a klinikai vizsgálatokban tapasztalt profilhoz. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Netupitant A fix kombináció új komponensének, a netupitantnak tulajdonítható gyakori mellékhatás nincsen. Palonozetron 0,75 mg palonozetron alkalmazása kapcsán széklet-impaktációval járó, hospitalizációt igénylő székrekedés eseteiről számoltak be. Oralis palonozetron alkalmazása mellett ezenkívül beszámoltak szemduzzanatról, dyspnoéról és myalgiáról, amit a jelen gyógyszer fejlesztése során nem figyeltek meg. Valamennyi reakció a "nem gyakori" kategóriába tartozott. Az intravénás palonozetron forgalomba hozatalt követő alkalmazása során nagyon ritka esetekben beszámoltak anaphylaxiáról, anaphylaxiás/anaphylaktoid reakciókról és sokkról. A tünetek többek között a következők lehetnek: csalánkiütés, viszketés, angiooedema, alacsony vérnyomás, szorító érzés a torokban, mellkasi szorítás, dyspnoe, eszméletvesztés. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is, amely többek között a következő tünetekkel járhat: tremor, nyugtalanság, verejtékezés, myoclonusos mozgások, hypertonia és láz. Netupitant és palonozetron kombinációs kapszula A gyógyszer nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhat, ezért a mogyoróval vagy szójával szemben ismerten túlérzékeny betegeknél szorosan ellenőrizni kell az allergiás reakciók tüneteinek előfordulását. A tünetek többek között a következők lehetnek: csalánkiütés, bőrkiütés, viszketés, nehézlégzés vagy nyelési nehézség, száj-, arc-, ajak-, nyelv- vagy torokduzzanat és néha vérnyomásesés. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5-HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA55 Hatásmechanizmus A netupitant a humán P-anyag/neurokinin 1- (NK1) receptorok szelektív antagonistája. A palonozetron az 5HT3-receptor nagy affinitású szelektív antagonistája, amely más receptorok iránt csekély affinitást mutat, vagy nem mutat affinitást. A kemoterápiás szerek a vékonybél enterokromaffin sejtjeiből a szerotonin-felszabadulás stimulálása útján hányingert és hányást idéznek elő. A szerotonin ezután a vagus afferenseken található 5-HT3-receptorok aktiválásával hányási reflexet vált ki. A késői emesis összefüggést mutat a tachikinin receptorcsaládba tartozó neurokinin 1- (NK1) receptorok (ezek széles körben megtalálhatók a központi és a perifériás idegrendszerben) P-anyag általi aktivációjával. Amint azt in vitro és in vivo vizsgálatok során igazolták, a netupitant gátolja a P-anyag által mediált válaszokat. Igazolták, hogy 300 mg netupitant beadása után a netupitant átjut a vér-agy gáton, 6 óra elteltével 92,5%-os, 24 óra elteltével 86,5%-os, 48 óra elteltével 85,0%-os, 72 óra elteltével 78,0%-os, 96 óra elteltével pedig 76,0%-os NK1-receptor foglaltság mellett a striatumban. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két külön pivotális vizsgálat során igazolták, hogy az Akynzeo dexametazonnal kombinációban történő oralis adásával megelőzhető az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó akut és késői hányinger és hányás. Erősen emetogén kemoterápiával (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) végzett vizsgálat Egy 694 beteg bevonásával végzett multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős-vak, kontrollos klinikai vizsgálat során összehasonlították az oralis palonozetronnal kombinációban alkalmazott oralis netupitant egyszeri adagjainak hatásosságát és biztonságosságát palonozetron egyszeri oralis dózisával olyan rákos betegeknél, akik ciszplatint (medián dózis = 75 mg/m2) tartalmazó kemoterápiát kaptak. Az Akynzeo hatásosságát 135 olyan betegnél értékelték, akik egyszeri oralis dózist (300 mg netupitant és 0,5 mg palonozetron) kaptak, valamint 136 olyan betegnél, akik 0,5 mg palonozetront kaptak önmagában. Az Akynzeo- és a 0,5 mg palonozetron-karokon alkalmazott kezelési rendeket az alábbi táblázat mutatja be. 2. táblázat: Oralis antiemetikumok kezelési rendje - HEC-vizsgálat Kezelési rend 1. nap 2-4. nap Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitant + 0,5 mg palonozetron) 12 mg dexametazon 8 mg dexametazon naponta egyszer Palonozetron 0,5 mg palonozetron 20 mg dexametazon 8 mg dexametazon naponta kétszer Az elsődleges hatásossági végpont a teljes válasz (complete response, CR) (definíció szerint teljes válasznak tekintették, ha nem fordult elő hányás, és nem volt szükség mentő gyógyszerre) előfordulási aránya volt az erősen emetogén kemoterápia alkalmazásának megkezdését