Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehérszínű,mandulaalakú, mindkét oldalán domború, 16 mm × 10 mm méretű filmtabletta egyikoldalán "H", amásikoldalán "T11"jelöléssel. 4. KLINIKAIJELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGIÉSMENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 245 mg tenofovir-dizoproxil filmtablettánként. Ismerthatásúsegédanyag: 220 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. Asegédanyagokteljeslistájátlásd a6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagokfelsorolása Tablettamag: mikrokristályoscellulóz laktóz-monohidrát hidegen duzzadó keményítő kroszpovidon (B-típusú) magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz titán-dioxid(E171) makrogol 400 poliszorbát 80 Javallat4.1 Terápiás javallatok HIV-1fertőzés ATenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmtablettamásantiretrovirálisgyógyszerekkelegyüttalkalmazva, HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésérejavallott. Felnőtteknélatenofovir-dizoproxilHIV-1 fertőzéskezelésében mutatottelőnyöshatásátegy,korábbannemkezelt betegekkelvégzettklinikaivizsgálateredményei támasztjákalá,melyben magasvirálisterhelésű(> 100 000 kópia/ml)betegekis résztvettek, továbbá olyan vizsgálatok, amelyekben atenofovir-dizoproxiltstabilalapkezeléshez(többnyiretriterápiához)adtákhozzá korábban antiretroviráliskezelésbenrészesült, koraivirológiaihatástalanságotmutató betegekesetében(< 10 000 kópia/ml, abetegektöbbségénél< 5000 kópia/ml). ATenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmtablettaHIV-1 fertőzött, NRTI-rezisztenciátvagyazelsővonalbeligyógyszerek alkalmazásátkizáró toxicitástmutató,12-<18 évesserdülők kezeléséreisjavallott. Korábban márantiretrovirálisgyógyszerekkelkezeltHIV-1 fertőzöttbetegeknélaTenofovir disoproxilSandoz 245 mg filmtabletta alkalmazásárólabetegekegyénivírusrezisztencia vizsgálataés/vagy kezeléskórtörténetének alapján kelldönteni. Hepatitis Bfertőzés ATenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmtablettaolyan felnőttek krónikushepatitisBfertőzésénekkezelésérejavallott, akiknek esetében: * a májbetegségkompenzált, igazoltazaktív vírusreplikáció,tartósan emelkedettszérumalanin-aminotranszferáz-szintje(ALAT)ésszövettanilagigazoltaktív májgyulladásukés/vagy fibrosisuk van (lásd 5.1 pont) * igazoltalamivudin-rezisztenshepatitisBvírusjelenléte (lásd 4.8 és5.1 pont) * a májbetegségdekompenzált(lásd4.4, 4.8és5.1 pont) ATenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmtablettaolyan, 12 és< 18 év közöttikorú serdülők krónikushepatitis Bfertőzésének kezelésérejavallott,akiknél: * a májbetegségkompenzált, igazoltazimmunológiaiszempontbólaktívbetegségjelenléte,pl. azaktív vírusreplikáció, atartósanemelkedettszérumALAT-szintésaszövettanilagigazoltaktív májgyulladásés/vagyfibrosis(lásd 4.4, 4.8és5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolásésalkalmazás AterápiátaHIV-fertőzésés/vagyakrónikushepatitisBkezelésében gyakorlottorvosnak kell elindítania. Adagolás Felnőttek ATenofovir disoproxilSandoz 245 mg filmtablettajavasoltadagjaHIV-fertőzésvagy krónikushepatitis Bkezelésérenapontaegyszer245 mg(egytabletta)per os,étkezésközben. Krónikushepatitis B Akezelésoptimálisidőtartamanemismert. Akezelésmegszakításaazalábbiesetekben mérlegelendő: * HBeAg-pozitív, cirrhosisban nemszenvedő betegeknél legalább 6-12 hónapon keresztülkell alkalmazniakezeléstaHBeszerokonverzió igazolásaután(HBeAgésHBV DNS eltűnése,anti-HBekimutatásával), illetveaHBsszerokonverzióig, vagyhaahatásosságcsökken(lásd 4.4 pont). AszérumALAT-ésHBVDNS-szintjéta kezelésbefejezéseután rendszeresenellenőrizni kellakésői virológiai relapszusészleléseérdekében. * HbeAg-negatív, cirrhosisban nemszenvedő betegeknélakezeléstlegalábbaHBs szerokonverzióig, vagyahatásosságbizonyítottelmúlásáigkellfolytatni.Kétévnélhosszabb kezeléseseténrendszeresfelülvizsgálatajánlottannakmegállapítására, hogyaválasztott kezelés folytatásatovábbraismegfelelő-eabetegszámára. Atenofovir-dizoproxilmás gyógyszerformában is kaphatóa HIV-1 fertőzésésa krónikushepatitis Bkezeléséreolyan felnőtteknél, akiknélaszilárd gyógyszerformanemmegfelelő. Kérjük, olvassa el a megfelelő gyógyszerforma alkalmazási előírását. Gyermekek és serdülők: HIV-1:ATenofovir disoproxilSandoz 245 mg filmtablettajavasoltadagja12-<18 éves, ?35 kgtesttömegű serdülőkrészére245 mg(egytabletta)napontaegyszer, peros, étkezésközben bevéve (lásd4.8 és5.1 pont). A Tenofovir disoproxilSandoz 245 mg filmtabletta nem alkalmas 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekekkezelésére. Ezen betegek számára a tenofovir-dizoproxil egyéb gyógyszerformában is elérhető. Kérjük, olvassa el a megfelelő gyógyszerforma alkalmazási előírását. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb, HIV-1 fertőzött gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Krónikushepatitis B:A12és<18 év közöttikorú és?35 kgtesttömegű serdülőkesetén aTenofovir disoproxilSandoz javasolt adagjanapontaegyszer245 mg(egytabletta), peros,étkezésközben (lásd 4.8 és 5.1 pont). Akezelés optimálisidőtartama jelenlegnemismert. Atenofovir-dizoproxil biztonságosságátéshatásosságát2-<12 éveskorú vagy<35 kg testtömegű, krónikushepatitis B-ben szenvedő gyermekekesetében nemigazolták. Nincsenek rendelkezésreálló adatok. Atenofovir-dizoproxilmás gyógyszerformában is kaphatóaHIV-1 fertőzésésa krónikushepatitis Bkezeléséreolyan 12 és<18 év közöttiserdülőknél, akiknélaszilárd gyógyszerformanemmegfelelő. Kérjük, olvassa el a megfelelő gyógyszerforma alkalmazási előírását. Kihagyottadag Haabetegaszokásosbevételiidőponttólszámított12 órán belülfeledkezik meg a Tenofovir disoproxilSandoz adagjának bevételéről, a lehetőleghamarabb vegyeaTenofovir disoproxilSandozt,étkezésközben, ésfolytassaa gyógyszerszedést aszokásos adagolási rend szerint. Hatöbbmint12 órateltelaTenofovir disoproxilSandoz adagjánakkihagyásaóta,ésmármajdnemelérkezetta következő adagbevételénekideje,abetegnevegyebeakihagyottadagot, hanemegyszerűen folytassa aszokásosadagolást. HaaTenofovir disoproxilSandoz bevételeutána beteg 1 órán belül hány, bekellvennieegy másiktablettát. Haabetegtöbb mint 1 órávala Tenofovir disoproxilSandoz bevételétkövetőenhány, nemszükségesegy másikadagotbevennie. Speciálispopulációk Idősek Nemállnakrendelkezésre adatok, melyekalapjánadagolási ajánlást lehetne tenni a65 éven felüli betegekszámára(lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Atenofoviravesén keresztülválasztódik ki, ezért aveseműködésizavarban szenvedő betegeknéljelentősen megnő a tenofovir-expozíció. Felnőttek Atenofovir-dizoproxil biztonságosságáraés hatásosságáravonatkozóan korlátozott mennyiségű adatállrendelkezésreközepesen súlyos vagysúlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance< 50 ml/perc)szenvedő felnőttbetegekesetén,továbbáhosszútávú biztonságosságiadatokat nem értékeltekenyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance:50-80 ml/perc)szenvedő betegekesetén.Ezértatenofovir-dizoproxiltvesekárosodásban szenvedő felnőttbetegeknélcsakakkorszabadalkalmazni, haa kezelés lehetségeselőnyemeghaladjaa lehetségeskockázatokat. Olyan felnőttbetegeknél,akiknekkreatinin-clearance-ekisebbmint50 ml/perc - beleértveahemodializáltbetegeketis - anapitenofovir-dizoproxil csökkentett adagjánakbiztosításáhozatenofovir-dizoproxilmás gyógyszerformábantörténő alkalmazásaajánlott. Kérjük olvassa el a megfelelő gyógyszerforma alkalmazási