Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Átlátszó, színtelen vagy sárga oldat. Kontrasztanyag-koncentráció: 279,32 mg/ml 0,5 mmol/ml Ozmolalitás 37°C-on: 1,35 Osm/kg H2O Viszkozitás 37°C-on: 1,8 mPas pH: 6,5-8,0 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldatos injekció 279,32 mg gadotersavat tartalmaz (megluminsó formájában), amely 0,5 mmol-nak felel meg. 10 ml oldatos injekció 2793,2 mg gadotersavat tartalmaz (megluminsó formájában), amely 5 mmol-nak felel meg. 15 ml oldatos injekció 4189,8 mg gadotersavat tartalmaz (megluminsó formájában), amely 7,5 mmol-nak felel meg. 20 ml oldatos injekció 5586,4 mg gadotersavat tartalmaz (megluminsó formájában), amely 10 mmol-nak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása meglumin 1,4,7,10-teraaza-ciklododekán-1,4,7,10-teraecetsav (DOTA) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. A Dotagraf egy kontrasztanyag, ami mágneses rezonanciás képalkotó (MRI) eljárásokban a kontraszt felerősítésére, a jobb képi megjelenítés/ábrázolás érdekében alkalmazzák: Felnőttek, illetve gyermekek és serdülők (0-18 év között) * A központi idegrendszer, beleértve az agy, a gerinc és a környező szövetek lézióinak MRI-vizsgálata. * Teljes test MRI, beleértve a máj, vese, hasnyálmirigy, medence, tüdő, szív, mellkas, vázizomzat és a csontrendszer lézióinak MRI-vizsgálata. Felnőttek: * MRI-angiográfia, beleértve a nem koronáriaartériák lézióit és stenosisait. A Dotagraf csak abban az esetben alkalmazható, ha az általa kapott diagnosztikai információ nélkülözhetetlen, és MRI-vizsgálattal nem biztosítható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A diagnosztikai célnak megfelelő kontrasztfokozást biztosító legalacsonyabb dózist kell alkalmazni. A dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, és az nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett, testtömegkilogrammonkénti ajánlott dózist. Agy- és gerinc-MRI: Neurológiai vizsgálatok esetében a dózis 0,1-0,3 mmol testtömegkilogrammonként, amely 0,2-0,6 ml/ttkg-nak felel meg. Agytumorban szenvedő betegek esetében a 0,1 mmol/ttkg dózis beadását követően a további 0,2 mmol/testtömegkilogrammonkénti adag javíthatja a tumor jellemzését és segítheti a terápiás döntés meghozatalát. Teljes test MRI-vizsgálata és angiográfia: Diagnosztikailag megfelelő kontraszthatás eléréséhez az intravénás injekció ajánlott dózisa 0,1 mmol/ttkg (amely 0,2 ml/ttkg-nak felel meg). Angiográfia: Kivételes esetekben (pl. amikor nem lehet kielégítő képeket készíteni egy kiterjedt érterületről) egy második injekció 0,1 mmol/ttkg dózisban (amely 0,2 ml/ttkg-nak felel meg) beadása lehet indokolt. Ha a Dotagraf két egymás utáni dózisának beadása a bevezető angiográfia előtt megtörténik, valamennyi dózis esetében 0,05 mmol/ttkg (0,1 ml/ttkg) alkalmazása előnyös lehet, az elérhető képalkotó eszköztől függően. Speciális betegcsoportok Beszűkült vesefunkció A felnőtt adag az enyhétől a mérsékeltig terjedő vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozik (GFR ? 30 ml/perc/1,73m2). Dotagraf súlyosan beszűkült vesefunkció (GFR < 30 ml/min/1,73m2) esetén és a májtranszplantált betegeknél a perioperatív időszakban kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, és kizárólag akkor, ha a diagnosztikus információ alapvető fontosságú, és nem kontrasztanyagos MRI-vizsgálattal nem szerezhető meg (lásd 4.4 pont). Ha a Dotagraf alkalmazása szükséges, a dózis nem haladhatja meg a 0,1 mmol/ttkg-ot. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Dotagraf injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt. Idősek (65 éves vagy idősebb betegek) Dózismódosításra nincs szükség. Idős betegeknek kellő körültekintéssel adandó (lásd 4.4 pont). Beszűkült májfunkció A felnőtt dózis vonatkozik ezekre a betegekre. Különösen a májtranszplantált betegeknél a perioperatív időszakban kellő elővigyázatosság szükséges (lásd fent: beszűkült vesefunkció). Gyermekek és serdülők Agyi és gerincvelői MRI / teljes test MRI: a javasolt és maximális Dotagraf dózis 0,1 mmol/ttkg. Egy képalkotás során egy dózisnál több nem alkalmazható. Mivel a 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek, illetve az 1 évnél fiatalabb csecsemők veseműködése éretlen, ilyen betegeknél a Dotagraf kizárólag alapos mérlegelés után, legfeljebb 0,1 mmol/ttkg dózisban alkalmazható. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Dotagraf injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt. A Dotagraf alkalmazása angiográfiában nem ajánlott 18 év alatt, mivel nem áll rendelkezésre elégséges adat a hatásosságra és a biztonságosságra vonatkozóan ebben az indikációban. Az alkalmazás módja Az injekciós oldat kizárólag intravénásan alkalmazható. Infúzió sebessége: 3-5 ml/perc (angiográfiás eljárások esetében gyorsabb infúziós sebesség, legfeljebb 120 ml/perc (2 ml/másodperc) alkalmazható). Optimális képalkotási eljárás során történő alkalmazása: az injekció beadása utáni 45 percen belül. Optimális képalkotó szekvencia: T1-súlyozott. A kontrasztanyag intravascularis beadásakor a beteg legyen fekvő helyzetben, ha ez lehetséges. A beadást követően a beteget legalább fél órán keresztül megfigyelés alatt kell tartani, mivel a tapasztalatok azt mutatják, hogy a mellékhatások többsége ebben az időszakban jelentkezik. Készítsen elő egy tűvel ellátott fecskendőt. Távolítsa el a műanyag kupakot. Miután alkoholos törlőkendővel megtisztította a gumidugót, a tűvel szúrja át. Szívja fel a vizsgálathoz szükséges mennyiséget, és adja be intravénásan. Ez a gyógyszer kizárólag egyszer használható fel és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Az oldatos injekciót a beadást megelőzően vizuálisan ellenőrizni kell. Csak tiszta, és szemmel látható részecskéket nem tartalmazó injekciós oldat használható fel. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél, a Dotagraf mennyiségétől függően célszerű a Dotagraf injekciós üvegének egyszer használatos fecskendővel történő használata, megfelelő térfogatra állítva, így a befecskendezett mennyiség nagyobb pontossággal határozható meg. Újszülöttek és csecsemők esetében a szükséges dózis kizárólag manuálisan adható be. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Gadotersavval, megluminnal vagy bármely egyéb gadolíniumtartalmú gyógyszerrel szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ne alkalmazza az intrathecalis beadási módot! Ügyeljen az intarvénás alkalmazás pontos kivitelezésére: az extarvasatio lokális intolerancia-reakciókat okozhat; ezeket a szokásos, helyileg alkalmazott ellátással kezelik. Az MRI-vizsgálatok esetén a szokásos óvintézkedéseket el kell végezni, például ki kell zárni a pacemakerrel, ferromágneses érklippel, infúziós pumpával, idegstimulátorral vagy cochlearis implantátummal rendelkező betegeket, illetve azokat, akiknél gyanítható, hogy a szervezetben, különös tekintettel a szemre, fém idegentest található. Túlérzékenység * Hasonlóan az egyéb, gadolíniumtartalmú kontrasztanyagokhoz, a készítmény használata esetén túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, amelyek akár életveszélyesek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A túlérzékenységi reakciók lehetnek akár allergiás (súlyos esetben anafilaxiás reakciók) vagy nem allergiás eredetűek. Lehetnek azonnaliak (60 percen belül jelentkezők), vagy késleltetettek (akár 7 nap múlva is jelentkezhetnek). Az anaphylaxiás reakciók azonnal jelentkeznek és halálosak lehetnek. Ezek a reakciók függetlenek a dózistól, akár a készítmény első adagolásakor is előfordulhatnak, legtöbbször nem előrejelezhetők. * A beadott adagtól függetlenül mindig fennáll a túlérzékenység kialakulásának kockázata. * Azoknál a betegeknél, akiknél gadolíniumtartalmú MR-kontrasztanyag korábbi alkalmazásakor már jelentkezett reakció, a készítmény ismételt alkalmazásakor, illetve esetlegesen egyéb készítmények alkalmazásakor fokozott a kockázata újabb reakció kialakulásának, ezért ezek a betegek nagy kockázatú betegeknek tekintendők. * A gadotersav-injekció súlyosbíthatja a fennálló asthma tüneteit. A kezelés ellenére sem egyensúlyban lévő asztmás betegek esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelését követően kell dönteni a gadotersav-injekció alkalmazásáról. * A jódtartalmú kontrasztanyagokkal szerzett tapasztalatok alapján ismertté vált, hogy a túlérzékenységi reakciók súlyosabbak lehetnek béta-blokkolókat szedő betegek, és különösen asthma bronchiale fennállása esetén. Ezeknél a betegeknél a túlérzékenységi reakciók béta-agonistákkal történő standard kezelése hatástalan lehet. * A betegeket bármilyen kontrasztanyag beadása előtt meg kell kérdezni, hogy előfordult-e náluk allergia (tenger gyümölcseivel szembeni