Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Bosentan Pharmascience 62,5 mg filmtabletta: Narancssárgás fehér színű, kerek, 6 mm átmérőjű és 3,2 mm vastagságú filmtabletta, az egyik oldalán "B" a másik oldalán "62,5" jelöléssel. Bosentan Pharmascience 125 mg filmtabletta: Narancssárgás fehér színű, ovális, 11 mm hosszú, 5,1 mm széles és 4,2 mm vastagságú filmtabletta, az egyik oldalán "B" a másik oldalán "125" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmascience International Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Bosentan Pharmascience 62,5 mg filmtabletta 62,5 mg bozentánt tartalmaz (monohidrát formában) filmtablettánként. Bosentan Pharmascience 125 mg filmtabletta 125 mg bozentánt tartalmaz (monohidrát formában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: hidegen duzzadó kukoricakeményítő 1500 povidon (E1201) karboximetilkeményítő-nátrium magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat: hidroxipropil-metilcellulóz (E464) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) triacetin (E1518) Javallat4.1 Terápiás javallatok Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) kezelése, a WHO III. funkcionális stádiumban lévő betegek terhelhetőségének és tüneteinek javítására. Hatásosságát az alábbi állapotokban igazolták: • Primaer (idiopathiás és örökletes) pulmonalis arteriás hypertonia. • Scleroderma következtében kialakult, jelentős interstitialis tüdőbetegség nélküli secundaer pulmonalis artariás hypertonia. • Congenitalis szisztémás-pulmonalis sönthöz és Eisenmenger szindrómához társuló pulmonalis arteriás hypertonia. A pulmonalis artériás hypertonia WHO szerinti II. funkcionális stádiumban lévő betegek esetében is kimutatható volt némi javulás (lásd 5.1 pont). A Bosentan Pharmascience javallott az újonnan jelentkező digitalis fekélyek számának csökkentésére is, szisztémás sclerosisban és fennálló digitalis fekélybetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja A tablettákat reggel és este, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. A filmtablettákat vízzel kell lenyelni. Adagolás Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) A kezelést kizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja. A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a bozentán-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt, benne van a csomagolásban. Felnőttek Felnőtt betegeknél a Bosentan Pharmascience-kezelést naponta kétszer 62,5 mg-mal kell kezdeni, és 4 hétig folytatni, majd a dózist naponta kétszer 125 mg-os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanez az adagolás ajánlott arra az esetre is, ha a Bosentan Pharmascience-t a kezelés megszakítása után újrakezdik (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A gyermekgyógyászati farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a bozentán plazmakoncentrációja PAH-ban szenvedő, 1-15 éves korú gyermekeknél és serdülőknél általában alacsonyabb volt, mint a felnőtt betegek esetében, és a bozentán adagjának naponta kétszer 2 mg/ttkg fölé emelésével, illetve a napi kétszeri adagolási gyakoriság naponta háromszori adagolásra történő emelésével sem nőtt (lásd 5.2 pont). Az adagok vagy az adagolási gyakoriság emelése valószínűleg nem jelent további klinikai előnyöket. Ezen farmakokinetikai eredmények alapján az 1 éves és idősebb, PAH-ban szenvedő gyermekek számára az ajánlott kezdő és fenntartó adag 2 mg/ttkg, reggel és este. Újszülöttkori persistens pulmonalis hypertoniában (PPHN) szenvedő újszülötteknél a bozentán előnyei nem voltak kimutathatók az általánosan elfogadott kezelés során. Adagolásra vonatkozó ajánlások nem adhatók (lásd 5.1 és 5.2 pont). Kezelés a PAH klinikai állapotának romlása esetén Amennyiben a klinikai állapot a legalább 8 hetes Bosentan Pharmascience-kezelés (vagyis a fenntartó dózis legalább 4 hétig tartó szedése) ellenére romlik (pl. a 6 perces sétateszt távolságában legalább 10%-os csökkenés mutatkozik a kezelés előtti méréshez viszonyítva), megfontolandó az alternatív terápiák alkalmazása. Egyes esetekben, amikor nem mutatkozik javulás a Bosentan Pharmascience-szel végzett 8 hetes kezelés után, előfordulhat, hogy további 4 vagy 8 hét adagolás után a beteg kedvezően reagál a terápiára. Amennyiben a Bosentan Pharmascience-kezelés ellenére (azaz több hónapi kezelés után) a klinikai állapot romlása figyelhető meg, a kezelést felül kell vizsgálni. A naponta kétszer 125 mg bozentán dózisra nem reagáló betegek közül néhánynál kismértékben javítható a fizikai terhelhetőség, ha a dózist napi kétszer 250 mg-ra emelik. Az előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges, különösen annak ismeretében, hogy a májtoxicitás dózisfüggő (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kezelés leállítása A bozentán hirtelen leállításával kapcsolatban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok PAH-ban szenvedő betegeknél. Akut rebound hatásra vonatkozó bizonyítékokat nem figyeltek meg. A lehetséges rebound-hatás káros klinikai következményeinek elkerülése érdekében azonban a dózist fokozatosan kell csökkenteni (a dózis felezésével, 3-7 napon keresztül). A kezelés leállításának ideje alatt fokozott monitorozás javasolt. Amennyiben a Bosentan Pharmascience elhagyásáról döntenek, azt fokozatosan, alternatív kezelés bevezetése mellett kell végrehajtani. Szisztémás sclerosis és fennálló digitalis fekélybetegség A kezelést kizárólag szisztémás sclerosis kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja. A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a bozentán-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt, benne van a csomagolásban. Felnőttek Felnőtt betegeknél a Bosentan Pharmascience-kezelést napi kétszeri 62,5 mg-os adaggal kell kezdeni 4 héten keresztül, majd napi kétszeri 125 mg fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Bosentan Pharmascience-t a kezelés megszakítása után újrakezdik adagolni (lásd 4.4 pont). Ebben az indikációban a kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai 6 hónapos időtartamra korlátozódnak (lásd 5.1 pont). A beteg terápiás válaszát és a folyamatos kezelés szükségességét rendszeres időközönként újra kell értékelni. Gondosan mérlegelni kell a kockázatokat és előnyöket, figyelembe véve a bozentán májtoxicitását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők 18 év alatti betegekre vonatkozóan nincsenek biztonságossági és hatásossági adatok. Bosentan Pharmascience-szel kapcsolatos farmakokinetikai adatok ebben a betegségben szenvedő kisebb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A bozentán ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban (azaz Child-Pugh A stádiumban) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A dózist dialízis-kezelésben részesülő betegeknél sem kell módosítani (lásd 5.2 pont). Idősek 65 év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Közepesen súlyos vagy súlyos, vagyis Child-Pugh B vagy C stádiumú májkárosodás (lásd 5.2 pont). • A normál érték felső határának (NFH) háromszorosát meghaladó kiindulási máj aminotranszferáz-, azaz aszpartát-aminotranszferáz- (ASAT) és/vagy alanin-aminotranszferáz- (ALAT) szintek (lásd 4.4 pont). • Ciklosporin A egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). • Terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont). • Fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Bosentan Pharmascience hatásosságát súlyos PAH-ban szenvedő betegeknél nem igazolták. A klinikai állapot romlása esetén meg kell fontolni a betegség súlyos stádiumában javasolt terápiára (pl. epoprosztenol) való áttérést (lásd 4.2 pont). A bozentán