előírását. Enyhevesekárosodás(kreatinin-clearance:50-80 ml/perc) Klinikaivizsgálatokbólszármazókorlátozottszámú adattámasztjaaláenyhefokú vesekárosodásban szenvedő betegeknéla245mgtenofovir-dizoproxilnapiegyszeriadását. Közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance:30-49 ml/perc) Azoknálabetegeknél, akiknemtudnak más, rendelkezésre álló gyógyszerformában, pl.granulátumkénttenofovir-dizoproxil-fumarátotszedni, elnyújtottdózisintervallumokat lehetalkalmaznia245 mg-os filmtablettával. Egyszeridózisalkalmazására vonatkozó farmakokinetikaiadatok modellezésealapján,a különböző mértékű vesekárosodásbanszenvedő, HIVnegatívésnemHBV-fertőzöttbetegeknél48 óránként 245 mgtenofovir-dizoproxilalkalmazható, beleértveahemodialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségbenszenvedőket is, azonban eztklinikaivizsgálatoknemerősítettékmeg. Ezértakezelésreadottklinikaiválasztésaveseműködéstezeknélabetegeknél szorosan monitoroznikell(lásd4.4 és5.2 pont). Súlyosvesekárosodás(kreatinin-clearance<30 ml/perc)éshemodializáltbetegek Azoknálabetegeknél, akiknem tudnak más, rendelkezésre álló gyógyszerformában, pl. granulátumkénttenofovir-dizoproxil-fumarátotszedni, ésalternatív kezelésnemáll rendelkezésre, azalábbielnyújtottdózisintervallumokatlehetalkalmaznia245 mg-os filmtabletta felhasználásával: Súlyosvesekárosodás:245 mgtenofovir-dizoproxiladható72-96 óránként (hetikétszeriadagolás). Hemodializáltbetegek:245 mgtenofovir-dizoproxiladható behétnaponta*, ahemodialíziskezelésbefejezéseután. Ezeketadózisintervallum módosításisémákatklinikaivizsgálatoksorán nemerősítettékmeg. A szimulációkarra utalnak, hogyazelnyújtottdózisintervallumaTenofovir disoproxilSandoz245 mg-osfilmtabletta alkalmazásávalnemoptimális,ésfokozotttoxicitást, valamintnemmegfelelő választeredményezhet. Ezértakezelésreadottklinikaiválasztésaveseműködéstilyen esetben szorosan monitorozni kell(lásd4.4 és5.2 pont). * Általában hetiegyszeri adagolási rendet jelent, haabeteghetenteháromalkalommalnégyóráshemodialízisvagy egyszeri, 12 órás kumulatívhemodialíziskezelésben részesül. Nem adható adagolásijavaslatazon, nemhemodializáltbetegek számára, akiknélakreatinin-clearance< 10 ml/perc. Gyermekek és serdülők Atenofovir-dizoproxil alkalmazásavesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknélnemjavasolt(lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásbanszenvedő betegeknélnincsszükségadózismódosítására(lásd 4.4és5.2 pont). Haa Tenofovir disoproxilSandoz 245 mg filmtabletta kezelést krónikushepatitis Bfertőzésben(egyidejű HIV-fertőzésselvagyanélkül)szenvedő betegeknélállítják le, akkorezeknélabetegeknélgondosan figyelnikellahepatitis exacerbatiójánakjeleit(lásd 4.4 pont). Azalkalmazásmódja ATenofovir disoproxilSandoz 245 mg filmtablettátnapontaegyszer, peros,étkezésközben kellbevenni. Atenofovir-dizoproxil-fumarátgranulátumformájábaniskapható lehetolyan betegekszámára, akiknek nehézséget okoz a filmtabletta lenyelése. Kérjük, olvassa el a megfelelő gyógyszerforma alkalmazási előírását. Ugyanakkor rendkívüliesetekben aTenofovir disoproxilSandoztlegalább100 mlvízben, narancslében vagyszőlőlébenis fel lehet oldani, és azonnal belehetvenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Akészítményhatóanyagávalvagya6.1 pontbanfelsoroltbármelysegédanyagávalszembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különlegesfigyelmeztetések és azalkalmazássalkapcsolatosóvintézkedések Általános megfontolások Atenofovir-dizoproxil-terápiamegkezdéseelőttminden HBV-fertőzöttbetegnekfelkell ajánlaniaHIV-antitestvizsgálatelvégzését (lásd alábbEgyidejű HIV-1éshepatitis Bfertőzés). HIV-1 Azantiretroviráliskezelésselbiztosítotthatásosvírus-szuppresszió ugyan bizonyítottanjelentősen csökkentiaszexuálisútontörténő vírusátvitelt, a vírusátadásának kockázata ígysemzárható ki. Az átvitelmegelőzéséreóvintézkedéseketkell tennianemzetiirányelvekkelösszhangban. Krónikushepatitis B Abetegekettájékoztatnikellarról, hogynembizonyított,hogya tenofovir-dizoproxilmegakadályoznáaHBVszexuáliskontaktusvagy vérútján valóterjedését. Megfelelő óvintézkedésekreatovábbiakban isszükség van. Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel * A Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmtabletta más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidottartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható. * A Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmtabletta egyidejűleg nem alkalmazható adefovir-dipivoxillal. * Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt.Tenofovir-dizoproxil és didanozin egyidejű alkalmazása a szisztémásdidanozin-expozíció 40-60%-os növekedéséhezvezet, amifokozhatjaa didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások kockázatát(lásd 4.7 Akészítmény hatásaia gépjárművezetéshezésagépek kezeléséhezszükségesképességekre Akészítménynekagépjárművezetéshezés agépekkezeléséhezszükségesképességeketbefolyásoló hatásaitnemvizsgálták. Mindemellettabetegeket tájékoztatnikellarról,hogyatenofovir-dizoproxil-kezeléssorán szédülésléphetfel. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolásesetén abetegnélmonitoroznikellatoxicitás tüneteinekmegjelenését (lásd 4.8 és5.3 pont), ésszükségeseténáltalánosszupportív kezeléstkellalkalmazni. Kezelés Atenofovirhemodialízisútjántávolítható el;a tenofovirhemodialízisclearanceközépértéke (medián érték)134 ml/perc. Ezidáignemismert, hogya tenofovireltávolítható-eperitoneálisdialízisútján. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokésegyéb interakciók Interakciósvizsgálatokatcsakfelnőttek körében végeztek. Figyelembevéveazin vitrokísérletekeredményeitésatenofovirismertkiürülésiútvonalát, kicsia valószínűsége annak, hogya tenofovir, illetvemásgyógyszerek közöttaCYP450 általmediált gyógyszerkölcsönhatásokalakuljanak ki. Egyidejűalkalmazásnemjavasolt ATenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmtabletta más, tenofovir-dizoproxiltvagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrelegyidejűlegnemalkalmazható. ATenofovir disoproxil Sandoz 245 mg filmtabletta nemalkalmazható egyidejűlegadefovir-dipivoxillal. Didanozin Tenofovir-dizoproxil ésdidanozin együttesalkalmazásanemjavasolt(lásd 4.4 pontés1. táblázat). Vesénkeresztülkiválasztódógyógyszerek Mivelatenofovirelsősorban aveséken keresztüleliminálódik, a tenofovir-dizoproxilegyüttes adásaaveseműködéstcsökkentő,vagyahOAT1,hOAT3 vagyMRP 4 transzportfehérjéken keresztülzajló aktívtubulárisszekrécióban kompetíciótjelentő gyógyszerekkel(pl.cidofovir),a tenofovirés/vagyazegyüttesenalkalmazottgyógyszerekszérumkoncentrációjánakemelkedését okozhatja. Kerülendő atenofovir-dizoproxil nephrotoxikusgyógyszerekkelegyüttvagy közvetlenülezek után valóalkalmazása. Egyebek között idetartoznakazaminoglikozidok, azamfotericin B, a foszkarnet,aganciklovir,apentamidin, avankomicin, acidofovirvagyazinterleukin-2 (lásd4.4 pont). Mivelatakrolimuszbefolyásolhatjaaveseműködést, tenofovir-dizoproxillalvalóegyüttes alkalmazásaeseténszorosmonitorozásjavasolt. Egyébinterakciók Atenofovir-dizoproxil ésegyéb gyógyszerek közötti interakciókatazalábbi 1.táblázatsoroljafel.(Azemelkedést"^", acsökkenést"ˇ", aváltozatlan állapotot"-";anapikétszeriadagot"b.i.d."ésanapiegyszeriadagot"q.d."jelzi.) 