allergia, szénanátha, csalánkiütés), kontrasztanyaggal szembeni túlérzékenység, illetve asthma bronchiale, mivel az ilyen betegek körében a kontrasztanyagokkal szembeni mellékhatások nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be, és az ilyen betegek esetében meg kell fontolni az antihisztaminokkal és/vagy glükokortikoidokkal végzett premedikációt. * A vizsgálat során orvosi felügyeletre van szükség. Túlérzékenységi reakciók jelentkezése esetén a kontrasztanyag beadását azonnal abba kell hagyni, és - amennyiben szükséges - meg kell kezdeni a specifikus kezelést. A vénát emiatt a vizsgálat teljes időtartama alatt biztosítani kell. Az azonnali sürgősségi beavatkozások lehetővé tétele érdekében a megfelelő gyógyszereknek (pl. epinefrinnek és antihisztaminoknak), endotrachealis tubusnak és ballonnak rendelkezésre kell állnia. Beszűkült vesefunkció A Dotagraf alkalmazása előtt valamennyi betegnél ajánlott laboratóriumi vizsgálatot végezni a beszűkült vesefunkció kiszűrésére. Akut, vagy krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR < 30 ml/perc/1,73m2) egyes gadolíniumtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásával összefüggésben nefrogén szisztémás fibrózis (NSF) kialakulásáról számoltak be. A májtranszplantált betegek különösen veszélyeztetettek, mivel az akut veseelégtelenség előfordulási aránya magas ebben a betegcsoportban. Mivel a Dotagraf alkalmazása esetén fennáll az NSF lehetősége, a készítmény súlyos vesekárosodás esetén és a májtranszplantáció perioperatív szakaszában kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, és kizárólag akkor, ha a diagnosztikus információ alapvetően fontos, és nem kontraszterősítéses MRI-vizsgálattal nem szerezhető meg. A gadotersav alkalmazását követően rövid idővel végzett hemodialízis hasznos lehet a gadotersav szervezetből való eltávolítása szempontjából. Nincs olyan bizonyíték azonban, mely indokolná a hemodialízis alkalmazását az NSF megelőzése, vagy kezelése érdekében olyan betegeknél, akik még nem állnak hemodialízis-kezelés alatt. Idősek Mivel a gadotersav veseclearance-e idős betegekben csökkent lehet, 65 év feletti betegek esetében különösen fontos a veseműködési zavar kiszűrése. Gyermekek és serdülők Újszülöttek és csecsemők Mivel a kevesebb mint 4 hetes újszülöttek, illetve az 1 évnél fiatalabb csecsemők veseműködése éretlen, ilyen betegeknél a Dotagraf kizárólag alapos mérlegelés után alkalmazható. Csecsemők és újszülöttek esetében a szükséges dózis kizárólag manuálisan adandó. Cardiovascularis betegség A súlyos cardiovascularis betegségben szenvedők esetében a Dotagraf kizárólag az előny/kockázat arány alapos mérlegelése után adható, mert nem áll rendelkezésre elegendő adat. A központi idegrendszer betegségei Hasonlóan egyéb, gadolíniumot tartalmazó kontrasztanyaghoz, különleges elővigyázatosság szükséges a fokozott görcskészséggel rendelkező betegek esetében. Esetükben meg kell hozni a szükséges elővigyázatossági intézkedéseket (pl. szoros monitorozás). A görcsök kezeléséhez szükséges felszerelést és gyógyszereket már megelőzően elő kell készíteni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A járóbetegeknek gépjárművezetés, illetve gépek kezelése esetén figyelembe kell venniük, hogy egyes esetekben hányinger előfordulhat. 4.9 Túladagolás A gadotersav hemodialízissel eltávolítható. Ugyanakkor, nincs olyan bizonyíték, mely alátámasztaná, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a nefrogén szisztémás fibrózis (NSF) megelőzésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem figyeltek meg interakciókat egyéb gyógyszerekkel. Gyógyszerinterakciós vizsgálatot nem végeztek. Gyógyszerek, amelyek együttes alkalmazását figyelembe kell venni Bétablokkolók, vazoaktív anyagok, angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorai, angiotenzin-II-receptor-blokkolók: ezek a gyógyszerek csökkentik a vérnyomást érintő betegségekben a cardiovascularis kompenzáció mechanizmusainak a hatékonyságát: gadolíniumkomplexet tartalmazó injekció alkalmazása előtt tájékoztatni kell a radiológust, és az újraélesztő felszerelésnek kéznél kell lennie. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gadotersav alkalmazása során jelentkező mellékhatások általában enyhe-közepes súlyosságúak és átmenetileg állnak fenn. A leggyakrabban megfigyelt reakciók a beadás helyén jelentkező reakciók, a hányinger és a fejfájás. Klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a hányinger, a fejfájás, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók, hidegérzet, az alacsony vérnyomás, az aluszékonyság, a szédülés, a melegségérzés, az égő érzés, a kiütések, a gyengeség, az ízérzészavar és a magas vérnyomás, melyek előfordulási gyakorisága: nem gyakori (?1/1000 - <1/100). A forgalomba hozatalt követően a gadotersav alkalmazásával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, a hányás, a pruritus és a túlérzékenységi reakciók voltak. A túlérzékenységi reakciók közül a leggyakrabban lokalizált, kiterjedt, illetve generalizált bőrreakciókat figyeltek meg. Ezek a reakciók a leggyakrabban azonnal (az injekció beadása alatt, vagy az injekció beadásának kezdetétől számított egy órán belül), illetve néha késleltetve (az injekció beadásának kezdetétől számítva egy órával vagy több nappal később) jelentkeztek, ebben az esetben bőrreakciók formájában. Azonnali reakciók esetében egy vagy több tünet is jelentkezhet egyszerre vagy egymást követően, amelyek a leggyakrabban bőr-, légzőrendszeri, gastrointestinalis, ízületi és/vagy cardiovascularis reakciók lehetnek. Mindegyik tünet egy kezdődő sokk figyelmeztető jele is lehet, és nagyon ritkán halálhoz vezethet. A gadotersav alkalmazásával kapcsolatosan nefrogén szisztémás fibrózis (NSF) egyes eseteiről is beszámoltak, amelyek legtöbbje olyan betegeknél jelentkezett, akiknél egyidejűleg egyéb gadolíniumtartalmú kontrasztanyagot is alkalmaztak (lásd 4.4 pont). Az alábbi táblázatban a mellékhatások szervrendszerek és az alábbi gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az adatok 2822 beteg klinikai vizsgálataiból - amennyiben azok adatai rendelkezésre állnak -, illetve 185 500 beteggel végzett megfigyeléses vizsgálatok adataiból származnak. MedDRA Szervrendszer Gyakoriság: mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenység Nagyon ritka: anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció Pszichiátriai kórképek Ritka: szorongás Nagyon ritka: nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: fejfájás, dysgeusia, szédülés, álmosság, paraesthesia (az égő érzést beleértve) Ritka: presyncope Nagyon ritka: coma, convulsio, syncope, tremor, parosmia Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: szemhéjödéma Nagyon ritka: conjunctivitis, ocularis hyperaemia, homályos látás, fokozott könnyelválasztás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: palpitatio Nagyon ritka: tachycardia, szívmegállás, arrhythmia, bradycardia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: hypotonia, hypertonia, Nagyon ritka: sápadtság, értágulat Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: tüsszentés Nagyon ritka: köhögés, dyspnoea, orrdugulás, légzésleállás, bronchospasmus, laryngospasmus, pharyngealis oedema, torokszárazság, pulmonalis oedema Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: hányinger, hasi fájdalom Ritka: hányás, hasmenés, fokozott nyálelválasztás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: kiütés Ritka: urticaria, pruritus, hyperhidrosis, Nagyon ritka: erythema, angiooedema, ekzema Nem ismert: nefrogén szisztémás fibrózis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: izomgörcs, izomgyengeség, hátfájás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: melegségérzés, hidegérzet, asthenia, injekció beadásának helyén fellépő reakciók (extravasatio, fájdalom, diszkomfort, oedema, gyulladás, hidegség) Ritka: mellkasi fájdalom, hidegrázás Nagyon ritka: rossz közérzet, mellkasi diszkomfort, pyrexia arcödéma, necrosis a beadás helyén (extravasatio esetén), superficialis phlebitis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon ritka: csökkent oxigénszaturáció Az alábbi mellékhatásokat más intravénás MRI-kontrasztanyag használatával kapcsolatosan jelentették: MedDRA Szervrendszer Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek haemolysis Pszichiátriai kórképek zavartság Szembetegségek és szemészeti tünetek átmeneti vakság, szemfájdalom A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus, fülfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek asthma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bullosus dermatitis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizeleinkontinencia, renalis tubularis necrosis, akut veseelégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: PR-szakasz megnyúlása az EKG-n, emelkedett szérumvasszint, emelkedett bilirubinszint, emelkedett szérum-ferritinszint, kóros májfunkciós értékek Mellékhatások gyermekek esetében A gyermekek és serdülők biztonságát klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban tanulmányozták. A felnőttekkel összehasonlítva a gadotersav biztonságossági profilja nem mutatott specificitást gyermekeknél. A legtöbb reakció gastrointestinalis tünet vagy a túlérzékenység jele. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: paramagnetikus kontrasztanyag ATC kód: V08CA02 (gadotersav). A Dotagraf mágneses rezonanciás képalkotáshoz használatos paramagnetikus kontrasztanyag. A kontraszthatást a gadotersav fokozza, amely gadolínium-oxidból és 1,4,7,10 - tetraaza-ciklododekán- 1,4,7,10-tetraecetsavból (DOTA) álló ionos gadolíniumvegyület, amely megluminsóként van jelen. A paramagnetikus hatását (relaxivitás) a spin-rács relaxációs időből (T1) (kb. 3,4 mmol-1Lsec-1) és a spin-spin relaxációs időből (T2) (kb. 4,27 mmol-1Lsec-1) számítják ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás beadás után a gadotersav lényegében eloszlik a test extracellularis folyadékában. A megoszlási térfogat kb. 18 liter, amely közel azonos az extracellularis folyadék térfogatával. A gadotersav nem kötődik a plazmaalbuminhoz. A gadotersav gyorsan (89% 6 óra múlva, 95% 24 óra múlva) változatlan formában, a vesén keresztül, glomeruláris filtrációval ürül. A széklettel történő ürülés elhanyagolható. Metabolitokat nem tudtak azonosítani. Ép vesefunkciójú betegek esetében a plazma-felezésiideje hozzávetőlegesen 1,6 óra. A beszűkült vesefunkciójú betegeknél, 30-60 ml/perc kreatininclearance esetében kb. 5 órával, 10-30 ml/perc kreatininclearance esetében kb. 14 órával növelte meg a felezési időt. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a gadotersav dialízissel eltávolítható. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, és a reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a gadotersav anyatejbe csak kis mértékben választódik ki (a beadott dózis kevesebb, mint 1%-a). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 vagy 10 db 10 ml-es vagy 20 ml-es (15 ml-rel vagy 20 ml-rel töltve) oldatos injekció brómbutil gumidugóval lezárt, színtelen, II. típusú, egyszer használatos injekciós üvegben, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A felhasznált gadolínium kontrasztanyag pontos dokumentálása érdekében, az injekciós üvegen lévő leválasztható címkét fel kell ragasztani a beteg kórlapjára. Az alkalmazott dózist is fel kell tüntetni. Amennyiben számítógépes betegrögzítés történik, a készítmény nevét, gyártási számát, dózisát rögzíteni kell a beteg adatai között. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A felnyitott készítmény kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten 72 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontok alapján a készítményt a felbontás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve ha a felnyitás ellenőrzött és jóváhagyott aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Kaiser-Wilhelm-Allee Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I) OGYI-T-23115/01 1×10 ml injekciós üveg OGYI-T-23115/02 1×15 ml injekciós üveg OGYI-T-23115/03 1×20 ml injekciós üveg OGYI-T-23115/04 10×10 ml injekciós üveg OGYI-T-23115/05 10×15 ml injekciós üveg OGYI-T-23115/06 10×20 ml injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2016. november 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. november 19. 9 OGYÉI/16473/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nők esetében történő alkalmazásra nincs adat a gadotersav tekintetében. Állatkísérletek nem utalnak a reproduktív funkciókat közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A gadotersav lassan halad át a placentán. A Dotagraf-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a gadotersavval történő kezelést. Szoptatás A gadolíniumtartalmú kontrasztanyagok igen kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélből történő kismértékű felszívódás miatt, a klinikai dózisok alkalmazása esetén nem kell számítani a csecsemőkön megjelenő hatással. A szoptatás folytatásáról, vagy a Dotagraf beadása után 24 órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell dönteni. | 