követő 120 órán belül (teljes időszak). A vizsgálat főbb eredményeinek összefoglalását az alábbi 3. táblázat mutatja be. 3. táblázat: A ciszplatin kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató betegek aránya kezelési csoportok és fázisok szerint Akynzeo N = 135 % Palonozetron 0,5 mg N = 136 % p-érték Elsődleges végpont Teljes válasz Teljes időszak§ 89,6 76,5 0,004 Fő másodlagos végpontok Teljes válasz Akut fázis‡ Késői fázis† 98,5 89,7 0,007 90,4 80,1 0,018 Hányás nem fordult elő Akut fázis Késői fázis Teljes időszak 98,5 91,9 91,1 89,7 0,007 80,1 0,006 76,5 0,001 Jelentős hányinger nem fordult elő Akut fázis 98,5 93,4 0,050 Akynzeo N = 135 % Palonozetron 0,5 mg N = 136 % p-érték Késői fázis Teljes időszak 90,4 89,6 80,9 0,004 79,4 0,021 ‡Akut fázis: 0-24 órával a ciszplatin-kezelés után. †Késői fázis: 25-120 órával a ciszplatin-kezelés után. §Teljes időszak: 0-120 órával a ciszplatin-kezelés után. Közepesen emetogén kemoterápiával (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) végzett vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős-vak, aktív-kontrollos szuperioritási vizsgálatban az Akynzeo egyszeri oralis dózisának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 0,5 mg palonozetron egyszeri oralis dózisáéval olyan rákos betegeknél, akiket solid malignus tumor kezelése céljából antraciklin és ciklofoszfamid protokoll első ciklusára jegyeztek elő. A vizsgálat időpontjában az antraciklin-ciklofoszfamid tartalmú kemoterápiás protokollokat közepesen emetogénnek tekintették. Az újabb iránymutatásokban ezek a protokollok már erősen emetogénként szerepelnek. Minden beteg megkapta dexametazon egyszeri oralis dózisát. 4. táblázat: Oralis antiemetikumok kezelési rendje - MEC-vizsgálat Kezelési rend 1. nap 2-3. nap Akynzeo Akynzeo 300 mg netupitant 0,5 mg palonozetron 12 mg dexametazon Nincs antiemetikus kezelés Palonozetron 0,5 mg palonozetron 20 mg dexametazon Nincs antiemetikus kezelés Az 1. ciklus befejezése után a betegeknek lehetőségük volt részt venni egy több ciklusból álló meghosszabbított vizsgálatban, melynek során ugyanazt a kezelést kapták, amelyet az 1. ciklusban kijelöltek számukra. Az egymást követő ismételt ciklusok számát illetően egyik betegnél sem volt előre meghatározott küszöbérték. Összesen 1450 beteg (Akynzeo n = 725; palonozetron n = 725) kapott vizsgálati készítményt. Közülük 1438 beteg (98,8%) fejezte be az 1. ciklust, és 1286 beteg (88,4%) folytatta a kezelést a meghosszabbított, több ciklusos fázisban. Összesen 724 beteget (99,9%) kezeltek ciklofoszfamiddal. Ezen kívül az összes beteget vagy doxorubicinnal (68,0%) vagy epirubicinnal (32,0%) kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a késői fázisban, a kemoterápia beadásának megkezdése után 25-120 órával észlelt CR arány volt. A vizsgálatból származó főbb eredmények összefoglalását az alábbi táblázat mutatja be. 5. táblázat: Az antraciklin és ciklofoszfamid kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató betegek aránya kezelési csoportok és fázisok szerint - 1. ciklus Akynzeo N = 724 % Palonozetron 0,5 mg N = 725 % p-érték* Elsődleges végpont Teljes válasz 76,9 Késői fázis† 69,5 0,001 Fő másodlagos végpontok Teljes válasz Akut fázis‡ 88,4 74,3 85,0 0,047 Teljes időszak§ 66,6 0,001 Hányás nem fordult elő Akut fázis 90,9 81,8 79,8 87,3 0,025 Késői fázis 75,6 0,004 Teljes időszak 72,1 <0,001 Jelentős hányinger nem jelentkezett Akut fázis 87,3 87,9 N.S. Késői fázis 76,9 74,6 71,3 0,014 Teljes időszak 69,1 0,020 * A korcsoport és régió szerinti rétegzéssel végzett Cochran-Mantel-Haenszel próbával meghatározott p-érték. ‡Akut fázis: 0-24 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után †Késői fázis: 25-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után §Teljes időszak: 0-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után A több ciklusos meghosszabbított szakaszban legfeljebb 7 további kemoterápiás ciklusig folytatták a betegek a vizsgálatot. Az Akynzeo antiemetikus hatása az ismételt ciklusok során mindvégig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik az ismételt ciklusok mindegyikét megkapták. A hányingernek és a hányásnak a betegek mindennapi életére gyakorolt hatását a hányinger és hányás mindennapi életre gyakorolt hatását mérő skálával (Functional Living Index-Emesis, FLIE) mérték fel. Azon betegek aránya, akiknél összességében nem volt tapasztalható a mindennapi életre gyakorolt hatás, 6,3%-kal magasabb (p-érték = 