1. táblázat:Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxilésmásgyógyszerek között Gyógyszerekkezelésiterületszerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, ésCmin-változás A 245mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás FERTŐZÉS-ELLENESGYÓGYSZEREK Antiretroviráliskészítmények Proteáz-inhibitorok Atazanavir/Ritonavir (300q.d./100q.d./300q.d.) Atazanavir: AUC: ˇ 25% Cmax: ˇ 28% Cmin: ˇ 26% Tenofovir: AUC: ^ 37% Cmax: ^ 34% Cmin: ^ 29% Dózismódosításnemjavasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegíthetia tenofovirral összefüggésbehozható mellékhatások, többekközött a vesebetegségek kialakulását.A veseműködéstszorosan monitorozni kell(lásd4.4 pont). Lopinavir/Ritonavir (400b.i.d./100b.i.d./300q.d.) Lopinavir/ritonavir: Nincsszámottevőhatásaa lopinavir/ritonavirfarmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC:^32% Cmax:- Cmin:^51% Dózismódosításnemjavasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegíthetia tenofovirral összefüggésbehozható mellékhatások, többekközött a vesebetegségek kialakulását.A veseműködéstszorosan monitorozni kell (lásd4.4 pont). Darunavir/Ritonavir (300/100b.i.d./300q.d.) Darunavir: Nincsszámottevőhatásaa darunavir/ritonavirfarmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC:^22% Cmin:^37% Dózismódosításnem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegíthetia tenofovirral összefüggésbehozható mellékhatások, többekközött a vesebetegségek kialakulását.A veseműködéstszorosan monitorozni kell(lásd4.4 pont). NRTI-k Didanozin Tenofovir-dizoproxil ésdidanozinegyüttesalkalmazásaa szisztémás didanozin-expozíció40-60%-os fokozódásáhozvezet,aminövelhetia didanozinnalösszefüggésbehozható mellékhatásokveszélyét.Ritkán pancreatitist éstejsavasacidózistjelentettek,aminéhavégzeteskimenetelűvolt. Tenofovir-dizoproxil és napi400 mgdidanozinegyüttesalkalmazásakor a CD4-sejtszámjelentőscsökkenéséről számoltakbe,amilehetséges,hogyegy intracelluláriskölcsönhatásmiatt megemelkedőfoszforilált(azazaktív) didanozin-szintmiattjönlétre.AHIV-1 fertőzéskezelésesorána csökkentett,250 mg-osdózisúdidanozinéstenofovir- dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor,számostesztelt kombinációeseténnagyarányúvirológiai hatástalanságrólszámoltakbe. Atenofovir-dizoproxilésdidanozin együttesalkalmazásanem javasolt(lásd4.4 pont). Adefovir-dipivoxil AUC:- Cmax:- Atenofovir-dizoproxilnemalkalmazható együttadefovir-dipivoxillal (lásd4.4 pont). Entekavir AUC:- Cmax:- Együttesalkalmazáseseténa tenofovir-dizoproxilésazentekavir közöttnemalakultki klinikailagjelentős farmakokinetikaikölcsönhatás. Hepatitis C vírus elleni szerek Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: ^ 96% Cmax: ^ 68% Cmin: ^ 118% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 63% Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 45% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 47% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazásának következtében megnövekedett tenofovir plazmakoncentráció megnövelheti a tenofovir-dizoproxilhoz köthető mellékhatások, többek között a vesebetegségek előfordulását. A tenofovir-dizoproxilbiztonságosságát nem állapították meg, amikor ledipaszvirral/szofoszbuvirral és egy farmakokinetikai hatásfokozóval (pl. ritonavir vagy kobicisztát) alkalmazták együtt. Akombináció kellő körültekintéssel, a vesefunkciók gyakori monitorozása mellett alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: ˇ 27% Cmax: ˇ 37% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 48% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 50% Cmax: ^ 64% Cmin: ^ 59% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazásának következtében megnövekedett tenofovir plazmakoncentráció megnövelheti a tenofovir-dizoproxilhoz köthető mellékhatások, többek között a vesebetegségek előfordulását. A tenofovir-dizoproxilbiztonságosságát nem állapították meg, amikor ledipaszvirral/szofoszbuvirral és egy farmakokinetikai hatásfokozóval (pl. ritonavir vagykobicisztát) alkalmazták együtt. Akombináció kellő körültekintéssel, a vesefunkciók gyakori monitorozása mellett alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: ˇ 34% Cmax: ˇ 34% Cmin: ˇ 34% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 98% Cmax: ^ 79% Cmin: ^ 163% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedetttenofovir expozíció fokozhatja a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatások, pl. a vesebetegségek előfordulásának kockázatát. A vesefunkciót szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir- dizoproxil-fumarát (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: - Cmin: ^ 91% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir expozíció fokozhatja a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatások, pl. a vesebetegségek előfordulásának kockázatát. A vesefunkciót szorosan monitorozni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 19% GS-3310072: AUC: - Cmax: ˇ 23% Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 25% Cmin: - Nincs szükség dózismódosításra. 1 Ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű adagolásából származó adatok. Az eltolt adagolás (12 órás különbséggel) hasonló eredményeket adott. 2A szofoszbuvir fő keringő metabolitja. Más gyógyszerekkelvégzett vizsgálatok Együttesalkalmazáseseténnemalakultkiklinikailagjelentősfarmakokinetikaikölcsönhatása tenofovir-dizoproxil ésazalábbigyógyszerek között:emtricitabin, lamivudin,indinavir,efavirenz, nelfinavir, szakvinavir(ritonavirralmegerősítetthatású), metadon, ribavirin, rifampicin,takrolimuszvagyahormonális fogamzásgátló norgesztimát/etinil-ösztradiol. Atenofovir-dizoproxiltétkezésközben kellbevenni, mivelazételfokozzaa tenofovir biohasznosulását(lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nemértelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatoshatások, mellékhatások A biztonságosságiprofil összefoglalása HIV-1 éshepatitis B:Tenofovir-dizoproxiltkapó betegeknélvesekárosodás, veseelégtelenségésnéhacsontrendellenességhez(ritkán csonttöréshez)vezető proximalisrenalistubulopathia (beleértveaFanconi-szindrómát is)ritkaeseteirőlszámoltakbe. Azoknálabetegeknél,akiktenofovirtkapnak, aveseműködésmonitorozásajavasolt(lásd 4.4 pont). HIV-1:Tenofovir-dizoproxil ésegyéb antiretrovirálishatóanyagegyüttesalkalmazása esetén abetegek körülbelülharmadánálvárható mellékhatásokmegjelenése. Ezekáltalábanenyhe vagy közepesen súlyosemésztőrendszeripanaszokban nyilvánulnakmeg. Atenofovir-dizoproxillalkezelt felnőttbetegekmintegy1%-aszakítottamegakezeléstemésztőrendszeripanaszok miatt. Tenofovir ésdidanozinegyüttesalkalmazásanemjavasolt, mivelezamellékhatások kockázatának növekedéséhez vezethet(lásd4.5 pont). Ritkán pancreatitistéstejsavasacidózist jelentettek, amely néhavégzeteskimenetelű volt(lásd 4.4 pont). Hepatitis B:Atenofovir-dizoproxil alkalmazásaesetén abetegek körülbelülnegyedénél várható mellékhatások megjelenése, amelyektöbbségeenyhe lefolyású. A HBV-fertőzöttbetegekkelelvégzett klinikaivizsgálatokbana tenofovir-dizoproxil hatásáraleggyakrabban előforduló mellékhatás ahányinger(5,4%)volt. Ahepatitisakutexacerbatiójárólszámoltakbekezelésalattálló betegeknél, illetveolyan betegekesetén, akik megszakítottákahepatitisB-kezelést(lásd 4.4 pont). A mellékhatásoktáblázatos összefoglalása Atenofovir-dizoproxil mellékhatásainakfelméréseklinikaivizsgálatokbólszármazó biztonságosságiadatokon ésa forgalombahozataltkövetőenszerzetttapasztalatokon alapul.A2. táblázatmindenmellékhatásttartalmaz. HIV-1 klinikaivizsgálatok:AmellékhatásokHIV-1klinikaivizsgálatokadataibólszármazó