előny/kockázat arányát nem határozták meg a WHO I. funkcionális stádiumú PAH-ban szenvedő betegeknél. A Bosentan Pharmascience-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szisztémás systolés vérnyomás magasabb mint 85 Hgmm. A Bosentan Pharmascience-ről nem mutatták ki, hogy előnyös hatása lenne a meglévő digitalis fekélybetegség gyógyulására. Májműködés A máj-aminotranszferázok, vagyis az aszpartát- és alanin-aminotranszferázok (ASAT és/vagy ALAT) szintjének bozentánhoz kapcsolódó emelkedése dózisfüggő. A májenzimek változásai rendszerint a kezelés első 26 hetén belül következnek be, de a kezelés késői szakaszában is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Ezeket a szintnövekedéseket részben az epesók májsejtekből történő eliminációjának kompetitív gátlása okozhatja, de feltehetőleg más, egyelőre kellőképpen nem ismert mechanizmusok is szerepet játszanak a májműködés zavaraiban. Nem zárható ki sem a bozentán felhalmozódása a májsejtekben, ami potenciálisan súlyos májkárosodással járó citolízist okoz, sem egy immunológiai mechanizmus. Ugyancsak fokozódhat a májműködési zavar kockázata, ha a bozentánnal együtt az epesó-exportpumpa működését gátló gyógyszereket, pl. rifampicint, glibenklamidot és ciklosporin A-t alkalmaznak (lásd 4.3 és 4.5 pont), de erre vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. A máj aminotranszferáz-szinteket a kezelés megkezdése előtt, majd azt követően a Bosentan Pharmascience-kezelés alatt havi rendszerességgel meg kell mérni. Ezen felül a máj aminotranszferáz-szinteket minden dózisnövelés után két héttel újra meg kell határozni. Ajánlások ALAT/ASAT-szint növekedése esetén ALAT/ASAT-szintek > 3 és ? 5 × NFH Kezelési és monitorozási ajánlások Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal kell igazolni. Ha ez megerősíti az eredményt, egyéni mérlegelés alapján kell dönteni a Bosentan Pharmascience-kezelés folytatásáról, valószínűleg csökkentett adaggal, vagy meg kell szakítani a Bosentan Pharmascience alkalmazását (lásd 4.2 pont). Az aminotranszferázok szintjét legalább kéthetenként továbbra is ellenőrizni kell. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékekre, meg kell fontolni a Bosentan Pharmascience további vagy újbóli alkalmazását, az alábbiakban ismertetett feltételeknek megfelelően. > 5 és ? 8 × NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal kell igazolni. Ha az eredmény beigazolódik, meg kell szakítani a kezelést, és legalább kéthetenként ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékekre, meg kell fontolni a Bosentan Pharmascience újbóli alkalmazását, az alábbiakban ismertetett feltételeknek megfelelően. > 8 × NFH Meg kell szakítani a kezelést. A Bosentan Pharmascience ismételt alkalmazása nem jöhet számításba. Ha májkárosodás klinikai tünetei, azaz hányinger, hányás, láz, hasi fájdalom, sárgaság, szokatlan letargia vagy fáradtság, influenzára emlékeztető tünetek (arthralgia, myalgia, láz) jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni, a Bosentan Pharmascience újbóli alkalmazása nem jöhet számításba. A kezelés újrakezdése A Bosentan Pharmascience-kezelés újrakezdése csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés várható előnyei nagyobbak a potenciális kockázatoknál, és ha a máj aminotranszferázszintek nem haladják meg a kezelés előtti értékeket. Javasolt kikérni egy hepatológus szakvéleményét. A kezelés újrakezdése során követni kell a 4.2 pontban közölt útmutatást. A kezelés újrakezdése után 3 napon belül, majd ezt követően 2 hét elteltével, a továbbiakban pedig a fenti javaslatoknak megfelelően ellenőrizni kell az aminotranszferáz-szinteket. NFH = a normál érték felső határa Hemoglobinkoncentráció A bozentán-kezelés a hemoglobinkoncentráció dózisfüggő csökkenését idézi elő (lásd 4.8 pont). Placebokontrollos vizsgálatokban ez a bozentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, és a kezelés 4-12. hetére stabilizálódott. A hemoglobinkoncentráció ellenőrzése javasolt a kezelés megkezdése előtt, majd a negyedik hónapig havonta, a továbbiakban pedig negyedévente. Klinikailag releváns hemoglobinkoncentráció-csökkenés esetén további kivizsgálással és vizsgálatokkal kell megállapítani ennek okát és azt, hogy szükség van-e specifikus kezelésre. A forgalomba hozatalt követő időszakban anaemia olyan eseteiről számoltak be, amelyek vörösvértest-transzfúziót tettek szükségessé (lásd 4.8 pont). Fogamzóképes nők Mivel a Bosentan Pharmascience hatástalanná teheti a hormonális fogamzásgálást, továbbá figyelembe véve annak kockázatát, hogy a terhesség során nagymértékben súlyosbodik a pulmonalis hypertonia, valamint azt, hogy állatkísérletekben teratogén hatást figyeltek meg, ezért: • Fogamzóképes nőknél kizárólag akkor kezdhető el Bosentan Pharmascience-kezelés, ha megbízható fogamzásgátlásról gondoskodnak, és a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt eredménye negatív. • A Bosentan Pharmascience-kezelés ideje alatt a hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatóak egyedüli fogamzásgátló módszerként. • A terhesség korai kimutatása érdekében a kezelés alatt havonkénti terhességi teszt elvégzése javasolt. További információkért lásd 4.5 és 4.6 pontot. Pulmonalis vénaelzáródás Tüdőödéma eseteiről számoltak be, amikor értágítókat (főként prosztaciklinek) alkalmaztak pulmonalis vénaelzáródásban szenvedő betegeknél. Ezért, amennyiben pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél a Bosentan Pharmascience alkalmazása közben tüdőödémára utaló tünetek jelentkeznek, számolni kell az ehhez köthető vénaelzáródás lehetőségével. A forgalomba hozatalt követő időszakban tüdőödéma ritka eseteit jelentették azoknál a bozentánnal kezelt betegeknél, akik feltételezett diagnózisa pulmonalis vénaelzáródás volt. Pulmonalis artériás hypertoniában és társbetegségként balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegek Pulmonalis hypertoniában és egyidejűleg balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Egy placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-301/302 vizsgálat [ENABLE 1 & 2]) azonban 1611, súlyos krónikus szívelégtelenségben (CHF) szenvedő beteget kezeltek átlagosan másfél évig (804 beteg kapott bozentánt, 807 pedig placebót). Ebben a vizsgálatban a bozentán-kezelés első 4-8 hetében gyakrabban volt szükség krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizációra, aminek oka a folyadékretenció lehetett. A vizsgálatban a folyadékretenció korai testtömeg-gyarapodásban, a hemoglobinkoncentráció csökkenésében és a lábvizenyő gyakoribb előfordulásában nyilvánult meg. A vizsgálat végén sem a szívelégtelenség miatti hospitalizáció teljes számában, sem a vizsgálat alatti mortalitásban nem volt különbség a bozentán- és a placebo-kezelésben részesülő betegek között. Ebből következően a betegeknél ajánlott monitorozni a folyadékretencióra utaló jeleket (pl. a testtömeg-gyarapodást), különösen, ha a beteg egyidejűleg súlyos systolés diszfunkcióban is szenved. Ilyen esetekben diuretikus kezelés elindítása vagy a már szedett diuretikumok dózisának emelése javasolt. A folyadékretenció jeleit mutató betegeknél a diuretikus terápiát már a bozentán-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni. HIV-fertőzéshez társuló pulmonalis arteriás hypertonia Antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt, HIV-fertőzéshez társuló PAH-ban szenvedő betegeknél a bozentán alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati tapasztalatok (lásd 5.1 pont). Egy egészséges egyénekkel végzett, bozentán és lopinavir+ritonavir közötti interakciós vizsgálat a bozentán emelkedett plazmakoncentrációját mutatta, mely