0,005) volt az Akynzeo-csoportban (78,5%), mint a palonozetron-csoportban (72,1%). Erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegek bevonásával, több ciklus alkalmazásával végzett biztonságossági vizsgálat Egy külön vizsgálat során összesen 413, első és ismételt kemoterápiás ciklusokban (köztük karboplatin, ciszplatin, oxaliplatin és doxorubicin protokollokban) részesülő beteget randomizáltak Akynzeo (n = 309) vagy aprepitant és palonozetron (n = 104) alkalmazására. A biztonságosság és hatásosság az összes ciklus során mindvégig fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Akynzeo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az erősen emetogén ciszplatin alapú és a közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és kései hányinger és hányás esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Netupitant A netupitant abszolút biohasznosulásáról emberben nem állnak rendelkezésre adatok; a biohasznosulás becsült értéke két, intravénás netupitanttal végzett vizsgálatból származó adatok alapján emberben meghaladja a 60%-ot. Egyszeri oralis dózissal végzett vizsgálatokban a netupitant az adag beadása utáni 15 perc-3 óra elteltével volt mérhető a plazmában. A plazmakoncentrációk elsőrendű abszorpciós kinetikát követtek, és körülbelül 5 óra elteltével érték el a Cmax-t. 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő adagok esetén az arányost meghaladó mértékű emelkedést tapasztaltak a Cmax- és az AUC-értékekben. 82 egészséges vizsgálati alany esetében a netupitant 300 mg-os egyszeri oralis dózisának alkalmazása után a netupitant maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánja 5,25 óra, az AUC-érték pedig 15032 ± 6858 h×ng/ml volt. Egy összesített elemzés során nőknél magasabb volt a netupitant-expozíció, mint férfiaknál. A Cmax-értékben 1,31-szoros emelkedést, az AUC-értékben 1,02-szoros emelkedést, a felezési időben pedig 1,36-szoros emelkedést figyeltek meg. Magas zsírtartalmú táplálék elfogyasztása után a netupitant AUC0-?-értéke 1,1-szeresére, Cmax-értéke pedig 1,2-szeresére emelkedett. Palonozetron Oralis alkalmazást követően a palonozetron jól felszívódik, abszolút biohasznosulása eléri a 97%-ot. Egészséges alanyoknál egyszeri oralis adagok pufferoldat alkalmazásával történt beadása után a palonozetron átlagos maximális koncentrációja (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-?) a 3,0-80 µg/kg dózistartományban dózisarányos volt. 36 egészséges férfi és női vizsgálati alany esetében szájon át adott 0,5 mg palonozetron egyszeri adagjának alkalmazása után a palonozetron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) pedig 5,1 ± 1,7 óra volt. A női vizsgálati alanyoknál (n = 18) az átlagos AUC-érték 35%-kal magasabb, az átlagos Cmax-érték pedig 26%-kal magasabb volt, mint a férfi alanyoknál (n = 18). 12 rákos beteg esetében, akik a kemoterápia előtt egy órával 0,5 mg palonozetron egyszeri oralis adagját kapták, a Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml, a tmax pedig 5,1 ± 5,9 óra volt. Az AUC-érték rákos betegeknél 30%-kal magasabb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta az oralisan beadott palonozetron Cmax- és AUC-értékét. Eloszlás Netupitant Rákos betegeknél 300 mg-os egyszeri oralis dózis beadását követően a netupitant diszpozícióját két kompartmentes modell jellemezte 20,5 l/órás becsült medián szisztémás clearance és a centrális kompartmentben nagy eloszlási térfogat (486 l) mellett. A netupitant és két fő - M1 és M3 - metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 10 és 1500 ng/ml közötti koncentráció-tartományban meghaladja a 99%-ot. A harmadik fő metabolit, az M2, több mint 97%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Palonozetron A palonozetron eloszlási térfogata körülbelül 8,3 ± 2,5 l/kg. A palonozetron körülbelül 62%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Netupitant A netupitant 30 mg-os és magasabb oralis dózisai mellett három metabolitot mutattak ki a humán plazmában (az M1 dezmetil származékot; az M2 N-oxid származékot; és az M3 OH-metil származékot). Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP2D6 és a CYP2C9 izoenzimek vesznek részt a netupitant metabolizmusában. Netupitant 300 mg-os egyszeri oralis dózisának beadását követően a netupitant átlagos plazmakoncentráció/plazma radioaktivitás aránya 0,13 és 0,49 között mozgott az adag beadását követő 96 órában. Az arányok az idő függvényében változtak, az adag beadása utáni 24 órán túl az értékek fokozatosan csökkentek, ami a netupitant gyors metabolizmusát jelzi. Az átlagos Cmax az M1 esetében 11%-a, az M2 metabolit esetében 47%-a, az M3 metabolit esetében pedig 16%-a volt az anyavegyületének. Az M2 metabolitnak volt a legalacsonyabb az AUC-értéke (14%) az anyavegyületéhez képest, míg az M1 metabolit esetében az AUC-érték 29%-a, az M3 metabolit esetében pedig 33%-a volt az anyavegyületének. Farmakodinámiás állatmodellben az M1, M2 és M3 metabolit egyaránt farmakológiailag aktívnak bizonyult, az M3 rendelkezett a legerősebb hatással, és az M2 volt a legkevésbé aktív. Palonozetron A palonozetron eliminációja többféle úton történik, körülbelül 50%-a két elsődleges metabolittá alakul: N-oxid-palonozetronná és 6-Shidroxi-palonozetronná. Ezen metabolitok mindegyike a palonozetron 5-HT3 receptor antagonista aktivitásának kevesebb, mint 1%-ával rendelkezik. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonozetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között. Elimináció Netupitant Akynzeo egyszeri dózisának beadását követően a netupitant multiexponenciális módon eliminálódik a szervezetből, rákos betegeknél a látszólagos átlagos eliminációs felezési idő 88 óra. A renalis clearance a netupitanttal rokon vegyületek eliminációjának nem jelentős útja. A netupitant oralis dózisának a vizeletben változatlan formában kiválasztódó átlagos frakciója kevesebb mint 1%, a radioaktív dózisnak összesen 3,95%-át nyerték vissza vizeletből és 70,7%-át székletből. A [14C]netupitant formájában, szájon át beadott radioaktivitásnak körülbelül felét nyerték vissza a vizeletből és a székletből az adag beadását követő 120 órán belül. Mindkét eliminációs út esetén az adag beadása utáni 29-30. napra teszik az elimináció befejeződését. Palonozetron Hat egészséges alanynál [14C]-palonozetron 0,75 mg-os egyszeri oralis dózisának alkalmazását követően az össz-radioaktivitás körülbelül 85-93%-a választódott ki a vizelettel, és 5-8%-a a széklettel. A vizelettel változatlan formában kiválasztódott palonozetron-mennyiség a beadott dózis körülbelül 40%-át tette ki. Egészséges önkénteseknél 0,5 mg-os palonozetron kapszula alkalmazása után a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) 37 ± 12 óra (átlag ± SD), rákos betegeknél pedig 48 ± 19 óra volt. Intravénás palonozetron körülbelül 0,75 mg-os egyszeri adagjának beadása után a palonozetron szisztémás clearance-e egészséges alanyoknál 160 ± 35 ml/óra/kg (átlag ± SD), renalis clearance-e pedig 66,5 ± 18,2 ml/óra/kg volt. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Netupitant A netupitant maximális koncentrációja és a teljes netupitant-expozíció enyhe (n = 8), közepes fokú (n = 8) és súlyos fokú (n = 2) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében emelkedett volt az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest, bár kifejezett egyéni változékonyság volt tapasztalható a beszűkült májműködésű és az egészséges vizsgálati alanyoknál egyaránt. A netupitant-expozíció (Cmax, AUC0-t és AUC0-?) az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest sorrendben 11%-kal, 28%-kal és 19%-kal volt magasabb enyhe fokú, illetve 70%-kal, 88%-kal és 143%-kal volt magasabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél. Ebből következően enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre (Child-Pugh pontszám ? 9) vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Palonozetron Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonozetron szisztémás clearance-ét. Bár súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje hosszabb, és átlagos szisztémás expozíciója fokozottabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését. Vesekárosodás Netupitant Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek konkrét vizsgálatokat a netupitant értékelésére. Az ADME-vizsgálatban a netupitanttal rokon anyagoknak kevesebb mint 5%-a választódott ki a vizelettel, és a netupitant-adag kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, ezért egyszeri adag beadása után a netupitant, illetve metabolitjainak bármiféle akkumulációja elhanyagolhatónak tekinthető. Továbbá a populációs farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott összefüggést a netupitant farmakokinetikai paraméterei és a veseműködési zavar markerei között. Palonozetron Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonozetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az intravénásan adott palonozetron esetében körülbelül 28%-kal nőtt meg a teljes szisztémás expozíció egészséges egyénekhez képest. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a csökkent kreatinin-clearance-ű (CLCR) betegeknél a palonozetron clearance-e is csökkent volt, de ez a csökkenés nem eredményezi a palonozetron-expozíció jelentős módosulását. Ezért az Akynzeo vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nélkül alkalmazható. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél sem a netupitantot, sem a palonozetront nem értékelték. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Palonozetron Nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Nem-klinikai vizsgálatok eredményei szerint - csak nagyon magas koncentrációk mellett - előfordulhat, hogy a palonozetron blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát. Patkányokkal, ismételt oralis adagok egy hónapon át történő alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a palonozetron alkalmazása a herecsatornácskák degenerációjával járt. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében. Állatkísérletekből csak kevés adat áll rendelkezésre a placentán való átjutással kapcsolatban (lásd 4.6 pont). A palonozetron nem mutagén hatású. Palonozetron nagy adagjai (mindegyik adag a humán terápiás expozíció legalább 15-szörösét eredményezi) két éven át naponta alkalmazva patkányokban növelte a májtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hypophysisben, a hasnyálmirigyben, a mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem. A kiváltó mechanizmusok még nem teljesen ismertek, de mivel az alkalmazott dózisok magasak voltak, és a gyógyszer emberben csak egyszeri alkalmazásra szolgál, ezek az adatok a klinikai alkalmazás szempontjából nem tekinthetők relevánsnak. Netupitant és netupitant palonozetronnal kombinálva A nem-klinikai - biztonságossági farmakológiai, valamint egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Patkányoknál és kutyáknál a netupitant ismételt alkalmazása után foszfolipidózist (habos makrofágokat) figyeltek meg. A felépülési időszak leteltével ezek a hatások reverzibilisnek vagy részben reverzibilisnek bizonyultak. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek milyen jelentőségük van az emberre nézve. Nem-klinikai vizsgálatok eredményei szerint - csak nagyon magas koncentrációk mellett - előfordulhat, hogy a netupitant és metabolitjai, valamint a netupitant és palonozetron kombinációja blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát. A netupitanttal végzett reprodukciós állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás, az ellés, illetve a postnatalis fejlődés tekintetében. Nyulaknál netupitant napi 10 mg/kg-os és ennél nagyobb adagjainak az organogenezis időszakában, naponta történő alkalmazását követően a magzati végtagok és mancsok rendellenes állásának, valamint a fuzionált sternum szegmentumok és a járulékos tüdőlebeny-agenesis fokozottabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek milyen jelentőségük van az emberre nézve. Egy nyulaknál végzett dóziskereső próbavizsgálat során a napi 30 mg/kg-os dózissal kezelt csoportban szájpadhasadékot, microphtalmiát és aphakiát figyeltek meg négy, egy alomból származó foetus esetében. A netupitanttal végzett állatkísérletekből nem állnak rendelkezésre adatok a placentán történő átjutásra és a laktációra vonatkozóan. A netupitant nem mutagén hatású. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alu/alu buborékcsomagolás. Egy kemény kapszulát vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban 4×1 db kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/1001/001 EU/1/15/1001/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. január 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE Akynzeo 235 mg/0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 197,5 mg netupitantnak megfelelő, 235 mg fosznetupitantot (klorid-hidroklorid formájában) és 0,25 mg palonozetront (hidroklorid formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás és hígítás után 1 ml oldat 3,95 mg netupitantnak megfelelő 4,7 mg fosznetupitantot és 0,005 mg palonozetront tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok) Körülbelül 24,8 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ha a feloldás és hígítás 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval történik, a végső oldat körülbelül 202 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér-törtfehér amorf por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Akynzeo felnőttek számára javallott: - erősen emetogén, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás megelőzésére; - közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás megelőzésére. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A készítmény ajánlott adagja 235 mg/0,25 mg (egy injekciós üvegnek megfelelő feloldott és hígított por) 30 percig tartó, körülbelül 30 perccel az egyes kemoterápiás ciklusok megkezdése előtt elindított infúzió formájában (lásd 6.6 pont). Az infúzió végén az infúziós szereléket át kell öblíteni a feloldáshoz használt oldattal, így biztosítva a gyógyszer teljes adagjának bejutását. Fosznetupitant és palonozetron-hidroklorid kombinációval együtt történő alkalmazása esetén a dexametazon ajánlott oralis dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd a 4.5 pontot, valamint a klinikai vizsgálatok során alkalmazott adagolási rendet az 5.1 pontban). Különleges betegcsoportok Idős betegek Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A hatóanyagok hosszú felezési ideje, valamint az ezen populációra vonatkozóan rendelkezésre álló kevés tapasztalat miatt ez a gyógyszer 75 év feletti betegeknél óvatosan alkalmazandó. Vesekárosodás Enyhe-súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. A netupitant renalis excretiója elhanyagolható. Enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben a palonozetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél intravénás beadást követően a teljes szisztémás palonozetron-expozíció körülbelül 28%-kal volt magasabb, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. A palonozetron, illetve a netupitant farmakokinetikáját hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknél a fosznetupitant és palonozetron-hidroklorid kombináció hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél kerülendő. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-8) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: ? 9) szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása fokozott netupitant-expozícióval járhat, ezeknél a betegeknél a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Akynzeo biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Ezt a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni. Az intravénás alkalmazást lehetőleg 30 percig tartó intravénás infúzió formájában kell kivitelezni (lásd 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Székrekedés Obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás tüneteit mutató betegeket ellenőrizni kell az alkalmazást követően, mivel a palonozetron megnövelheti a vastagbélen történő áthaladás időtartamát (lásd 4.8 pont). Szerotonin-szindróma 5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett - akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavételgátlókkal (SNRI)) kombinálva - szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre (lásd 4.8 pont). A QT-intervallum megnyúlása Egészséges felnőtt férfi, illetve női önkéntesek bevonásával végeztek egy EKG-vizsgálatot 200 mg oralis netupitant és 0,5 mg oralis palonozetron, illetve 600 mg oralis netupitant és 1,5 mg oralis palonozetron kombinációjának alkalmazásával. A vizsgálat nem igazolt az EKG-paraméterekre gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat: a placebóra és kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecslésének maximális értéke 7,0 ms volt (egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 8,8 ms), amelyet szupraterápiás dózisok (600 mg netupitant és 1,5 mg palonozetron) beadását követő 16 óra elteltével figyeltek meg. A placebóra és a kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecsléseire vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum felső határa a gyógyszer vizsgálatban történt beadását követő 2 nap során valamennyi időpontban következetesen 10 ms-on belül volt. Ugyanakkor, mivel a netupitant és palonozetron-hidroklorid kombináció 5-HT3-receptor antagonistát tartalmaz, óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, vagy akiknél nagy a QT-intervallum megnyúlás kialakulásának valószínűsége. Közéjük tartoznak azok a betegek, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmia, ingerületvezetési zavarok szerepelnek, illetve akik antiarritmiás gyógyszereket vagy a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat előidéző egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az alkalmazás megkezdése előtt korrigálni kell. Ez a