felmérése kétvizsgálat tapasztalatainalapul, melyekben összesen653, korábban márkezeltbeteg24 hétig tenofovir-dizoproxilt (n = 443)vagyplacebót (n = 210)kapott, mindkétesetbenegyéb antiretrovirálisgyógyszerrelkombinálva. Ezen kívülkettős-vak, összehasonlító, kontrollosvizsgálatot isvégeztek,melyben összesen 600, korábbannemkezeltbeteg vett részt, akik144hétiglamivudinnalésefavirenzzelkombinált245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelést(n = 299)vagysztavudint (n = 301)kaptak. Hepatitis B klinikaivizsgálatok: A HBVklinikaivizsgálatokadataibólamellékhatásokatelsősorban kétkettős-vak, összehasonlító, kontrollosvizsgálatsorán mértékfel, amelyekben 641,krónikus hepatitis B-ben éskompenzáltmájbetegségben szenvedő felnőttbeteg48 hétignapi245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelést (n = 426)vagynapi10 mgadefovir-dipivoxilt(n = 215)kapott. A384 héten átfolytatottkezeléssorán megfigyeltmellékhatásokmegegyezteka tenofovir-dizoproxil biztonságosságiprofiljában leírtakkal.Tenofovir-dizoproxillalkezeltbetegeknélakezdeti,akezeléselső 4 heteutánjelentkező, körülbelül-4,9 ml/perc(aCockroft-Gault-képletalapján),illetve -3,9ml/perc/1,73 m2(azMDRD[modification ofdietin renal disease]képletalapján)csökkenéstkövetően aveseműködéskiindulásiértékéhezviszonyított,éves csökkenésiüteme-1,41 ml/perc(aCockroft-Gault-képletalapján), illetve-0,74 ml/perc/1,73 m2(azMDRD-képletalapján)voltévente. Dekompenzáltmájbetegségben szenvedő betegek:Atenofovir-dizoproxil biztonságossági profiljátdekompenzáltmájbetegekesetébenegyolyan kettős-vak, aktív kontrollosvizsgálat(GS-US-174-0108)során értékelték, amelyben a felnőttbetegek48 héten keresztülkaptaktenofovir-dizoproxilt (n = 45)vagyemtricitabintéstenofovir-dizoproxil-fumarátot(n = 45)vagyentekavirt (n = 22). Atenofovir-dizoproxil terápiáskaron abetegek7%-ahagytaabbaakezeléstmellékhatásokmiatt, abetegek9%-ánál tapasztaltákaszérumkreatininszint? 0,5 mg/dl-es, igazolt emelkedésétvagya< 2 mg/dl-es, igazoltszérumfoszfátszinteta48 hétalatt. Nemvoltstatisztikailag szignifikánskülönbségakombinálttenofovirttartalmazó karokésazentakavir-karközött. A168. hét utána tenofovir-dizoproxil-csoportbanabetegek16%-ánál (7/45),azemtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-fumarát-csoportban abetegek4%-ánál (2/45), azentekavir-csoportbanpediga betegek14%-ánál (3/22)észleltektolerálhatóságikudarcot. Aszérumkreatininszint?0,5 mg/dl-es igazoltnövekedését,illetvea< 2 mg/dl-es igazoltszérumfoszfátszinteta tenofovir-dizoproxil-csoportban abetegek13%-ánál (6/45), azemtricitabin plusztenofovir-dizoproxil-fumarát-csoportban abetegek13%-ánál (6/45), azentekavir-csoportban pediga betegek9%-ánál (2/22)észlelték. A168. héten adekompenzáltmájbetegségben szenvedő betegekezenpopulációjábanahalálozásiarány13%(6/45)voltatenofovir-dizoproxil-csoportban, 11% (5/45)azemtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-fumarát-csoportban és14%(3/22)azentekavir-csoportban.Ahepatocellulariscarcinomaaránya18%(8/45)voltatenofovir-dizoproxil-csoportban, 7%(3/45)azemtricitabin plusztenofovir-dizoproxil-fumarát-csoportban és9%(2/22)azentekavir-csoportban. Magasabb kiindulásiCPT-pontszámmal rendelkező betegekesetében magasabb voltasúlyos mellékhatások kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Lamivudin-rezisztenskrónikushepatitisB-benszenvedő betegek:Nemazonosítottaktenofovir-dizoproxil okoztaújmellékhatástabban arandomizált, kettős-vak vizsgálatban(GS-US-174-0121), melyben 280, lamivudin-rezisztensbeteg kapotttenofovir-dizoproxilt (n = 141)vagyemtricitabint/tenofovir-dizoproxil-fumarátot(n = 139)240 héten keresztül. Akezelésselfeltételezhetően összefüggésbehozható (legalábbislehetséges)mellékhatásokaz alábbiakbanszervrendszerekésgyakoriságszerintvannakcsoportosítva. Azegyesgyakorisági kategóriákon belülamellékhatásokcsökkenő súlyosságszerintkerülnekmegadásra. Gyakoriságok meghatározása:nagyon gyakori(?1/10), gyakori(?1/100 - <1/10), nemgyakori (?1/1000 -< 1/100)vagyritka (?1/10 000 - <1/1000). 2. táblázat:Atenofovir-dizoproxillalösszefüggésbehozhatómellékhatásoktáblázatos összefoglalása klinikaivizsgálatok során ésaforgalomba hozataltkövetően szerzett tapasztalatokalapján Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil Anyagcsere-és táplálkozásibetegségekéstünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia1 Nemgyakori: hypokalaemia1 Ritka: tejsavasacidózis Idegrendszeribetegségekés tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: fejfájás Emésztőrendszeribetegségekéstünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: hasifájdalom, haspuffadás,flatulentia Nemgyakori: pancreatitis Máj-ésepebetegségek,illetve tünetek: Gyakori: emelkedetttranszaminázszint Ritka: hepaticussteatosis, hepatitis A bőrésa bőralattiszövetbetegségeiéstünetei: Nagyon gyakori: kiütések Ritka: angiooedema A csont-ésizomrendszer, valaminta kötőszövetbetegségeiéstünetei: Nemgyakori: rhabdomyolysis1,izomgyengeség1 Ritka: osteomalacia(csontfájdalomformájábanjelentkezikés ritkán csonttöréshez vezet)1,2,myopathia1 Vese-éshúgyútibetegségekéstünetek: Nemgyakori: emelkedettkreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is), Ritka: akutveseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularisnecrosis, nephritis(beleértveaz akut interstíciálisnephritist)2,nephrogen diabetesinsipidus Általános tünetek, azalkalmazáshelyén fellépőreakciók: Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: fáradtság 1Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtébenléphetfel.Ezenkórállapothiányábanaz említett mellékhatás nemhozhatóok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2Ezta mellékhatástaforgalombahozataltkövetőellenőrzés soránazonosították, de randomizált,kontrollos klinikai vizsgálatokbanvagya tenofovir-dizoproxilmeghosszabbítotthozzáférhetőségi programjának kereteiközött nemfigyeltékmeg.Agyakoriságikategóriátstatisztikaiszámításokkal becsültékmeg,a randomizált,kontrollos klinikai vizsgálatokbanés a meghosszabbítotthozzáférhetőségi programkereteiközötta tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes betegszáma alapján(n = 7319). Egyeskiválasztottmellékhatásokismertetése HIV-1 éshepatitis B: Vesekárosodás Mivelatenofovir vesekárosodástokozhat, ezértaveseműködésmonitorozásajavasolt(lásd4.4 és4.8 pont"A biztonságosságiprofilösszefoglalása"). Aproximalisrenalistubulopathiaatenofovir-dizoproxil elhagyásaután általábanrendeződöttvagyjavult. Néhánybetegnél azonban atenofovir-dizoproxil-kezelésmegszakításaellenérenemrendeződött teljes mértékben akreatinin-clearancecsökkenése.Vesekárosodásszempontjábólveszélyeztetettbetegeknél (példáulakezelésmegkezdésekorveseműködésizavarkockázati tényezőivel rendelkező,előrehaladottHIV-betegségben szenvedő vagyegyidejűlegnephrotoxicusgyógyszerekkelkezelt betegeknél)fokozottabb akockázataannak, hogya tenofovir-dizoproxil-kezelésmegszakításaellenérenemrendeződikteljesmértékben avesefunkció(lásd 4.4 pont). HIV-1: Kölcsönhatásdidanozinnal Tenofovir-dizoproxil ésdidanozinegyüttesalkalmazásanemjavasolt, mertaszisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet, aminövelhetiadidanozinnalösszefüggésbehozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitistéstejsavasacidózistjelentettek,amiesetenkéntvégzeteskimenetelű volt. Metabolikus paraméterek Az antiretrovirális kezelés alatt testtömeg-gyarapodás, valamint a vér lipidszintjeinek, illetve a vércukorszintjénekemelkedése