maximumát a kezelés első 4 napja alatt érte el (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Bosentan Pharmascience gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt közvetlen hatását nem értékelték specifikus vizsgálatokban. A Bosentan Pharmascience okozhat azonban hypotoniát, ami szédüléssel, homályos látással vagy ájulással járhat, ezáltal befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Egészséges vizsgálati alanyok egyszeri, legfeljebb 2400 mg-os bozentán dózist kaptak, míg a pulmonalis hypertoniától eltérő betegségben szenvedőknél két hónapon keresztül napi legfeljebb 2000 mg bozentánt alkalmaztak. A leggyakoribb mellékhatás enyhe és közepes erősségű fejfájás volt. A nagymértékű túladagolás aktív cardiovascularis beavatkozást igénylő alacsony vérnyomáshoz vezethet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban egy serdülőkorú fiúbetegnél jelentettek túladagolást, aki 10 000 mg bozentánt vett be. A betegnél hányinger, hányás, hypotonia, szédülés, izzadás és homályos látás jelentkezett. A beteg a vérnyomása rendezése mellett 24 órán belül teljesen tünetmentessé vált. Megjegyzés: a bozentán dialízissel nem távolítható el a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A bozentán a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm (CYP) P450 izoenzimek induktora. In vitro adatok a CYP2C19 izoenzimet indukáló hatásra is utalnak. Ebből következően a fenti izoenzimek által metabolizált anyagok koncentrációja csökken bozentán egyidejű alkalmazásakor. Figyelembe kell tehát venni annak lehetőségét, hogy az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerek hatásossága esetleg megváltozik. Az ilyen készítmények adagolását az egyidejű bozentán-kezelés elindítása, dózisának módosítása vagy felfüggesztése után felül kell vizsgálni. A bozentánt a CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálja. Ezen izoenzimek gátlása a bozentán plazmakoncentrációjának növekedésével járhat (lásd ketokonazol). A CYP2C9-inhibitorok bozentán koncentrációra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Flukonazol és egyéb CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorok: Az elsősorban a CYP2C9 izoenzimet, de bizonyos mértékben a CYP3A4-et is gátló flukonazol együttes szedése a plazma bozentán koncentrációjának jelentős növekedéséhez vezethet. Ez a kombináció nem javasolt. Ugyanezen oknál fogva nem javasolt erős CYP3A4-inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol vagy ritonavir) és valamilyen CYP2C9-inhibitor (pl. vorikonazol) együttes alkalmazása bozentánnal. Ciklosporin A: Bozentán és ciklosporin A (kalcineurin gátló) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazáskor a bozentán kezdeti minimális koncentrációja körülbelül harmincszorosa volt annak, amit a bozentán monoterápiában történő alkalmazásakor mértek. Dinamikus egyensúlyi állapotban a bozentán plazmakoncentrációja 3-4-szer nagyobb volt, mint bozentán-monoterápiában. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa legnagyobb valószínűséggel az, hogy a ciklosporin gátolja a bozentán transzportfehérje által mediált felvételét a májsejtekbe. A ciklosporin A (CYP3A4 szubsztrát) vérkoncentrációja kb. 50%-kal csökkent. Ennek legvalószínűbb oka a CYP3A4 bozentán általi indukciója. Takrolimusz, szirolimusz: Takrolimusz vagy szirolimusz és bozentán együttes alkalmazását embernél még nem vizsgálták, de a ciklosporin A-hoz hasonlóan takrolimusz vagy szirolimusz és bozentán kombinációja a bozentán plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja. Az együtt adott bozentán csökkentheti a takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját. Emiatt bozentán és takrolimusz vagy szirolimusz együttes alkalmazása nem javasolt. Azokat a betegeket, akik számára ez a kombináció szükséges, szoros monitorozás alatt kell tartani a bozentán mellékhatásai és a takrolimusz, illetve szirolimusz vérkoncentráció ellenőrzése céljából. Glibenklamid: Naponta kétszer 125 mg bozentán 5 napon keresztül történő egyidejű alkalmazása a glibenklamid (CYP3A4-szubsztrát) plazmakoncentrációját 40%-kal csökkentette, ami a hypoglykaemiás hatás potenciálisan jelentős csökkenését eredményezte. A bozentán plazmakoncentrációja ugyancsak csökkent, 29%-kal. Ezen felül az emelkedett aminotranszferázszintek gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető a kombinált kezelésben részesülő betegeknél. Mind a glibenklamid, mind a bozentán gátolja az epesó-exportpumpa működését, ami magyarázhatja a megnövekedett aminotranszferázszinteket. Ebből következően a kombináció kerülendő. Egyéb szulfonilureákkal kapcsolatban nem állnak rendelkezésre gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási adatok. Rifampicin: 9 egészséges alanynál a 7 napon át, naponta kétszer adott 125 mg bozentán, valamint az erős CYP2C9- és CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a bozentán plazmakoncentrációját 58%-kal csökkentette, amely csökkenés egy esetben majdnem 90%-os volt. Ennek eredményeként a rifampicinnel történő együttes alkalmazást követően a bozentán hatásának jelentős csökkenése várható. Rimfapicin és Bosentan Pharmascience együttes alkalmazása nem javasolt. Egyéb CYP3A4-induktorokra, pl. karbamazepinre, fenobarbitálra, fenitoinra és közönséges orbáncfűre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, egyidejű alkalmazásuk azonban várhatóan a szisztémás bozentán-expozíció csökkenéséhez vezet. Nem zárható ki a hatásosság klinikailag jelentős csökkenése. Lopinavir + ritonavir (és egyéb, ritonavirrel támogatott proteáz-gátlók): Naponta kétszer 125 mg bozentán és napi kétszer 400 + 100 mg lopinavir + ritonavir 9,5 napon keresztüli kombinált alkalmazása egészséges önkénteseknél a bozentán plazmakoncentrációjának kezdeti megemelkedését eredményezte, amely körülbelül 48-szor volt magasabb, mint amit bozentán-monoterápiában mértek. A 9. napon a bozentán plazmakoncentrációja körülbelül 5-ször magasabb volt, mint bozentán-monoterápiában. Ezt a kölcsönhatást legnagyobb valószínűséggel az okozza, hogy a ritanovir gátolja mind a transzportfehérjék által mediált felvételt a májsejtekbe, mind a CYP3A4-et, ami csökkenti a bozentán clearance-ét. Ha egyidejűleg adják lopinavirral + ritonavirral vagy más ritonavirrel támogatott proteáz-inhibitorral, a beteg Bosentan Pharmascience-szel szembeni toleranciáját monitorozni kell. A bozentánnal 9,5 napig tartó egyidejű adagolást követően a lopinavir és a ritonavir plazmakoncentrációja klinikailag nem szignifikáns mértékben csökkent (sorrendben körülbelül 14%-kal, illetve 17%-kal). Ugyanakkor lehetséges, hogy a bozentánnal nem érték el a teljes indukciót, és a proteáz-gátlók szintjének további csökkenése nem zárható ki. A HIV-kezelés megfelelő monitorozása javasolt. Más ritonavirrel támogatott proteáz-gátlókkal hasonló hatások várhatók (lásd 4.4 pont). Egyéb antiretrovirális szerek: Adatok hiányában, egyéb forgalomban lévő antiretrovirális szerekkel kapcsolatosan nem adhatók specifikus ajánlások. A nevirapin kifejezett májkárosító hatása miatt - ami összeadódhat a bozentán májkárosító hatásával - ez a kombináció nem javasolt. Hormonális fogamzásgátlók: 7 napon át naponta kétszer adott 125 mg bozentán, valamint egyszer adott, 1 mg noretiszteront + 35 mikrogramm etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló együttes alkalmazása a noretiszteron és az etinil-ösztradiol AUC-értékeit sorrendben 14%-kal, illetve 31%-kal csökkentette. Az expozíció maximális csökkenése azonban egyes betegeknél elérte az 56%-ot, illetve 66%-ot. Ezért a hormon-alapú fogamzásgátlók önmagukban - az alkalmazás módjától (vagyis orális, injekcióban