gyógyszer a kemoterápiát követő napokban nem alkalmazható hányinger és hányás megelőzésére, amennyiben nem következik kemoterápiás szer újabb alkalmazása. Nem alkalmazható kemoterápiát követő hányinger és hányás kezelésére. Óvatosság szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ilyen betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A gyógyszer óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik elsősorban a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexű, oralisan alkalmazott hatóanyagokat kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont). A CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek A netupitant a CYP3A4-izoenzim közepesen erős inhibitora, amely fokozhatja a CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, például a docetaxel expozícióját (lásd 4.5 pont). Ezért ellenőrizni kell a betegeknél a CYP3A4 szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, köztük az irinotekán esetleges fokozott toxicitásának előfordulását. A netupitant befolyásolhatja továbbá a CYP3A4 általi metabolikus aktivációt igénylő kemoterápiás szerek hatásosságát is. Segédanyagok Ez a gyógyszer körülbelül 24,8 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,24%-ának felnőtteknél. Ha a feloldás és hígítás 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval történik, a végső oldat körülbelül 202 mg nátriumot tartalmaz adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 10,1%-ának felnőtteknél. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások Az intravénásan alkalmazott fosznetupitant gyorsan átalakul netupitanttá. Az intravénás fosznetupitant alkalmazása után valószínűleg kölcsönhatás alakul ki egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek hatóanyagai kölcsönhatásba lépnek a per os netupitanttal. A következő adatok oralisan alkalmazott netupitanttal, illetve intravénás fosznetupitanttal végzett klinikai vizsgálatokból származnak. Emberben a netupitant főként a CYP3A4-izoenzim által mediált májmetabolizmus, míg minimális mértékben renalis excretio útján eliminálódik. Emberben a netupitant 300 mg-os adagban a CYP3A4-izoenzim szubsztrátja és közepesen erős inhibitora. A palonozetron renalis excretio, valamint metabolikus anyagcsereutakon keresztül eliminálódik a szervezetből, ez utóbbit többféle CYP-enzim mediálja. A palonozetront főként a CYP2D6 metabolizálja, melyhez kis mértékben a CYP3A4- és a CYP1A2-izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján a palonozetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja, és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet. Kölcsönhatás az oralis netupitant és az oralis palonozetron között Klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatásokat nem figyeltek meg oralis netupitant és az oralis palonozetron között. Kölcsönhatás CYP3A4-szubsztrátokkal Dexametazon Netupitant egyszeri 300 mg-os oralis adagjának vagy fosznetupitant egyszeri 235 mg-os intravénás adagjának dexametazon adagolási renddel (20 mg az első napon, ezt követően naponta kétszer 8 mg a 2-4. napon) együtt történő alkalmazása jelentős mértékű idő- és dózisfüggő növekedést idézett elő a dexametazon-expozícióban. 300 mg netupitant vagy 235 mg fosznetupitant együttadásakor a dexametazon AUC84-? értéke (4. nap) 2,4-szeresére emelkedett. Dexametazonnal kombinációban történt alkalmazáskor a netupitant farmakokinetikai profilja nem változott. Ennélfogva az oralis dexametazon dózisát netupitant és palonozetron-hidroklorid kombinációval együtt történő alkalmazáskor körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Kemoterápiás gyógyszerek (docetacxel, etopozid, ciklofoszfamid) Netupitant/palonozetron kapszulával együtt történő alkalmazáskor a docetaxel-expozíció 37%-kal, az etopozid-expozíció pedig 21%-kal növekedett. A ciklofoszfamid esetében nem figyeltek meg következetes hatást netupitant együttadása után. Oralis fogamzásgátlók A netupitant/palonozetron kapszula 60 µg etinilösztradiol és 300 µg levonorgesztrel egyszeri oralis dózisával együtt adva az etinilösztradiol AUC-értékére nem gyakorolt jelentős hatást, míg a levonorgesztrel AUC-értékét 1,4-szeresére növelte, a hormonális fogamzásgátlás hatásosságára gyakorolt klinikai hatás nem valószínű. Nem figyeltek meg lényeges változásokat a netupitant és a palonozetron farmakokinetikájában. Eritromicin és midazolám Az oralisan alkalmazott netupitanttal való együttes alkalmazáskor az eritromicin-expozíció kb. 1,3-szeresére, a midazolám-expozíció pedig 2,4-szeresére növekedett. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. A netupitant farmakokinetikai profilját nem befolyásolta sem a midazolám, sem az eritromicin egyidejű alkalmazása. A midazolám, illetve a CYP3A4-izoenzim által metabolizált egyéb benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) emelkedett plazmakoncentrációjának potenciális hatásait figyelembe kell venni, amennyiben ezeket a hatóanyagokat netupitant és palonozetron-hidroklorid kombinációval együtt alkalmazzák. Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k) 5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k, mint például a fluoxetin, a paroxetin, a szertralin. a fluvoxamin, a citalopram vagy az eszcitalopram és SNRI-k, mint például a venlafaxin vagy a duloxetin) egyidejű alkalmazását követően szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont). Egyéb gyógyszerek hatása az Akynzeo farmakokinetikájára A netupitant főként a CYP3A4-izoenzimen metabolizálódik, ezért a CYP3A4-izoenzim aktivitását serkentő vagy gátló gyógyszerekkel történő együttadása befolyásolhatja a netupitant plazmakoncentrációját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. Ezen túlmenően a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni a szűk terápiás indexű, elsődlegesen a CYP3A4 enzim által metabolizált hatóanyagokat (mint például a ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az alfentanil, a diergotamin, az ergotamin, a fentanil vagy a kinidin) per os adagolásban egyidejűleg kapó betegeknél. A ketokonazol és a rifampicin hatása A CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttadása netupitant/palonozetron kapszulával a netupitant AUC-értékét 1,8-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,3-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Ketokonazol együttadása nem befolyásolta a palonozetron farmakokinetikáját. A CYP3A4-induktor rifampicin együttadása az oralisan alkalmazott Akynzeo-val a netupitant AUC-értékét 5,2-szeresére, Cmax-értékét pedig 2,6-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Rifampicin együttadása nem befolyásolta a palonozetron farmakokinetikáját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. További interakciók A fosznetupitant/palonozetron por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény és a P-gp szubsztrát gyógyszerek között interakciók előfordulása nem valószínű. A netupitant nem szubsztrátja a P-gp-nek. A netupitant digoxin 12 napos adagolási rendjének 8. napján történt alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a digoxin farmakokinetikájában. Nem valószínű, hogy a fosznetupitant, a netupitant vagy metabolitjai gátolnák a BCRP efflux transzportert, de amennyiben ez mégis bekövetkezne, klinikai jelentősége csekély. In vitro adatok azt mutatják, hogy a fosznetupitant gátolja az UGT2B7 / UGT2B15 enzimeket, a netupitant pedig gátolja az UGT2B7 enzimet, klinikai körülmények között azonban nem állapították meg ennek a hatásnak a nagyságrendjét. Ezért óvatosság ajánlott, ha a netupitantot és a fosznetupitantot ezen enzim oralis szubsztrátjával (például zidovudin, valproinsav, morfin) kombinációban alkalmazzák. In vitro adatok arra utalnak, hogy a netupitant gátolja a BCRP efflux transzportert. Ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem állapították meg. In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant P-gp inhibitor. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a netupitant nem befolyásolta a P-gp szubsztrát digoxin expozícióját, míg Cmax-értékét 1,09-szorosára [90%-os CI: 0,9-1,31] emelte. Nem zárható ki, hogy rákos betegeknél ez a hatás kifejezettebb, vagyis klinikailag jelentős lehet, mégpedig azoknál, akiknek kóros a veseműködésük. Ezért óvatosság szükséges, ha a netupitantot digoxinnal vagy más P-gp szubsztráttal, például dabigatránnal vagy kolhicinnel együtt alkalmazzák. Farmakodinámiás kölcsönhatások Az Akynzeo tartalmaz egy 5-HT3-receptor antagonistát, a palonozetront, amely fokozhatja a QT-szakasz megnyúlásának mértékét. Ezért körültekintően kell eljárni a QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel, így például többek között levofloxacinnal, amitriptilinnel, alfuzozinnal, azitromicinnel, arzén-trioxiddal történő együttadáskor (lásd 4.4 pont). Ezenkívül körültekintően kell eljárni a fosznetupitant/palonozetron hypokalaemiát ismerten kiváltó gyógyszerekkel, így például ampicilinnel, albuterollal, terbutalinnal, furoszemiddel, tia | 