következhet be(lásd4.4 pont). Immunreaktivációsszindróma Súlyos immunhiányban szenvedő,HIV-fertőzöttbetegeknélaCARTmegkezdésekoratünetmentes vagyreziduálisopportunista fertőzésekkelszemben gyulladásosreakcióléphetfel.Autoimmunbetegségek(pl. Basedow-kór)előfordulásátisjelentették, azonban abejelentésekszerintajelentkezésigelteltidőrendkívülváltozó, ésezekazeseményekakezeléselkezdéseután több hónappaliselőfordulhatnak(lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisoseseteirőlszámoltakbe, különösen azáltalánosan ismertrizikófaktorúbetegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedőkésahosszútávú CART-ban részesültbetegekesetében. Ennekgyakoriságanemismert (lásd 4.4 pont). Hepatitis B: A hepatitisexacerbatiójaakezelésalatt Nukleozid-kezelésbenelőzetesen nemrészesültbetegekkelvégzettvizsgálatokban akezeléssoránazALAT-szintanormálértékfelső határának10-szeresétmeghaladó ésakiindulásiérték kétszeresét meghaladó emelkedéseatenofovir-dizoproxillalkezeltbetegek2,6%-ánál fordultelő. Az ALAT-szintemelkedésekmegjelenésigelteltmediánidőtartam8hétvolt. AkezelésfolytatásáraazALAT-szintemelkedésekrendeződtek. Azeseteknagyrészében azALAT-szintemelkedésavírusterhelés? 2 log10 kópia/mlcsökkenéséveljártegyütt, amelymegelőzte, vagyegyüttjártazALAT-szint emelkedésével. Akezeléssoránjavasoltamájműködés időszakos monitorozása(lásd 4.4 pont). Hepatitisexacerbatiójaakezelésmegszakításátkövetően HBV-fertőzöttbetegeknélaHBV-kezelésmegszakításaután ahepatitisexacerbatiójának klinikaiés laboratóriumibizonyítékai jelentkeztek(lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők HIV-1 Amellékhatásokfelmérése két randomizáltvizsgálaton(GS-US-104-0321 ésGS-US-104-0352 vizsgálat)alapul, amelyet184, HIV-1 fertőzöttgyermekgyógyászatibeteg (2 és< 18 éveskorközötti)bevonásávalvégeztek, akik48 héten keresztültenofovir-dizoproxilt (n = 93)vagyplacebót/aktívösszehasonlító készítményt (n = 91)kaptak, másantiretrovirálishatóanyagokkalkombinációban (lásd 5.1 pont). Atenofovir-dizoproxillalkezeltgyermekgyógyászati betegeknélmegfigyeltmellékhatásokmegegyezteka tenofovir-dizoproxil felnőttekkelvégzett vizsgálataisorán észleltekkel(lásd 4.8pontAmellékhatások táblázatosösszefoglalásaés5.1 pont). GyermekgyógyászatibetegeknélaBMDcsökkenésérőlszámoltakbe. HIV-1 fertőzöttserdülőknéla tenofovir-dizoproxiltkapó betegeknélészlelt BMDZpontértékalacsonyabb volt, mintazoknál, akik placebótkaptak. HIV-1 fertőzöttgyermekekesetében alacsonyabb BMDZpontértéketészleltek azoknálabetegeknél, akika tenofovir-dizoproxil-kezelésretértekát, mintazoknál, akika sztavudintvagy zidovudinttartalmazókezeléstfolytatták(lásd4.4 és5.1 pont). A GS-US-104-0352vizsgálatsoránatenofovir-dizoproxiltkapó 89 beteg közül (medián tenofovir-dizoproxil expozíció:312 hét)4 beteghagyta abbaa részvételtproximalisrenalis tubulopathiánakmegfelelőmellékhatásokmiatt.Hét betegnél a glomerularis filtrációs ráta (GFR) becsült értékei 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között voltak. Közülük két betegnél következett be a GFR klinikailag jelentős mértékű csökkenése, ami javulást mutatott a tenofovir-dizoproxil leállítása után. Krónikushepatitis B Amellékhatásokértékeléseegyrandomizáltvizsgálaton (GS-US-174-0115)alapul, amelyet106, krónikushepatitis B-ben szenvedő (12és<18 éves)serdülőkorúbetegbevonásávalvégeztek, akik72 héten keresztülkaptak245 mgtenofovir-dizoproxilt(n = 52)vagyplacebót (n = 54). Atenofovir-dizoproxil-kezelésbenrészesültserdülőkorúbetegeknélmegfigyelt mellékhatásokmegfelelteka tenofovir-dizoproxil felnőttekkelvégzettklinikaivizsgálatai sorántapasztaltaknak(lásdA mellékhatások táblázatosösszefoglalásaa4.8 pontban ésaz5.1 pontot). HBV-fertőzöttserdülőknélaBMDcsökkenésétészlelték. Atenofovir-dizoproxiltkapó betegeknélészleltBMDZpontértékalacsonyabb volt,mintaplacebótkapottaknál(lásd4.4 és5.1 pont). Egyébspeciálispopulációk Idősek Atenofovir-dizoproxilt65 évfelettibetegeknélnemvizsgálták. Mivel idősbetegeknél nagyobb valószínűséggel fordulelőcsökkentveseműködés, ezértazidősbetegektenofovir-dizoproxillal végzettkezelésekorelővigyázatosságszükséges (lásd4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Mivelatenofovir-dizoproxil nephrotoxicitástokozhat, ezértaveseműködésszoros monitorozásajavasolta vesekárosodásbanszenvedő, tenofovir-dizoproxillalkezeltfelnőttbetegeknél(lásd4.2, 4.4és5.2 pont). A tenofovir-dizoproxil alkalmazásavesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászatibetegeknélnemjavasolt(lásd 4.2és4.4 pont). Feltételezettmellékhatásokbejelentése Agyógyszerengedélyezésétkövetően lényegesa feltételezettmellékhatásokbejelentése, mertez fontoseszközeannak, hogy agyógyszerelőny/kockázatprofiljátfolyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Azegészségügyiszakembereketkérjük, hogyjelentsékbea feltételezettmellékhatásokata hatóságrészéreazV. függelékbentalálhatóelérhetőségekvalamelyikénkeresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAITULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiáscsoport:Szisztémásvírusellenesszerek;nukleozid ésnukleotid reverztranszkriptáz inhibitorok, ATCkód:J05AF07 Hatásmechanizmusésfarmakodinámiáshatások Atenofovir-dizoproxilprodrugfelszívódik,ésatenofovirnevű aktívhatóanyaggáalakul, amiegynukleozid monofoszfát (nukleotid)analóg. Ezután konstitutívan expresszálódósejtenzimekazaktív metabolittá,tenofovir-difoszfáttá, egyobligátláncterminátorráalakítják. Atenofovir-difoszfátintracelluláris felezésiidejeavéraktiváltperifériásmononukleárissejtjeiben 10 óra, míganyugvó sejtekben (PBMC-kben) 50 óra.Atenofovir-difoszfátkompetitíven gátoljaaHIV-1 reverztranszkriptáztésaHBVpolimerázt úgy, hogyazenzimtermészetesdezoxiribonukleotid szubsztrátjávalversengabekötődésért, ésaDNSláncbabeépülveDNS láncterminációtidézelő. Atenofovir-difoszfátaz?-, ß-és ?-sejtpolimerázok gyenge inhibitora.In vitrovizsgálatokban 300 mikromol/lkoncentrációigatenofovirszinténnem befolyásoltaamitokondriálisDNS szintézistvagya tejsavtermelést. HIV-revonatkozó adatok HIV antivirálisaktivitásinvitro:Alaboratóriumivad HIV-1IIIBtörzsek50%-osgátlásáhozszükséges tenofovirkoncentráció (EC50) a lymphoid sejtvonalsejtjeiben 1-6 mikromol/l, mígaperifériálisvér mononukleárissejtjeibőlpriméren izoláltBaltípusú HIV-1 sejtekben 1,1 mikromol/l.Atenofovirszintén aktívazA, C, D, E, F, GésOHIV-1 altípusokkalszemben, továbbáaHIVBaL-lelszemben aprimér monocita/makrofágsejtekben. Invitro körülmények közöttatenofoviraktívaHIV-2-vel (azMT-4 sejtekben azEC50értéke4,9 mikromol/l). Rezisztencia:In vitro ésegyesbetegekből(lásd Klinikaihatásosságésbiztonságosság) olyan HIV-1 törzsekettenyésztettek ki, amelyekérzékenységecsökkentatenofovirralszemben ésareverz transzkriptázK65Rmutációjáthordozzák. Kerülendőa tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban márantiretrovirális gyógyszerekkelkezeltbetegeknél, akiknélK65Rmutációthordozó törzsekjelentekmeg(lásd4.4 pont). EzenkívülaHIV-1 reverztranszkriptázban atenofovirhatására K70E-szubsztitúció szelekciójakövetkezettbe, amiatenofovirralszemben csökkentérzékenységet eredményez. Korábban kezeltbetegekbevonásávalvégzettklinikaivizsgálatokbanállapítottákmega245 mgtenofovir-dizoproxilnukleozid-inhibitorokrarezisztensHIV-1 vírustörzsekregyakoroltanti-HIVaktivitását. Azeredményekaztmutatják, hogy azolyan betegek, akiknélháromvagytöbb, M41L vagyL210W reverztranszkriptázmutációttartalmazótimidin-analóggalösszefüggésbehozható HIV-mutáció (TAM)jelentmeg, csökkentválasztmutattak a245 mg-os tenofovir-dizoproxilra. Klinikaihatásosságésbiztonságosság Atenofovir-dizoproxil korábban márkezeltéskorábban nemkezeltHIV-1 fertőzött felnőttekregyakorolt hatását48,illetve144 hetes vizsgálatokon keresztülmutattákbe. A GS-99-907 klinikaivizsgálatban550, korábban márkezelt felnőttbeteg kapott24 hétigplacebót, illetve245mg tenofovir-dizoproxilt. A CD4 sejtszámkezdetiértékeátlagban427 sejt/mm3,míga HIV-1RNS plazmakoncentráció kezdetiértékeátlagban 3,4log10kópia/ml (a betegek78%-ánálavirálisterhelés< 5000kópia/ml)volt. AkorábbiHIV-ellenes kezelésátlagosidőtartama5,4 év volt. Akezeléskezdetekora 253 betegből izoláltHIVgenotípus vizsgálataszerinta betegek94%-ánálnukleozid reverztranszkriptázinhibitorral, 58%-ánálproteázinhibitorral, míg48%-ánálnem-nukleozid reverztranszkriptázinhibitorralösszefüggésbehozható rezisztensHIV-1mutációtmutattak ki. A24. héten akezdetiértékekhezképest, ésazidőtényezővelsúlyozva, aHIV-1 RNSplazmakoncentráció (DAVG24) aplacebóvalkezeltcsoportbanátlagban -0,03 log10kópia/ml-rel, míga245 mg-os tenofovir-dizoproxillalkezeltbetegeknél-0,61 log10kópia/ml-rel változott(p <0,0001). Statisztikailagjelentőskülönbségeta245 mg-os tenofovir-dizoproxiljaváraaCD4 sejtszámbanmutattak ki:a24. héten, akezdetiCD4 mennyiséghez viszonyítvaésazidőtényezővelsúlyozvaa tenofovir-dizoproxillalkezelt betegeknélaCD4sejtszámváltozásátlagban+13sejt/mm3,mígaplacebóvalkezeltcsoportnál-11 sejt/mm3volt (p = 0,0008). A tenofovir-dizoproxiláltalkiváltottantivirálishatás48 hétenátfennmaradt (DAVG48érték:-0,57 log10kópia/ml;a HIV-1 RNS koncentrációabetegek41%-ánál csökkent400 kópia/mlalá,mígabetegek18%-ánál50 kópia/mlalattiértékekrecsökkent). A245 mg-os tenofovir-dizoproxillalkezeltbetegek közülnyolcnál(2%)azelső48 hétbenK65Rmutációjelentmeg. A GS-99-903-asklinikaivizsgálat144 hetes, kettős-vak, aktív kontrollosfázisa alapjánértékeltéka245 mg-os tenofovir-dizoproxilhatásosságátésbiztonságáta sztavudinhoz képest.Akorábban mégnemkezeltHIV-1 fertőzöttfelnőttbetegekakezelést mindkétesetbenlamivudinnalésefavirenzzelkombinálvakapták. A CD4 sejtszámkezdetben átlag279 sejt/mm3,míga HIV-1RNS plazmakoncentráció kezdetbenátlag4,91 log10kópia/mlvolt;a betegek19%-aszimptomatikus HIV-1 fertőzésben, míg18%-a AIDS-ben szenvedett. AbetegeketakezdetiHIV-1 RNSmennyiségésCD4 sejtszámalapján csoportosították. Abetegek43%-ánálakezdetivirálisterhelés> 100 000 kópia/ml, a39%-ánálpedigaCD4 sejtszám< 200 sejt/mlvolt. A kezelésbe bevont betegek (Intent totreat)analíziseszerint(ahiányzó adatokat,illetveazantiretrovirálisterápia (ART)megváltoztatásátsikertelenségkéntértékelve)akezelés48.hetében aHIV-1 RNSkoncentráció400 kópia/ml, illetve50kópia/mlalácsökkenta245 mg-os tenofovir-dizoproxillalkezeltbetegek 80%-ánál, illetve76%-ánál,mígasztavudinnalkezeltcsoportbanezeketazértékeketabetegek84%-ánál, illetve80%-ánáljelezték. Akezelés144.hetében aHIV-1 RNSkoncentráció 400 kópia/ml, illetve50 kópia/mlalácsökkenta245 mg-ostenofovir-dizoproxillalkezeltbetegek71%-ánál, illetve68%-ánál, mígasztavudinnalkezeltcsoportban ezeketazértékeketabetegek64%-ánál, illetve63%-ánáljelezték. A48. héten aHIV-1 RNS plazmakoncentráció, valamintaCD4 sejtekszámánakakezdetiértékekhez viszonyítottváltozásahasonló voltakétkezeltcsoportban (a245 mg-os tenofovir-dizoproxillalkezeltcsoport:-3,09 log10RNS kópia/ml, asztavudinnalkezeltcsoport:-3,09 log10RNS kópia/ml;a245 mg-os tenofovir-dizoproxillalkezeltcsoport:+169 CD4 sejt/mm3,asztavudinnalkezeltcsoport:+167 CD4 sejt/mm3).Akezelés144.hetébena kezdetiértékekhez viszonyítottváltozás továbbraishasonló maradtakétkezeltcsoportban(a245 mg-os tenofovir-dizoproxillalkezeltcsoport:-3,07 log10RNS kópia/ml, a sztavudinnalkezeltcsoport:-3,03 log10RNS kópia/ml;a245 mg-os tenofovir-dizoproxillalkezeltcsoport:+263 CD4 sejt/mm3,asztavudinnalkezeltcsoport:+283 CD4 sejt/mm3). A245 mg-os tenofovir-dizoproxilklinikaihatásaaHIV-1RNS ésCD4 sejtszám kezdetiszintjétőlfüggetlenülkiegyensúlyozottnakbizonyult. Atenofovir-dizoproxillalkezeltcsoportban kissénagyobb arányban (2,7%)fordultelő K65Rmutáció azaktívkontrollcsoporthoz(0,7%)viszonyítva. Azefavirenzzelvagylamivudinnal szembeni rezisztenciaminden esetben aK65Rmutációmegjelenéseelőttvagyazzalegyidejűleg alakultki. Nyolcbetegnéljelentmega HIV K65Rmutációjaa245 mg-os tenofovir-dizoproxillalkezeltcsoportban,ebből7 eseta kezeléselső 48 hetesoránjelentkezett, mígaz utolsó a96. héten.TovábbiK65Rmutáció megjelenéséta144. hétignemfigyeltekmeg. Atenofovir-dizoproxillalkezeltcsoportbanegybetegnélalakultkiavírusbanK70E-szubsztitúció. Sema genotípus, sema fenotípus vizsgálatoknem mutattakkimásmilyen mechanizmuson alapuló tenofovir-rezisztenciát. HBV-revonatkozóadatok HBV antivirálisaktivitásinvitro:Atenofovirinvitro,HBV-velszembeniantivirálisaktivitásáta HepG2 2.2.15sejtvonalon vizsgálták. AtenofovirEC50-értéke a0,14és1,5 mikromol/l tartománybaesett, aCC50(50%-oscitotoxikus koncentráció)>100 mikromol/lértékeketmutatott. Rezisztencia:Nemazonosítottaktenofovir-dizoproxil rezisztenciávalösszefüggésbehozható HBVmutációkat(lásdKlinikaihatásosságésbiztonságosság). Sejteken végzetttesztekben a lamivudin-és telbivudin-rezisztenciávalösszefüggésbehozhatórtV173L-, rtL180M-és rtM204I/V- mutációkatexpresszáló HBV-törzsekavad típusú vírushoz viszonyítva0,7-szeresés3,4-szeres közöttiérzékenységetmutattakatenofovirra. Azentekavir-rezisztenciávalösszefüggésbehozható rtL180M-, rtT184G-, rtS202G/I-, rtM204V-ésrtM250V-mutációkatexpresszálóHBV-törzsekavad típusú vírushoz viszonyítva0,6-szeresés6,9-szeresközöttiérzékenységetmutattaka tenofovirra.Az adefovir-rezisztenciávalösszefüggésbehozható rtA181V-és rtN236T-mutációkatexpresszálóHBV-törzsekavad típusú vírushoz viszonyítva2,9-szeresés10-szeresközöttiérzékenységetmutattak a tenofovirra. AzrtA181T-mutációthordozó vírusokérzékenyek maradtakatenofovirra,avad típushoz viszonyítva1,5-szeresEC50értékkel. Klinikaihatásosságésbiztonságosság Atenofovir-dizoproxil előnyöshatásának kimutatása kompenzáltésdekompenzáltbetegség esetébenfelnőtt, HBeAg-pozitívésHBeAg-negatív, krónikushepatitisBbetegek, virológiai, biokémiaiésszerológiaiválaszreakcióinalapul. Akezeltbetegek közéolyanoktartoztak, akikkorábban nemrészesültekkezelésben, akik korábbanlamivudin-kezelésben részesültek, akik korábban adefovir-dipivoxil-kezelésben részesültek, valamintakikavizsgálatmegkezdésekorlamivudin-és/vagyadefovir-dipivoxil-rezisztenciátokozó mutációthordoztak. Kompenzáltbetegekesetében a szövettaniválaszreakció alapjánisigazoltákazelőnyöshatást. Kompenzáltmájbetegségben szenvedőbetegekesetén akezelés48. hetében szerzett tapasztalatok(GS-US-174-0102 ésGS-US-174-0103vizsgálatok) Azalábbi,3. táblázatkompenzáltmájbetegségben szenvedő felnőttbetegeknélatenofovir-dizoproxil ésazadefovir-dipivoxilhatásátösszehasonlító két, randomizált, fázisIII, kettős-vak klinikaivizsgálat48 hétenátgyűjtötteredményeittartalmazza. A GS-US-174-0103 klinikaivizsgálatot266(randomizáltéskezelt)HBeAg-pozitívbeteg, mígaGS-US-174-0102 vizsgálatot375(randomizáltéskezelt)HBeAg-negatív, HBe-antitestpozitívbetegbevonásávalvégezték. Atenofovir-dizoproxil mindkétvizsgálatban szignifikánsanjobberedménytmutatottaz adefovir-dipivoxilhoz képestazelsődlegeshatásosságivégpontotjelentőteljesválaszt tekintve (definíció:HBVDNS-szint< 400 kópia/mléslegalább2 pontosjavulása "Knodell-féle necroinflammatoricus"értékben a"Knodellfibrosis"értékromlásanélkül). A245 mg-ostenofovir-dizoproxil-kezelésa< 400 kópia/mlHBVDNS-szintetmutató betegek szignifikánsanmagasabb arányávaljártmégegyütt, a10 mgadefovir-dipivoxil-kezeléshezviszonyítva. Szövettaniválaszreakcióttekintvea48.héten mindkétkezeléshasonló eredménytadott(definíció:legalább 2 pontosjavulása"Knodell-félenecroinflammatoricus"értékében afibrózis romlásanélkül)(lásd 3.táblázat, alább). A GS-US-174-0103klinikaivizsgálatbanatenofovir-dizoproxil csoportba tartozó betegek szignifikánsannagyobb hányadánálészleltékazALAT-szintnormalizálódásátésaHBsAgeltűnéséta48. héten, mintazadefovir-dipivoxilcsoportbatartozó betegeknél(lásd 3. táblázat alább). 