történő, illetve transzdermális adagolás vagy implantátum) függetlenül - nem minősülnek megbízható fogamzásgátló eljárásoknak (lásd 4.4 és 4.6 pont). Warfarin: A napi kétszer 500 mg bozentán 6 napon keresztüli együttes alkalmazása mind az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát), mind pedig az R-warfarin (CYP3A4-szubsztrát) plazmakoncentrációját csökkentette, sorrendben 29%-kal, illetve 38%-kal. Klinikai tapasztalatok alapján a PAH-ban szenvedő betegeknél a bozentán és warfarin együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag releváns változást sem az INR-ben (International Normalized Ratio), sem a warfarin dózisában (a klinikai vizsgálatok kiindulási és záró értékeinek összehasonlítása alapján). Továbbá, a vizsgálatok során, a warfarin dózismódosítások gyakorisága - akár az INR változása, akár mellékhatások jelentkezése miatt - hasonló volt a bozentánnal és a placebóval kezelt betegeknél. A warfarin és hasonló, orális antikoagulánsok dózisát nem kell módosítani a bozentán-kezelés elindításakor, de - különösen a kezdeti szakaszban és a dózis fokozatos emelésekor - javasolt az INR gyakoribb monitorozása. Szimvasztatin: Napi kétszer 125 mg bozentán és szimvasztatin 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) és aktív béta-hidroxisav metabolitjának plazmakoncentrációját sorrendben 34%-kal, illetve 46%-kal csökkentette. A bozentán plazmakoncentrációját az egyidejűleg adott szimvasztatin nem befolyásolta. Meg kell fontolni a koleszterinszint monitorozását és az ennek megfelelő dózismódosítást. Ketokonazol: Napi kétszer 62,5 mg bozentán és az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol 6 napon keresztül történő egyidejű alkalmazása megközelítőleg kétszeresre növelte a bozentán plazmakoncentrációját. A bozentán dózisát nem szükséges módosítani. Bár ezt in vivo vizsgálatokkal nem igazolták, a bozentán plazmakoncentrációjának hasonló növekedése várható más, erős CYP3A4-inhibitorok (pl. itrakonazol vagy ritonavir) esetén is. CYP3A4-inhibitorral kombinált alkalmazáskor azonban a lassú CYP2C9-metabolizáló betegeknél fennáll a bozentán nagyobb mértékű plazmakoncentráció-növekedésének kockázata, ami potenciálisan mellékhatásokat okozhat. Epoprosztenol: 10 kombinált, bozentán- és epoprosztenol-kezelésben részesült gyermekgyógyászati beteggel végzett vizsgálatból (AC-052-356 [BREATHE-3]) nyert korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a bozentán cmax és AUC-értékei (mind egyszeri, mind ismételt dózisok alkalmazása esetén) hasonlók voltak a folyamatos epoprosztenol infúzióval kezelt és nem kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). Szildenafil: Egészséges önkénteseknél a 6 napon át, naponta kétszer adott 125 mg bozentán (dinamikus egyensúlyi állapot) és naponta háromszor adott 80 mg szildenafil (dinamikus egyensúlyi állapot) együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékének 63%-os csökkenéséhez és a bozentán AUC-értékének 50%-os emelkedéséhez vezetett. Együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni. Tadalafil: A bozentán (125 mg naponta kétszer adagolva) a tadalafil (40 mg naponta egyszer adagolva) szisztémás expozícióját 42%-kal és a cmax-értékét 27%-kal csökkentette több adag együttes adását követően. A tadalafil nem befolyásolta a bozentán vagy metabolitjai expozícióját (az AUC- és cmax-értékeket). Digoxin: Napi kétszer 500 mg bozentán és digoxin 7 napon keresztül történő együttes alkalmazásakor a digoxin AUC, cmax és cmin értékei sorrendben 12%-kal, 9%-kal, illetve 23%-kal csökkentek. Az interakció mechanizmusának alapja a P-glikoprotein indukciója lehet. Ennek a kölcsönhatásnak feltehetőleg nincs klinikai jelentősége. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Húsz, számos terápiás javallatban elvégzett, placebokontrollos vizsgálatban összesen 2486 beteg kapott napi 100-2000 mg közötti bozentán dózist, 1838 beteg pedig placebokezelésben részesült. A kezelés átlagos időtartama 45 hét volt. A mellékhatások a meghatározás szerint azok a nemkívánatos események, amelyek a bozentánnal kezelt betegek legalább 1%-ánál és a placebokezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva legalább 0,5%-kal nagyobb gyakorisággal fordulnak elő. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fejfájás (11,5%), ödéma/folyadék-visszatartás (13,2%), kóros májműködési vizsgálati eredmények (10,9%) és anaemia/hemoglobinszint-csökkenés (9,9%). A bozentán-kezelés a máj-aminotranszferázok szintjének dózisfüggő növekedését és a hemoglobin koncentrációjának csökkenését idézi elő (lásd: 4.4 pont). A bozentán 20 placebokontrollos vizsgálatában megfigyelt és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások gyakoriság alapján kerültek besorolásra, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások tekintetében nem lehetett klinikailag releváns különbséget kimutatni a teljes adathalmaz és a jóváhagyott javallatok között. Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, hemoglobinszint-csökkenés (lásd 4.4 pont) Nem ismert gyakoriságú Anaemia vagy hemoglobinszint-csökkenés, amely vörösvértest-transzfúziót tesz szükségessé1 Nem gyakori Thrombocytopenia1 Nem gyakori Neutropenia, leukopenia1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenységi reakciók (köztük dermatitis, pruritus és bőrkiütés)2 Ritka Anaphylaxia és/vagy angiooedema1 Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert gyakoriságú Homályos látás1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás3 Gyakori Ájulás1,4 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitáció1,4 Érbetegségek és tünetek Gyakori Bőrpír Gyakori Hypotonia1,4 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Orrdugulás1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gastro-oesophagealis reflux betegség, hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az aminotranszferáz-szint növekedése, ami hepatitisszel (beleértve a meglévő hepatitis esetleges exacerbációját) és/vagy sárgasággal1 jár (lásd 4.4 pont) Ritka Májcirrózis, májelégtelenség1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Erythema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Oedema, folyadékretenció5 1 A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból gyűjtött adatok, a gyakoriságok a placebokontrollos klinikai adatok statisztikai modellezésén alapulnak. 2 Túlérzékenységi reakciókról a bozentánt szedő betegek 9,9%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,1%-ánál számoltak be. 3 Fejfájásról a bozentánt szedő betegek 11,5%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,8%-ánál számoltak be. 4 Ezen típusú reakciók az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatóak. 