3. táblázat:Hatásosságiparaméterek kompenzált HBeAg-negatív ésHBeAg-pozitív betegeknéla48. héten 174-0102klinikaivizsgálat (HBeAg-negatív) 174-0103klinikaivizsgálat (HBeAg-pozitív) Paraméter Tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 250 Adefovir-dipivoxil 10 mg n = 125 Tenofovir- dizoproxil 245 mg n = 176 Adefovir-dipivoxil 10 mg n = 90 Teljes válasz(%)a 71* 49 67* 12 Szövettan Szövettaniválasz(%)b 72 69 74 68 A HBVDNS kiindulási értékhez képesticsökkenésének középértékec (log10kópia/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBVDNS(%) <400 kópia/ml (<69NE/ml) 93* 63 76* 13 ALAT(%) NormalizáltALATd 76 77 68* 54 Szerológia(%) HBeAg eltűnése/ szerokonverzió HBsAg eltűnése/ szerokonverzió n.é. 0/0 n.é. 0/0 22/21 3*/1 18/18 0/0 *Az adefovir-dipivoxilhoz viszonyított p-érték<0,05. aTeljes válaszreakciódefiníciója:HBVDNSszint<400 kópia/ml,legalább2pontos javulás a "Knodell-féle necroinflammatoricus" értékbena "Knodellfibrosis"értékromlása nélkül. b Legalább2pontosjavulás a "Knodell-féle necroinflammatoricus"értékébena fibrózis romlása nélkül. cA HBVDNS-szintkiindulásiértékhez képesticsökkenés középértéke csupána kiindulásiHB DNS-szintés a mérőmódszer detektálásiszintje (LOD) közöttikülönbségetmutatja. dAzALATnormalizációelemzésébenfigyelembevett populációcsak azokata betegekettartalmazta,akiknekALAT-szintje a kezelés kezdetekora normálértékfelsőhatára felettvolt. n.é.= nemértelmezhető. Atenofovir-dizoproxil azadefovir-dipivoxil-kezeléshez viszonyítvaanemkimutatható HBVDNS-szintű (<169kópia/ml [< 29 NE/ml];aRocheCobasTaqman HBVméréskimutatási határértéke)betegekjelentősen magasabb arányával társul,(GS-US-174-0102 vizsgálat:91%,illetve56%ésGS-US-174-0103 vizsgálat:69%, illetve9%). A GS-US-174-0102 ésGS-US-174-0103 klinikaivizsgálatokeredményeinekösszesítésealapján a tenofovir-dizoproxil-kezelésreadottválaszreakció összehasonlítható voltanukleozid- kezelésben előzetesenrészesült (n= 51)ésnukleozid-kezelésben előzetesen nemrészesült(n= 375) betegek, valamintakezelés kezdeténnormálisALAT-szintű(n = 21)ésanormálistóleltérő ALAT-szintű (n = 405)betegekesetén. Ötvenegy, előzetesen nukleozid-kezelésbenrészesültbetegből49 korábban lamivudin-kezelésben részesült. Azelőzetesen nukleozid-kezelésbenrészesültbetegek73%-ánálésaz előzetesennukleozid-kezelésbennemrészesültbetegek69%-ánálakezelésselteljesválaszreakció volt elérhető;azelőzetesennukleozid-kezelésben részesültbetegek90%-ánálésazelőzetesennukleozid- kezelésben nemrészesültbetegek88%-ánál< 400kópia/mlHBVDNS szuppresszió voltelérhető.AkezeléskezdetekornormálisALAT-szintetmutató betegek100%-ánál, valamintakezeléskezdetekora normálistóleltérő ALAT-szintetmutató betegek88%-ánál<400 kópia/mlHBVDNS szuppresszió volt elérhető. A GS-US-174-0102 ésGS-US-174-0103 vizsgálatok48. heteután szerzetttapasztalatok A GS-US-174-0102 ésGS-US-174-0103 klinikaivizsgálatokban a48 héten átkettős-vak(245 mg tenofovir-dizoproxilvagy10 mg adefovir-dipivoxil)kezelésben részesülő betegeknélakezelésmegszakításanélkülnyílttenofovir-dizoproxil-kezelésreváltottak. A GS-US-174-0102 ésaGS-US-174-0103 vizsgálatokban abetegek77%-a, illetve61%-a folytattaavizsgálatota384 héten keresztül. Afolyamatos tenofovir-dizoproxil-kezelésa96., 144.,192.,240., 288.és384. hétenegyarántfenntartottaavirálisszuppressziót, valamintabiokémiaiés szerológiaiválaszreakciókat(lásd4.és5. táblázat, alább). 4. táblázat:Hatásosságiparaméterek kompenzált HBeAg-negatív betegeknéla nyíltkezeléses vizsgálat96.,144., 192., 240., 288.és384. hetében 174-0102klinikaivizsgálat(HBeAg-negatív) Paramétera Tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 250 Váltás adefovir-dipivoxil 10 mg-ról tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n = 125 Hét 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p HBVDNS(%) <400 kópia/ml (<69 NE/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALAT(%) Normalizálódott ALATd 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Szerológia(%) HBeAg eltűnése/szero-konverzió HBsAg eltűnése/szero- konverzió n. é. 0/0 n. é. 0/0 n. é. 0/0 n. é. 0/0 n. é. 0/0 n. é. 1/1n n. é. 0/0 n. é. 0/0 n. é. 0/0 n. é. 0/0k n. é. 1/1n n. é. 1/1n aA hosszú távú evaluációs (LTE; long term evaluation)algoritmus (LTE-elemzés) alapján: a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a klinikai vizsgálatot a 384. hét előtt bármikor, a protokollban meghatározott végpont elérése miatt abbahagyták, és azok is, akik a 384. hetet befejezték. b 48 héten át kettős-vak, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés. c 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 48 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. d Az ALAT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek ALAT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt. e 48 héten át kettős-vak, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés. f 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés. g 48 héten át kettős-vak tenofovir-dizoproxil-kezelés, amit 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett. h 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés. i 48 héten át kettős-vak tenofovir-dizoproxil, amit 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett. j 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 192 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. k Ennek a csoportnak az egyik betege először a 240. heti vizit alkalmával vált HBsAg-negatívvá, és folytatta a vizsgálatot az adatok lezárásáig. Ugyanakkor a vizsgálati alanynál a HBsAg vesztést végül a következő viziten igazolták. l 48 héten át kettős-vak tenofovir-dizoproxil-kezelés, amit 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett. m48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 240 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. n A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel kapott kumulatív százalékos értékek, kizárva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezeléshez (KM-TDF). o 48 héten át kettős-vak tenofovir-dizoproxil, amit 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett. p 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 336 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. n.é. = nem értelmezhető. 5. táblázat:Hatásosságiparaméterek kompenzált HBeAg-pozitívbetegeknéla nyíltkezeléses vizsgálat96.,144., 192., 240., 288.