5 Ödémáról vagy folyadékretencióról a bozentánt szedő betegek 13,2%-ánál, míg a placebót szedő betegek 10,9%-ánál számoltak be. A forgalomba hozatal utáni időszakban, tartós bozentán-kezelést követően ritka esetekben tisztázatlan eredetű májcirrhosisról számoltak be, a több társbetegségben szenvedő és többféle gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél. Ugyancsak ritkán májelégtelenséget is jelentettek. Ezek az esetek kiemelik annak fontosságát, hogy a májfunkciót a bozentán-kezelés alatt szigorúan az előírt havi menetrendnek megfelelően kell monitorozni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Nem kontrollos vizsgálatok gyermekeknél és serdülőknél A filmbevonatú tablettával végzett első, nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálat (BREATHE-3: n= 19, átlag életkor 10 év [3-15 éves tartományban], nyílt vizsgálat naponta kétszer 2 mg/ttkg bozentán; a kezelés időtartama 12 hét) biztonságossági profilja hasonló volt a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kulcsfontosságú vizsgálatokban megfigyelthez. A BREATHE-3 vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az arcpír (21%), a fejfájás és a kóros májfunkció (mindkettő 16%) volt. A 32 mg bozentán tartalmú diszpergálódó tablettával (FUTURE 1/2, FUTURE 3/kiterjesztés) PAH-ban folytatott, nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében összesen 100 gyermeket kezeltek naponta kétszer 2 mg/ttkg (33 fő), naponta háromszor 2 mg/ttkg (31 fő), illetve naponta kétszer 4 mg/ttkg (36 fő) bozentánnal. A beválogatáskor hat beteg volt 3 hónapos és 1 éves kor között, 15 gyermek volt 1 és 2 éves kor között, és 79 volt 2 és 12 éves kor között. Az átlagos kezelési időtartam 71,8 hét volt (0,4-258 hetes tartományban). Ezen nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében a biztonságossági profil hasonló volt a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kulcsfontosságú vizsgálatokban megfigyeltekhez a fertőzések kivételével, melyeket a felnőttekhez képest gyakrabban jelentettek (69,0% szemben a 41,3%-kal). A fertőzések gyakoriságában mutatkozó különbség részben a gyermekgyógyászati környezetben a hosszabb medián terápiás expozíciónak tulajdonítható (medián 71,8 hét) a felnőttekkel végzett vizsgálatokhoz képest (medián 17,4 hét). A leggyakoribb mellékhatások a felső légúti fertőzések (25%), pulmonalis (arteriás) hypertonia (20%), megfázás (17%), láz (15%), hányás (13%), hörghurut (10%), hasi fájdalom (10%), hasmenés (10%) voltak. Nem volt lényeges különbség a mellékhatások gyakoriságában a 2 éves kor alatti és feletti betegek között, noha az eredmények mindössze 21, 2 éves kor alatti gyermeken alapulnak, akik közül 6 beteg 3 hónapos és 1 éves kor közötti volt. Májelváltozással valamint anaemiával/hemoglobin-csökkenéssel járó mellékhatások a betegek sorrendben 9%-ánál, illetve 5%-ánál fordultak elő. Egy PPHN betegekkel folytatott (FUTURE-4) randomizált, placebokontrollos vizsgálatban összesen 13 újszülöttet kezeltek bozentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 2 mg/ttkg dózisban (8 beteg placebót kapott). A bozentán- és a placebokezelés medián időtartama 4,5 (0,5-10,0 napos tartományban), illetve 4,0 nap (2,5-6,5 napos tartományban) volt. A leggyakoribb mellékhatások a bozentánnal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban az anaemia vagy a hemoglobinszint csökkenése (7, illetve 2 beteg), a generalizált ödéma (3, illetve 0 beteg) és a hányás (2, illetve 0 beteg) voltak. Laboratóriumi eltérések Májfunkciós eltérések A klinikai program során a máj aminotranszferázszintek dózisfüggő változásai rendszerint a kezelés első 26 hetében következtek be, általában fokozatosan alakultak ki, és többnyire nem okoztak tünetet. A forgalomba hozatalt követő időszakban ritkán májcirrózisról és májelégtelenségről számoltak be. Ennek a mellékhatásnak a mechanizmusa nem tisztázott. Az aminotranszferázok emelkedett szintjének normalizálódása spontán is bekövetkezhet a bozentán fenntartó dózisának további alkalmazása mellett vagy a dózis csökkentése után, de szükségessé válhat a kezelés megszakítása, illetve felfüggesztése is (lásd 4.4 pont). A 20, integrált placebokontrollos vizsgálat keretében a máj-aminotranszferázok szintje a bozentánnal kezelt betegek 11,2%-ánál, illetve a placebo-kezelésben részesülő betegek 2,4%-ánál emelkedett az NFH háromszorosát meghaladó mértékben. A normál érték felső határának 8-szoros vagy ezt meghaladó mértékű emelkedését a bozentánnal kezelt betegek 3,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál tapasztalták. Az aminotranszferázszint emelkedését a bilirubinszint emelkedése kísérte (? 2 × NFH), epevezeték-elzáródás nélkül, a bozentánnal kezelt betegek 0,2%-ánál (5 beteg) és a placebóval kezeltek 0,3%-ánál (6 beteg). A 100, PAH-ban szenvedő gyermeknél folytatott, nem kontrollos, gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a máj aminotranszferáz ? 3 × NFH emelkedését figyelték meg a betegek 2%-ánál. A 13, PPHN-ben szenvedő újszülöttel folytatott FUTURE 4 vizsgálatban a bozentánnal naponta kétszer 2 mg/ttkg dózissal 10 napnál rövidebb ideig (0,5-10,0 nap tartományban) kezelt betegeknél nem tapasztaltak máj aminotranszferáz ? 3 × NFH emelkedést a kezelés időtartama alatt, de egy esetben hepatitis alakult ki 3 nappal a bozentán-kezelés befejezését követően. Hemoglobin A felnőtt placebokontrollos vizsgálatban a kezdeti értékhez viszonyítva, a hemoglobinkoncentráció 10 g/dl érték alá csökkenése a vizsgálat végén a bozentánnal kezelt betegek 8%-ánál, a placebót kapók 3,9%-ánál jelentkezett (lásd 4.4 pont). A 100 PAH-ban szenvedő gyermek beteggel folytatott nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási értékhez viszonyítva, 10 g/dl érték alá való hemoglobinkoncentráció-csökkenést jelentettek a betegek 10%-ánál. Az érték nem csökkent 8 g/dl alá. A FUTURE-4 vizsgálatban, 13-ból 6, PPHN-ben szenvedő, bozentánnal kezelt újszülöttnél észleltek a kezelés alatt, a kezelés kezdetén a referencia tartományban lévő értékről, a normál érték alsó határa alá történő hemoglobinszint-csökkenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antihipertenzívumok, ATC-kód: C02KX01 Hatásmechanizmus A bozentán kettős endothelin-receptor-antagonista (ERA), affinitással mind az endothelin-A, mind az endothelin-B (ETA és ETB) receptorokhoz. Csökkenti a pulmonalis és a szisztémás vascularis rezisztenciát, így a pulzusszám emelkedése nélkül nő a perctérfogat. A legerősebb ismert érszűkítők egyike, az endothelin-1 (ET-1) neurohormon elősegítheti a fibrosist, a sejtburjánzást, a cardialis hypertrophiát és a strukturális átépülést (remodelling). Inflammációt elősegítő tulajdonságú. Ezeket a hatásokat az endothelinnek az endotheliumban és az érfal simaizomsejtjeiben található ETA- és ETB-receptorokhoz való kapcsolódása közvetíti. Az ET-1 koncentrációja a szövetekben és a plazmában számos cardiovascularis és kötőszöveti betegség (például PAH, scleroderma, akut és krónikus szívelégtelenség, myocardialis ischaemia, szisztémás hypertonia és atherosclerosis) esetén magas, ami arra utal, hogy az ET-1 pathogen szerepet játszhat ezeknek a betegségeknek a kialakulásában. PAH és szívelégtelenség esetén az endothelinreceptor-antagonizmus hiányában a megnövekedett ET-1 koncentráció nagymértékben összefügg a fenti betegségek súlyosságával, illetve prognózisával. A bozentán az ET-1-gyel és más ET-peptidekkel versengve kötődik az ETA- és ETB-receptorokhoz, affinitása az előbbihez kissé nagyobb (Ki = 4,1-43 nmol), mint az utóbbihoz (Ki = 38-730 nmol). A bozentán specifikusan az ET-receptorokat gátolja, nem kötődik más receptorokhoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Állatmodellek A pulmonalis hypertoniára vonatkozó állatkísérletekben a bozentán hosszú távú, szájon át történő alkalmazása csökkentette a pulmonalis vascularis rezisztenciát, és visszafordította a pulmonalis vascularis-, valamint a jobbkamra hypertrophiát. A pulmonalis fibrosis állatmodelljében a bozentán csökkentette a kollagén-lerakódást a tüdőben. Hatásosság pulmonalis hypertoniában szenvedő felnőtt betegeknél Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 32 (AC-052-351 vizsgálat), illetve 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] vizsgálat) felnőtt beteg bevonásával, akik WHO III-IV. funkcionális stádiumban lévő PAH-ban (primaer pulmonalis hypertonia vagy secundaer pulmonalis hypertonia, elsősorban sclerodermához kapcsolódva) szenvedtek. A napi kétszer 62,5 mg bozentánnal indított négyhetes kezdeti szakasz után, a vizsgálatokban tanulmányozott fenntartó dózis naponta kétszer 125 mg (AC-052-351), illetve napi kétszeri 125 mg vagy 250 mg (AC-052-352) volt. A bozentán a betegek aktuális kezelését egészítette ki, mely véralvadásgátlók, értágítók (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digoxin kombinációját jelentette, epoprosztenol nélkül. A kontrollcsoport az aktuális terápiája mellé placebót kapott. A vizsgálatok primer végpontja a 6 perces sétateszt eredményének változása volt az első vizsgálatban 12, a másodikban 16 hét után. Mindkét vizsgálat során bebizonyosodott, hogy a bozentán hatására szignifikáns mértékben növekszik a fizikai teljesítőképesség. A placebo-korrigált sétatávolság növekedése a vizsgálat előtti értékhez képest 76 méter (p= 0,02; t-teszt), illetve 44 méter (p= 0,0002; Mann-Whitney U teszt) volt a vizsgálatok primer végpontján. A napi kétszer 125 mg és a napi kétszer 250 mg dózist kapó csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, de a napi kétszer 250 mg-os adaggal kezelt csoportban javuló tendencia volt megfigyelhető a fizikai teljesítőképességben. A távolság növekedése a kezelés 4. hete után megállapítható volt és a 8. hét után vált egyértelművé, továbbá a betegek egy alcsoportjában ez az eredmény a kettős vak vizsgálat 28. hetéig fennmaradt. Egy retrospektív, kérdőíves, a sétatávolság, WHO funkcionális stádium és dyspnoe változásán alapuló felmérés szerint a napi kétszer 125 mg-os bozentán dózisra randomizált, placebokontrollos vizsgálatban résztvevő 95 betegből a 8. hét után 66 betegnél javulás, 22-nél stagnálás, 7-nél pedig állapotromlás volt tapasztalható. A 8. héten változatlan állapotú 22 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 6 állapota javult, 4 betegé pedig romlott. A 8. héten állapotromlást mutató 7 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 3-nak javult, 4-nek pedig romlott az állapota. Az invazív hemodinamikai paramétereket csak az első vizsgálat értékelte. A bozentán-kezelés a cardialis index jelentős növekedéséhez vezetett a tüdőartéria-nyomás, a pulmonalis vascularis rezisztencia és az átlagos jobb pitvari nyomás lényeges csökkenése mellett. A bozentán-kezelés során a PAH tüneteinek enyhülése volt megfigyelhető. A sétatesztek során mért nehézlégzés a bozentán-kezelésben részesült betegeknél javulást mutatott. Az AC-052-352 vizsgálatban részt vevő 213 beteg 92%-a kezdetben a WHO III., 8%-a pedig a IV. funkcionális stádiumába tartozott. A bozentán-kezelés a betegek 42,4%-ánál vezetett a WHO-besorolás szerinti funkcionális stádium javulásához (placebo esetén ez az érték 30,4%). A WHO-besorolás szerinti összjavulás mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt a bozentán-kezelésben részesült betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. A bozentán-kezelés a klinikai állapotromlás szignifikáns lassulását eredményezte a 28. héten (10,7%, szemben a placebo 37,1%-ával, p = 0,0015). Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálat (AC-052-364 [EARLY] során 185, PAH-ban szenvedő, a WHO szerinti II. funkcionális stádiumban (kezdeti átlagos 6 perces sétatávolsága 435 m) lévő beteg részesült naponta 2-szer 62,5 mg bozentán-kezelésben 4 héten keresztül, amit 6 hónapon át tartó, naponta kétszer 125 mg bozentán- (n= 93) vagy placebo-kezelés (n= 92) követett. A vizsgálatba bevont betegek vagy még soha nem kaptak PAH-kezelést (n= 156), vagy állandó dózisú szildenafil-kezelést kaptak (n= 29). Az elsődleges összetett végpont a pulmonalis vascularis rezisztencia (PVR) kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása, valamint a 6. hónapban mért 6 perces séta távolságának a kiindulási értékhez viszonyított változása volt, a placebo-kezeléssel összehasonlítva. Az alábbi táblázat az előre meghatározott protokoll analízis adatait tartalmazza. PVR (dyn.sec/cm5) 6 perces séta távolsága (m) Placebo (n = 88) bozentán (n = 80) Placebo (n = 91) bozentán (n = 86) Kiindulási érték, átlag (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Kiindulási értékhez viszonyított változás, átlag (SD) 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) Kezelés hatásossága -22,6% 19 95%-os CL -34, -10 -4, 42 p-érték < 0,0001 0,0758 CL = konfidencia limit; PVR = pulmonalis vascularis rezisztencia; SD = standard deviáció A placebokezeléshez képest a bozentán-terápia a klinikai rosszabbodás ütemének csökkenését eredményezte, amit a tüneti súlyosbodás, a PAH miatti hospitalizáció és a halálozás együttesen határozott meg (arányos kockázatcsökkenés 77%, 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 20-94%, p= 0,0114). A kezelés hatásosságát a tüneti súlyosbodás komponensben bekövetkező javulás határozta meg. A bozentán-csoportban a PAH súlyosbodása miatt egy hospitalizáció vált szükségessé, míg a placebocsoportban három. A 6 hónapos, kettős vak vizsgálati időszakban kezelési csoportonként csupán egy haláleset következett be, ezért nem lehet a túlélésre vonatkozó következtetéseket levonni. Hosszú távú adatokat gyűjtöttek attól a 173 betegtől, akik a kontrollos fázisban bozentán-terápiában részesültek és/vagy akiket placebóról bozentánra állítottak át az EARLY vizsgálat nyílt, kiterjesztéses fázisában. A bozentán-expozíció átlagos időtartama 3,6±1,8 év volt (legfeljebb 6,1 év), ahol a betegek 73%-át legalább 3 évig, 62%-át pedig legalább 4 évig kezelték. A betegek további PAH-kezelésben részesülhettek, ha az a nyílt kiterjesztett vizsgálat során szükséges volt. A betegek többségénél idiopathiás vagy örökletes PAH-t diagnosztizáltak (61%). Összességében a betegek 78%-a maradt a WHO II-es funkcionális stádiumban. A Kaplan-Meier túlélési arány a kezelés kezdetétől számított 3. és 4. évben, sorrendben 90% és 85% volt. Ugyanezekben az időpontokban a betegek sorrendben 88%-ánál és 79%-ánál a PAH nem progrediált (amit az összhalálozás, a tüdőtranszplantáció, a pitvari septostomia, vagy intravénás vagy szubkután prosztanoid-kezelés megkezdése alapján határoztak meg). A kettős vak fázisban az előzőleg adott placebo-kezelés és a nyílt kiterjesztési időszak során megkezdett egyéb gyógyszerek relatív hatása nem ismert. Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-405 [BREATHE-5]) örökletes szívbetegséghez társult, WHO III. funkcionális stádiumba tartozó PAH-ban és Eisenmenger-szindrómában szenvedő betegeket 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten keresztül naponta kétszer 125 mg bozentánnal kezeltek (n= 37, akik közül 31 jobb-bal túlsúlyú, kétirányú sönttel rendelkezett). A vizsgálat elsődleges célja annak kimutatása volt, hogy a bozentán nem fokozza a hypoxaemiát. 16 hét elteltével a bozentán a placebóhoz képest (n= 17) 1%-kal növelte az átlagos oxigéntelítettséget (95%-os CI: -0,7%-2,8%), bizonyítva, hogy a bozentán nem fokozza a hypoxaemiát. A bozentán-csoportban szignifikáns módon csökkent a pulmonalis vascularis rezisztencia (leginkább a kétirányú intracardialis sönttel bíró betegek alcsoportjában). 16 hét elteltével a 6 perces sétatávolság placebo-korrigált átlagnövekménye 53 méter volt (p= 0,0079), ami a terhelhetőség javulására utal. A BREATHE-5 vizsgálat nyílt kiterjesztési időszakában (AC-052-409) 26 beteg további 24 hetes kezelési időszak során részesült bozentán-kezelésben (a kezelés átlagos időtartama 24,4±2 hét volt), és a hatásosság többnyire nem változott. Egy nyílt, nem összehasonlító vizsgálatban (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten át naponta kétszer 125 mg bozentánnal kezeltek 16 HIV-fertőzéshez társult PAH-ban (WHO III. funkcionális stádium) szenvedő beteget. 