és384. hetében 174-0103 klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív) Paramétera Tenofovir-dizoproxil245 mg n = 176 Váltásadefovir-dipivoxil10 mg-ról tenofovir- dizoproxil 245 mg-ra n = 90 Hét 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p HBVDNS(%) <400 kópia/ml (<69 NE/ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALAT(%) Normalizálódott ALATd 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Szerológia(%) HBeAg eltűnése/szero- konverzió HBsAg eltűnése/szero- konverzió 26/ 23 5/ 4 29/ 23 8/ 6g 34/ 25 11/ 8g 38/ 30 11/ 8l 37/ 25 12/ 8l 30/ 20 15/ 12l 24/ 20 6/ 5 33/ 26 8/ 7g 36/ 30 8/ 7g 38/ 31 10/ 10l 40/ 31 11/ 10l 35/ 24 13/ 11l aA hosszú távú evaluációs (LTE; long term evaluation)algoritmus (LTE-elemzés) alapján: a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a klinikai vizsgálatot a 288. hét előtt bármikor, a protokollban meghatározott végpont elérése miatt abbahagyták, és azok is, akik a 288. hetet befejezték. b 48 héten át kettős-vak, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés. c 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 48 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. d Az ALAT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek ALAT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt. e 48 héten át kettős-vak, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés. f 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés. g A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel kapott kumulatív százalékos értékek, kizárva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezeléshez (KM-ITT). h48 héten át kettős-vak tenofovir-dizoproxil-kezelés, amit 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett. i 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés. j 48 héten át kettős-vak tenofovir-dizoproxil, amit 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett. k 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 192 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. k Ennek a csoportnak az egyik betege először a 240. heti vizit alkalmával vált HBsAg-negatívvá, és folytatta a vizsgálatot az adatok lezárásáig. Ugyanakkor a vizsgálati alanynál a HBsAg vesztést végül a következő viziten igazolták. l A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel kapott kumulatív százalékos értékek, kizárva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezeléshez (KM-TDF). m48 héten át kettős-vak tenofovir-dizoproxil-kezelés, amit 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett. n 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 240 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. o 48 héten át kettős-vak tenofovir-dizoproxil, amit 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett. p 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 336 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. Akezdetiésa240. hétpárosítottösszehasonlításábólszármazómájbiopsziásadatokaGS-US-174-0102 ésaGS-US-174-0103 vizsgálatbanmaradt489 betegből331-nélálltak rendelkezésreavizsgálat240. hetében (lásd6. táblázat alább). Avizsgálatkezdetén cirrhosisbannemszenvedő betegek95%-ánál(225/237), ésavizsgálatkezdetén cirrhosisbanszenvedő betegek99%-ánál (93/94)vagynemvoltváltozás, vagya fibrosis("Ishakfibrosis"érték)javulásátészlelték. Avizsgálatkezdetén cirrhosisban szenvedő 94 beteg közül("Ishakfibrosis"érték:5-6)abetegek26%-ánál (24)nemtapasztaltak változástaz"Ishakfibrosis"értékben, ésabetegek72%-ánál (68)észleltékacirrhosisregressziójáta240.hétre,amelyaz"Ishakfibrosis"értéklegalább 2pontos csökkenéséveljárt. 6. táblázat:Szövettaniválasz(%)kompenzáltHBeAg-negatívésHBeAg-pozitív vizsgálati alanyokbana 240. héten,a vizsgálatkezdetéhezviszonyítva 174-0102 klinikai vizsgálat (HBeAg-negatív) 174-0103 klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív) Tenofovir-dizoproxil 245mg n= 250c Váltás adefovir- dipivoxil10mg-ról tenofovir-dizoproxil 245mg-ra n= 125d Tenofovir-dizoproxil 245mg n= 176c Váltás adefovir- dipivoxil10mg-ról tenofovir-dizoproxil 245mg-ra n= 90d Szövettaniválasza,b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39] a A szövettani elemzésben figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknél a 240. hétre rendelkezésre álltak májbiopsziás adatok (ha hiányzott, akkor a beteget kizárták az elemzésből). Az emtricitabin hozzádása utáni válasz esetén kizárták a betegeket (összesen 17 vizsgálati alany a két vizsgálatban). b Legalább 2 pontos javulás a "Knodell-féle necroinflammatoricus" értékében a Knodell-fibrosis romlása nélkül. c 48 héten át kettős-vak, majd legfeljebb 192 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. d 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd legfeljebb 192 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés. Egyidejűleg HIV-fertőzésben szenvedő,éselőzetesenlamivudinnalkezeltbetegekesetén szerzett tapasztalat Randomizált, 48 hetes, kettős-vak,kontrollos, 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezeléstalkalmazó klinikaivizsgálatban, amelyetegyidejűHIV-1 éskrónikus hepatitis Bfertőzésben szenvedő, előzetesenlamivudinnalkezeltfelnőttbetegek bevonásávalvégeztek(ACTG5127 klinikaivizsgálat),atenofovir-karba randomizáltbetegekátlagosszérumHBVDNSszintjeavizsgálatkezdetén9,45log10kópia/mlvolt(n = 27). Azoknálabetegeknél, akikről rendelkezésreállnaka48. héten mértadatok(n = 18),a245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelésaszérumHBVDNS-szintértékénekakiindulásiértékhez viszonyítottátlagosan5,74 log10kópia/mlcsökkenéséveljártegyütt.Továbbá, abetegek61%-anormálALAT-szintetmutatott a48. héten. Tapasztalatperzisztensvírusreplikációtmutató betegekesetén(GS-US-174-0106vizsgálat) A245 mgtenofovir-dizoproxil,illetvea245 mgtenofovir-dizoproxilés200 mgemtricitabin-kezeléshatásosságátésbiztonságosságátegy randomizált, kettős-vak klinikaivizsgálatban (GS-US-174-0106)értékelték, olyan HBeAg-pozitívés HBeAg-negatívfelnőttbetegekbevonásával, akikperzisztensvirémiában szenvedtek(HBVDNS?1000 kópia/ml), miközben több mint24 hete10 mg adefovir-dipivoxil-kezeléstkaptak. Avizsgálat kezdetén atenofovir-dizoproxil-csoportbarandomizáltbetegek57%-a,mígazemtricitabin éstenofovir-dizoproxil-fumarát-csoportbarandomizáltbetegek60%-a részesültelőzeteslamivudin-kezelésben. Összességében avizsgálat24.hetében atenofovir-dizoproxil-kezelésa betegek66%-ában (35/53)eredményezett< 400kópia/ml (< 69 NE/ml)HBVDNS-szintet,szembenazemtricitabinneléstenofovir-dizoproxil-fumaráttalkezeltbetegek69%-ával (36/52)(p =0,672).Továbbá,atenofovir-dizoproxillalkezeltbetegek55%-ának(29/53)voltnemkimutatható HBVDNS-szintje(<169 kópia/ml [< 29 NE/ml];aRocheCobasTaqMan HBVméréskimutatási határértéke),szemben azemtricitabinneléstenofovir-dizoproxil-fumaráttalkezeltbetegek60%-ával (31/52)(p = 0,504). Akezelésicsoportokösszehasonlításáta24. hétután nehézértelmezni, merta vizsgálatotvégzőkneklehetőségük voltakezelésnyíltan adottemtricitabin-éstenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelésseltörténőintenzifikálására. KizárólagHBV-fertőzöttbetegeknélaz emtricitabinneléstenofovir-dizoproxil-fumaráttalfolytatottkettőskezeléselőnyeitéskockázatait értékelő hosszútávú vizsgálatokmégfolyamatban vannak. Tapasztalatdekompenzált májbetegségbenszenvedő betegekesetén a 48. héten(GS-US-174-0108 vizsgálat) A GS-US-174-0108vizsgálategyolyan randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálat,amelya tenofovir-dizoproxil (n = 45), azemtricitabinéstenofovir-dizoproxil-fumarát (n = 45),valamintazentekavir(n = 22)biztonságosságátéshatásosságátértékelidekompenzált májbetegségben szenvedő betegekesetében. Atenofovir-dizoproxillalkezeltbetegekcsoportjában abetegekátlagosCPT-pontszáma7,2, azátlagosHBVDNS-szintje5,8 log10kópia/ml, mígazátlagoskiindulásiszérumALAT-szintje61 E/lvolt. Abetegek42%-a (19/45) részesültkorábban legal | 