16 hetes kezelést követően a terhelhetőség szignifikáns javulása volt tapasztalható a kiindulási értékekhez képest: a 6 perces sétatávolság átlagosan 91,4 méterrel nőtt, az átlagban 332,6 méteres kezdeti értékhez képest (p< 0,001). Nem vonható le határozott következtetés arra vonatkozóan, hogy a bozentán milyen hatással van az antiretrovirális gyógyszerek hatásosságára (lásd még 4.4 pont). A bozentán-kezelés túlélésre gyakorolt előnyös hatásainak bizonyítására nem állnak rendelkezésre vizsgálatok. Ugyanakkor a 2 placebokontrollos pivotális vizsgálatban (AC-052-351 és AC-052-352) és/vagy azok nem-kontrollos, nyílt kiterjesztett fázisaiban bozentánnal kezelt mind a 235 beteg túlélését hosszú távon rögzítették. A bozentán-expozíció átlagos időtartama 1,9 év ± 0,7 év volt (min: 0,1 év; max: 3,3 év) és a betegek átlagosan 2,0±0,6 évig követték nyomon. A betegek többségének diagnózisa primaer pulmonalis hypertonia volt (72%), és a WHO III. funkcionális stádiumba tartoztak (84%). Ezen teljes betegmintában a túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier becslés a bozentán-kezelés megkezdése után 1, illetve 2 évvel sorrendben 93%, illetve 84% volt. A túlélésre vonatkozó becslések alacsonyabbak voltak a szisztémás sclerosis okozta secundaer pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél. A becsléseket befolyásolhatta az epoprosztenol-kezelés elindítása 43/235 betegnél. Pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatok BREATHE-3 (AC-052-365) A bozentán tabletta hatását nyílt, nem kontrollos vizsgálatban értékelték 19, PAH-ban szenvedő, 3-15 éves betegnél. A vizsgálatot elsősorban farmakokinetikai elemzésnek tervezték (lásd 5.2 pont). A betegek vagy pulmonalis hypertoniában (10 beteg) vagy veleszületett szívelégtelenséghez kapcsolódó PAH-ban (9 beteg) szenvedtek, és a kezelés előtt a WHO-besorolás szerinti II. (n= 15 beteg, 79%) és III. (n= 4 beteg, 21%) osztályba tartoztak. A 12 hetes kezeléshez a betegeket testtömegük alapján három csoportba osztották, és megközelítőleg 2 mg/ttkg bozentánnal kezelték naponta kétszer. A betegek fele mindhárom csoportban intravénás epoprosztenol-kezelés alatt állt már; az epoprosztenol dózisát a vizsgálat során nem módosították. 17 betegnél végeztek hemodinamikai mérést. A cardialis index kiinduláshoz képest mért átlagos emelkedése 0,5 l/perc/m2, a pulmonalis nyomás középértékének átlagos csökkenése 8 Hgmm, a PVR átlagos csökkenése pedig 389 dyn•sec/cm-5 volt. Ezek a kiindulástól számított hemodinamikai javulások az epoprosztenol együttes alkalmazása mellett és nélküle is hasonlóak voltak. A 12. héten a terheléses tesztek paramétereinek kiindulási értékekhez viszonyított eltérései nagy szórást mutattak, és egyik paraméter változása sem volt szignifikáns. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) A FUTURE 1 egy nyílt, nem kontrollos vizsgálat volt, amelyet a bozentán diszpergálódó tabletta formátumával végeztek, naponta kétszer 4 mg/ttkg fenntartó dózisban adagolva, 36, 2-11 éves kor közötti betegnek. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). Indulásakor a betegek vagy idiopathiás (31 beteg [86%]) vagy familiaris (5 beteg [14%]) PAH-ban szenvedtek és a WHO-besorolás szerinti II. (n= 23, 64%) és III. (n= 13, 36%) osztályba tartoztak. A FUTURE 1 vizsgálatban a vizsgált kezelés medián expozíciója 13,1 hét volt (tartomány: 8,4-21,1 hét). A betegek közül 33 kapott további kezelést a bozentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 4 mg/ttkg dózisban a FUTURE 2 nem-kontrollos kiterjesztett fázisban 2,3 éves átlagos teljes kezelési időtartamban (tartomány: 0,2-5 év). A FUTURE 1 indulásakor 9 beteg szedett epoprosztenolt. A vizsgálat során 9 beteg részesült újonnan megkezdett PAH-specifikus gyógyszerelésben. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier-féle eseménymentes becslés 2 év után 78,9% volt. A Kaplan-Meier-féle becsült teljes túlélési arány a második évben 91,2% volt. FUTURE 3 (AC-052-373) Ebben a nyílt, randomizált, a 32 mg bozentán tartalmú diszpergálódó tabletta formulával végzett vizsgálatban 64, stabil PAH-ban szenvedő, 3 hónap és 11 éves kor közötti gyermeket randomizáltak 24 hetes, naponta kétszer 2 mg/ttkg (33 fő) vagy naponta háromszor 2 mg/ttkg (31 fő) bozentán-kezelésre. Negyvenhárom gyermek életkora (67,2%) ? 2 és 11 év közé, tizenöté (23,4%) 1 és 2 év közé, 6 betegé (9,4%) 3 hónap és 1 év közé esett. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont) és a hatásossági végpontok meghatározása csak felderítő jellegű volt. A PAH etiológiája Dana Point osztályozása szerint magában foglalja az idiopathiás PAH-ot (46%), örökletes PAH-ot (3%), korrekciós szívműtét utáni kapcsolt PAH-ot (38%), a szisztémás-pulmonalis sönttel kapcsolatban álló, veleszületett szívelégtelenséghez kapcsolódó PAH-t, amibe beletartozik az Eisenmenger szindróma is (13%). A kezelés kezdetekor a betegek a WHO funkcionális besorolás szerinti I. (n= 19, 29%), II. (n= 27, 42%) és III. (n= 18, 28%) osztályba tartoztak. A vizsgálat kezdetekor a betegeket PAH gyógyszerekkel kezelték (leggyakrabban az 5-ös típusú foszfodiészteráz-gátló szildenafillal önmagában [35,9%], bozentánnal önmagában [10,9%] valamint bozentán, iloproszt és szildenafil együttes alkalmazásával [10,9%] és a vizsgálat alatt folytatták is PAH-kezelésüket. A vizsgálat kezdetekor a résztvevő betegek kevesebb, mint fele (45,3% = [29/64]) részesült kizárólag bozentán-kezelésben, nem kombinálva semmilyen más PAH gyógyszerrel. 40,6% (26/64) maradt bozentán-monoterápián a kezelés 24 hete alatt anélkül, hogy PAH betegségük súlyosbodását észlelték volna. A résztvevő globális populáció (64 beteg) elemzése megmutatta, hogy többségük legalább stabil maradt (azaz romlás nem történt) a nem gyermekgyógyászat specifikus WHO funkcionális besorolás szerinti értékelés (97% naponta kétszer, 100% naponta háromszor) és az orvosok globális klinikai benyomása alapján (94% naponta kétszer, 93% naponta háromszor) a kezelési periódus alatt. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodása miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier eseménymentes becslés 24 hét után 96,9%, illetve 96,7% volt a naponta kétszer, illetve a naponta háromszor kezelt betegcsoportokban. Nem volt semmilyen bizonyíték a naponta háromszor 2 mg/ttkg-os adagolás klinikai előnyeire, a naponta kétszer 2 mg/ttkg-os adagolással szemben. Újszülöttkori tartós pulmonalis hypertoniában (PPHN) szenvedő újszülöttekkel végzett vizsgálat FUTURE 4 (AC-052-391) Ez egy kettős vak, placebokontrollos randomizált, vizsgálat volt, melyet PPHN-ben szenvedő koraszülött és időre született (36-42 hetes gesztációs korú) csecsemőkön végeztek. Azokat a betegeket, akik a legalább 4 órán át tartó folyamatos kezelés ellenére is szuboptimális válaszreakciót adtak az inhalált nitrogén-oxidra (iNO), naponta kétszer kezelték 2 mg/ttkg bozentán diszpergálódó tablettával (n= 13), illetve placebóval (n= 8), nasogastricus szondán keresztül, kiegészítő terápiaként az iNO mellett - az iNO teljes elhagyásáig vagy a terápia sikertelenségéig (sikertelennek tekintették a terápiát extracorporalis membrán-oxigenizáció [ECMO] vagy alternatív pulmonalis értágító alkalmazásának szükségessége esetén), illetve maximum 14 napig. A medián expozíció 4,5 nap (tartomány: 0,5-10,0) volt a bozentán és 4,0 nap (tartomány: 2,5-6,5) a placebocsoportban. Ebben a populációban, az eredmények nem mutatták ki a bozentán további előnyét: * Az iNO teljes elhagyásának átlagos időtartama 3,7 (95%-os konfidencia limitek [CL] 1,17-6,95) nap volt a bozentánnal és 2,9 (95%-os CL: 1,26-4,23) a placebóval kezelt csoportban (p= 0,34). * A gépi lélegeztetéstől való teljes leválasztás átlagos időtartama 10,8 nap (95%-os CL 3,21-11,21 nap) volt a bozentánnal és 8,6 nap (95%-os CL: 3,71-9,66 nap) a placebóval kezelt csoportban (p= 0,24). * A bozentán-csoportban egy betegnél volt sikertelen a terápia (ECMO per protokoll szerinti szükségessége), melyet az Oxigenizációs Index első vizsgált gyógyszeradag alkalmazását követő 8 órán belüli emelkedése alapján jelentettek ki. Ez a beteg a 60 napos követési időszakon belül felgyógyult. Epoprosztenollal kombinált alkalmazás Bozentán és epoprosztenol együttes alkalmazására vonatkozóan két vizsgálatot (AC-052-355 [BREATHE-2] és AC-052-356 [BREATHE-3]) végeztek. Az AC-052-355 multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú bozentán/placebo-vizsgálat volt 33, súlyos PAH-ban szenvedő, egyidejű epoprosztenol-kezelésben részesülő beteg részvételével. Az AC-052-356 nyílt, nem kontrollos, 12 hetes vizsgálat volt, melynek során a 19 gyermekgyógyászati beteg közül 10 részesült egyidejűleg bozentán- és epoprosztenol-kezelésben. A kombináció biztonságossági profilja nem tért el attól, ami az egyes összetevők alapján várható volt. A kezelést mind a gyermekek, mind a felnőttek jól tolerálták. A kombináció klinikai előnye nem igazolódott be. Szisztémás sclerosis digitalis fekélybetegséggel Két randomizált, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 122 (AC-052-401 [RAPIDS-1]), illetve 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2]) felnőtt, szisztémás sclerosisban és digitalis fekélybetegségben (fennálló digitalis fekélyek vagy pedig az előző egy évben a kórelőzményben szereplő digitalis fekélyek) szenvedő betegeknél. Az AC-052-331 vizsgálatban a betegeknek legalább egy, nemrégiben kialakult digitalis fekélye kellett, hogy legyen, és mindkét vizsgálatban egyformán a betegek 85%-ának volt digitalis fekélybetegsége a vizsgálat megkezdésekor. Négyhetes, naponta kétszeri 62,5 mg-os bozentán adaggal történő kezelést követően mindkét vizsgálatban a naponta kétszeri 125 mg-os fenntartó adagokat tanulmányozták. A kettős vak kezelés időtartama az AC-052-401 vizsgálatban 16 hét, az AC-052-331 vizsgálatban pedig 24 hét volt. A szisztémás sclerosis és digitalis fekélyek egyidejű, egyéb gyógyszerekkel történő háttérkezelését engedélyezték, ha a kezelés a vizsgálat kezdetét megelőző legalább 1 hónap alatt és a kettős vak vizsgálat alatt is változatlan volt. Mindkét vizsgálat primer végpontja a vizsgálat megkezdése és végpontja között kialakult új digitalis fekélyek száma volt. A bozentán-kezelés következtében a kezelés időtartama alatt kevesebb digitalis fekély alakult ki, mint a placebo esetén. Az AC-052-401 vizsgálatban 16 hetes kettős vak kezelés alatt a bozentánnal kezelt csoport betegeinél átlagosan 1,4, míg a placebo-csoportnál átlagosan 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p= 0,0042). Az AC-052-331 vizsgálatban 24 hetes kettős vak kezelés alatt a megfelelő csoportokban 1,9, illetve 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0351). A bozentánnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, mindkét vizsgálatban kisebb valószínűséggel jelentkeztek új digitalis fekélyek, és az egyes, egymás után kialakuló új digitalis fekélyek hosszabb idő múltán jelentkeztek. A bozentán új digitalis fekélyek számának csökkenésére gyakorolt hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg több digitalis fekélyük volt. A bozentán hatását a digitalis fekélyek gyógyulási időtartamára egyik vizsgálatban sem figyelték meg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A bozentán farmakokinetikáját elsősorban egészséges alanyoknál dokumentálták. A betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a PAH-ban szenvedő felnőtteknél a bozentán-expozíció az egészséges alanyokénak hozzávetőleg kétszerese. Egészséges alanyoknál a bozentán farmakokinetikája dózis- és időfüggőnek bizonyult. A clearance és az eloszlási térfogat az intravénás dózis emelésével csökken, az idővel pedig növekszik. Szájon át történő alkalmazás esetén a szisztémás expozíció 500 mg-ig dózisarányos. Az orális dózis további emelése esetén a cmax és az AUC az alkalmazott dózissal arányosnál kisebb mértékben növekszik. Felszívódás Egészséges alanyoknál a bozentán abszolút biohasznosulása kb. 50%, étkezéstől függetlenül. Plazmakoncentrációja kb. 3-5 órán belül éri el a legmagasabb szintet. Eloszlás A bozentán nagymértékben (> 98%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A bozentán nem jut be a vörösvértestekbe. 250 mg intravénás dózis mellett kb. 18 literes eloszlási térfogatot (Vss) határoztak meg. Biotranszformáció és elimináció Egyszeri, 250 mg-os intravénás dózis után a clearance 8,2 l/óra volt. A terminális eliminációs felezési idő (t1/2) 5,4 óra. Többszörös dózis alkalmazásakor a bozentán plazmakoncentrációja fokozatosan az egyszeri adag alkalmazása utáni érték 50-65%-ára csökken. Ez a csökkenés valószínűleg a metabolizációt végző májenzimek autoindukciójának tudható be. Az egyensúlyi állapot 3-5 napon belül alakul ki. A bozentán a májban a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek által végzett metabolizáció után az epén keresztül választódik ki. A vizeletben a szájon át alkalmazott dózis kevesebb, mint 3%-a jelenik meg. A bozentánból három metabolit képződik, melyek közül csak egy farmakológiailag aktív. Ez a metabolit jórészt változatlan formában, az epével ürül. Felnőtt betegeknél az aktív metabolit-expozíció magasabb, mint egészséges alanyoknál. Cholestasis jeleit mutató betegeknél magasabb lehet az aktív metabolit-expozíció. A bozentán a CYP2C9 és a CYP3A4, valamint feltehetőleg a CYP2C19 izoenzim, valamint a P-glikoprotein induktora. In vitro májsejtkultúrákban a bozentán gátolja az epesó-exportpumpa működését. Az in vitro adatok azt igazolták, hogy a bozentánnak nincs jelentős gátló hatása a vizsgált CYP izoenzimekre (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). A bozentán ezért várhatóan nem növeli a felsorolt izoenzimek által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Az egyes változók vizsgált tartományában kapott eredményei alapján a felnőtt populációban a nem, a testtömeg, az etnikai hovatartozás és a kor függvényében várhatóan nem változik jelentős mértékben a bozentán farmakokinetikája. Gyermekek és serdülők A farmakokinetikát 4 klinikai vizsgálatban (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 és FUTURE-4 - lásd 5.1 pont) értékelték gyermekkorú betegeken. A 2 éves kor alatti gyermekeknél rendelkezésre álló adatok korlátozottsága folytán ebben a korcsoportban a farmakokinetika nem kellően jellemzett. A bozentán filmtabletta gyógyszerforma szájon át alkalmazott egyszeres és többszörös dózisainak az AC-052-356 (BREATHE-3) vizsgálatban értékelt farmakokinetikáját PAH-ban szenvedő 19, 3-15 év közötti gyermeken és serdülőn, a testtömegnek megfelelő naponta kétszer adott 2 mg/ttkg dózissal vizsgálták. Ebben a vizsgálatban, a bozentán-expozíció a bozentán ismert autoinduktív tulajdonságainak megfelelően, az idővel csökkent. A naponta kétszer 31,25 mg-os, 62,5 mg-os és 125 mg-os dózist kapó, gyermekkorú betegek esetén a bozentán átlagos AUC (CV%) értéke 3,496 (49), 5,428 (79), illetve 6,124 (27) ng·óra/ml volt. Ezek alacsonyabbak a naponta kétszer 125 mg-os adagot kapó, PAH-ban szenvedő felnőtt betegek esetén mért 8,149 (47) ng óra/ml értéknél. A szisztémás bozentán-expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban a 10-20 kg-os, 20-40 kg-os és > 40 kg-os gyermekcsoportokban felnőtteknél mért expozíció 43%-át, 67%-át, illetve 75%-át érte el. Az AC-052-365 (FUTURE 1) vizsgálatban 36, 2-11 év közötti, PAH-ban szenvedő gyermeket diszpergálódó tablettával kezeltek. Semmilyen dózisarányosságot nem figyeltek meg. Dinamikus egyensúlyi áll | 
