Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen oldat, ami idegen részecskéktől gyakorlatilag mentes. pH: 3,0-tól 3,9-ig, ozmolaritás: 260-320 mOsm/l. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mikrogramm palonoszetront tartalmaz milliliterenként (hidroklorid formájában). Az injekciós üvegben lévő 5 ml oldat 250 mikrogramm palonoszetront tartalmaz (hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit, citromsav monohidrát, nátrium-citrát, dinátrium-edetát, nátrium-hidroxid (a pH beállításához), koncentrált sósav (a pH beállításához), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Palonosetron Accord felnőttek számára javallott: • erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése, • közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése. A Palonosetron Accord 1 hónapos és idősebb gyermekek számára javallott: • erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése és közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Palonosetron Accord kizárólag a kemoterápiás gyógyszerek beadása előtt alkalmazható. Ezt a gyógyszert egészségügyi dolgozónak kell beadnia, megfelelő orvosi felügyelet mellett. Adagolás Felnőttek A 250 mikrogramm palonoszetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30 perccel, egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni. Az erősen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás hatékonyabban előzhető meg palonoszetronnal, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmazunk. Idősek Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Májkárosodás Károsodott májműködés esetén nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Károsodott veseműködés esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben hemodialízist kapó betegek esetén. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők (1 hónapostól betöltött 18 éves korig): 20 mikrogramm/kg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500 mikrogrammot) palonoszetron egyszeri, 15 perces intravénás infúzió formájában, melynek beadását a kemoterápia kezdete előtt körülbelül 30 perccel kell megkezdeni. A palonoszetron biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A palonoszetron 2 év alatti gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések QT-intervallum megnyúlása A palonoszetron egyetlen vizsgált dózisszinten sem indukált klinikailag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást. Azért, hogy a palonoszetron QT/QTc intervallumra gyakorolt hatását igazoló döntő adatokat nyerjenek, egészséges önkéntesek körében speciális, részletes QT/QTc-vizsgálatot végeztek (lásd 5.1 pont). Azonban a többi 5-HT3 antagonistához hasonlóan, óvatosan kell eljárni a palonoszetron alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél megnyúlt a QT-intervallum, vagy valószínű ennek kialakulása. Azok a betegek tartoznak ebbe a csoportba, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmiák, ingerületvezetési zavarok fordulnak elő, valamint akik antiarritmiás szereket, illetve a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat okozó egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és hypomagnesaemiát az 5-HT3 antagonista alkalmazása előtt rendezni kell. Kölcsönhatás egyéb szerotonerg gyógyszerekkel Az 5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett - akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotonin visszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI)) kombinálva - szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre. Egyéb Mivel a palonoszetron megnövelheti a vastagbél tranzitidejét, az obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket az alkalmazást követően monitorozni kell. A 750 mikrogrammos palonoszetronnal összefüggésben két esetben számoltak be kórházi kezelést igénylő, székletimpactatióval járó obstipációról. A Palonosetron Accord a kemoterápiát követő napokban a hányinger és a hányás megelőzésére, illetve kezelésére csak abban az esetben alkalmazható, ha másik kemoterápiás szert nem kap a beteg. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel a palonoszetron szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot eredményezhet, azokat a betegeket, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket üzemeltetnek, erre figyelmeztetni kell. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. A felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 6 mg-ig terjedő adagokat alkalmaztak. A legmagasabb dózissal kezelt csoportnál jelentkezett mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a többi dózis-csoportnál jelentett adatokhoz, és semmilyen dózis-válasz összefüggést sem figyeltek meg. A palonoszetron túladagolásának előfordulása nem valószínű. Ha ez mégis megtörténne, szupportív kezelést kell alkalmazni. Bár dialízisre irányuló vizsgálatokat nem végeztek, a nagyméretű megoszlási volumenre való tekintettel valószínűsíthető, hogy a dialízis-kezelés nem bizonyul hatásosnak a palonoszetron túladagolása esetén. Gyermekek és serdülők A gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során túladagolás esetéről nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A palonoszetron elsősorban a CYP2D6 révén metabolizálódik, melyhez kis mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján elmondható, hogy a palonoszetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet. Kemoterápiás szerek Preklinikai vizsgálatokban a palonoszetron nem gátolta a tesztelt öt kemoterápiás szer (ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C) tumorellenes hatását. Metoklopramid Egy klinikai vizsgálat során nem volt kimutatható jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a palonoszetron egyszeri intravénás dózisa és az orálisan adott CYP2D6 inhibitor metoklopramid egyensúlyi koncentrációja között. CYP2D6 indukáló szerek és inhibitorok Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a palonoszetron clearance-ére nem volt jelentős hatással a palonoszetron CYP2D6 indukáló szerekkel (dexametazon és rifampicin) vagy inhibitorokkal (amiodaron, celekoxib, klórpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, szertralin és terbinafin) való együttadása. Kortikoszteroidok A palonoszetront kortikoszteroidokkal együtt biztonságosan alkalmazták. Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI-k és SNRI-k) 5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű alkalmazása után szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Egyéb gyógyszerek A palonoszetront analgetikumokkal, antiemetikumokkal/hányinger elleni szerekkel, görcsoldókkal és antikolinerg szerekkel együtt biztonságosan alkalmazták. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 250 mikrogrammos dózis mellett (összesen 633 betegnél) a leggyakrabban észlelt mellékhatások, melyeket legalább valószínűsíthetően a palonoszetron okozott, a fejfájás (9%) és az obstipáció (5%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban az alábbi, esetlegesen vagy feltehetően a palonoszetronnal járó nemkívánatos mellékhatásokat figyelték meg. Ezeket gyakori (?1/100 - <1/10), illetve nem gyakori (?1/1000 - <1/100) mellékhatásokként kategorizálták. Nagyon ritka (<1/10 000) mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően számoltak be. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakori mellékhatások (?1/100 - <1/10) Nem gyakori mellékhatások (?1/1000 - <1/100) Nagyon ritka° mellékhatások (<1/10 000) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység, anaphylaxia, anaphylaxiás/anaph ylactoid reakciók és shock Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperkalaemia, anyagcserezavarok, hypocalcaemia, hypokalaemia, anorexia, hyperglykaemia, csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Szorongás, eufóriás állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Álmosság, insomnia, paraesthesia, hypersomnia, perifériás szenzoros neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemirritáció, amblyopia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Mozgásbetegség, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia, bradycardia, extrasystolia, myocardialis ischaemia, sinus tachycardia, sinus arrhythmia, supraventricularis extrasystolia Érbetegségek és tünetek Hypotonia, hypertonia, véna elszíneződés, vénatágulat Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Obstipáció, diarrhoea Dyspepsia, hasi fájdalom, felhasi fájdalom, szájszárazság, flatulencia Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek Hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Allergiás dermatitis, viszkető kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletretenció, glycosuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia, láz, fáradékonyság, forróságérzet, influenzaszerű betegség Az injekció beadási helyén fellépő reakció* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Transzamináz emelkedés, elektrokardiogramm: megnyúlt QT-intervallum ° A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján * Beleértve a következőket: égő érzés, induratio, diszkomfort és fájdalom Gyermekek és serdülők A közepesen vagy erősen emetogén kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 402 beteg kapott palonoszetront egyszeri adagban (3, 10 vagy 20 µg/kg). A palonoszetron alkalmazása mellett a következő gyakori és nem gyakori mellékhatásokat jelentették; a gyakoriság egyik mellékhatás esetében sem haladta meg az 1%-ot. Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakori mellékhatások (?1/100 - <1/10) Nem gyakori mellékhatások (?1/1000 - <1/100) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés, dyskinesia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, ingervezetési zavarok, sinus tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés, dyspnoe, epistaxis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Allergiás dermatitis, pruritus, bőrproblémák, urticaria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, fájdalom az infúzió beadásának helyén, az infúzió beadásának helyén jelentkező reakció, fájdalom A mellékhatásokat olyan gyermekkorú betegeknél vizsgálták, akik palonoszetront kaptak legfeljebb 4 kemoterápiás ciklusban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA05 Hatásmechanizmus A palonoszetron az 5HT3 receptor magas affinitású szelektív receptor-antagonistája. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két randomizált, kettős-vak vizsgálatban, melyekben 1132 olyan beteg vett részt, akik közepesen emetogén, ?50 mg/m2 ciszplatint, karboplatint, ?1,500 mg/m2 ciklofoszfamidot és >25 mg/m2 doxorubicint tartalmazó kemoterápiában részesültek, összevetették a 250, ill. 750 mikrogramm dózisú palonoszetront az 1. napon intravénásan alkalmazott 32 mg ondanszetron (felezési idő: 4 óra) vagy 100 mg dolaszetron (felezési idő: 7,3 óra) kezeléssel, dexametazon nélkül. Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban, melyben 667 olyan beteg vett részt, akik nagyon emetogén, ?60 mg/m2 ciszplatint, >1,500 mg/m2 ciklofoszfamidot és dakarbazint tartalmazó kemoterápiában részesültek, összevetették a 250, ill. 750 mikrogramm dózisú palonoszetront az 1. napon intravénásan alkalmazott 32 mg ondanszetron kezeléssel. A kemoterápia előtt a betegek 67%-a dexametazont kapott profilaktikus kezelésként. A döntő fontosságú, ún. "pivotal" vizsgálatok nem tanulmányozták a palonoszetron hatékonyságát a később fellépő hányingerrel és hányással kapcsolatban. Az antiemetikus hatást 0-24 órán, 24-120 órán és 0-120 órán keresztül figyelték. A közepesen emetogén kemoterápia és a nagyon emetogén kemoterápia esetén végzett vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatok foglalják össze. A palonoszetron a hányás akut fázisában nem bizonyult az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszereknél kevésbé hatékonynak sem a közepesen, sem a nagyon emetogén terápiában történő alkalmazás során. Bár a palonoszetron komparatív hatékonyságát kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, a három fázis-III vizsgálatba bevont 875 beteg belépett a folytatólagos nyílt biztonsági vizsgálatba, és 750 mikrogrammos palonoszetron kezelést kapott maximum 9 további kemoterápiás ciklusban. A palonoszetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt. 1. táblázat: A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, az ondanszetronhoz viszonyítva. Palonoszetron Ondanszetron 250 µg 32 milligramm (n= 189) (n= 185) Delta % % % Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő gyógyszeres kezelésre) 97,5% CIb 0 - 24 óra 81,0 68,6 12,4 [1,8%, 22,8%] 24 - 120 óra 74,1 55,1 19,0 [7,5%, 30,3%] 0 - 120 óra 69,3 50,3 19,0 [7,4%, 30,7%] Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc 0 - 24 óra 76,2 65,4 10,8 NS 24 - 120 óra 66,7 50,3 16,4 0,001 0 - 120 óra 63,0 44,9 18,1 0,001 Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc 0 - 24 óra 60,3 56,8 3,5 NS 24 - 120 óra 51,9 39,5 12,4 NS 0 - 120 óra 45,0 36,2 8,8 NS a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A -15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatékony az összehasonlítási alapul szolgáló szernél. c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint ?=0,05. 2. táblázat: A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, a dolaszetronhoz viszonyítva. Palonoszetron Dolaszetron 250 µg 100 milligramm (n= 185) (n= 191) Delta % % % Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő gyógyszeres kezelésre) 97,5% CIb 0 - 24 óra 63,0 52,9 10,1 [-1,7%, 21,9%] 24 - 120 óra 54,0 38,7 15,3 [3,4%, 27,1%] 0 - 120 óra 46,0 34,0 12,0 [0,3%, 23,7%] Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-érték c 0 - 24 óra 57,1 47,6 9,5 NS 24 - 120 óra 48,1 36,1 12,0 0,018 0 - 120 óra 41,8 30,9 10,9 0,027 Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc 0 - 24 óra 48,7 41,4 7,3 NS 24 - 120 óra 41,8 26,2 15,6 0,001 0 - 120 óra 33,9 22,5 11,4 0,014 a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A -15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatékony az összehasonlítási alapul szolgáló szernél. c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint ?=0,05. 3. táblázat: A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként a nagyon emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, az ondanszetronhoz viszonyítva. Palonoszetron Ondanszetron 250 µg 32 milligramm (n= 223) (n= 221) Delta % % % Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő gyógyszeres kezelésre) 97,5% CIb 0 - 24 óra 59,2 57,0 2,2 [-8,8%, 13,1%] 24 - 120 óra 45,3 38,9 6,4 [-4,6%, 17,3%] 0 - 120 óra 40,8 33,0 7,8 [-2,9%, 18,5%] Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc 0 - 24 óra 56,5 51,6 4,9 NS 24 - 120 óra 40,8 35,3 5,5 NS 0 - 120 óra 37,7 29,0 8,7 NS Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc 0 - 24 óra 53,8 49,3 4,5 NS 24 - 120 óra 35,4 32,1 3,3 NS 0 - 120 óra 33,6 32,1 1,5 NS a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A -15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatékony az összehasonlítási alapul szolgáló szernél. c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint ?=0,05. A palonoszetron vérnyomásra, pulzuszámra, valamint elektrokardiogram- (EKG-) paraméterekre, köztük a QTc-intervallumra gyakorolt hatásai hasonlóak, mint az ondanszetroné és a dolaszetroné a kemoterápia-indukált hányinger és hányás (CINV) klinikai vizsgálatban. Nem klinikai vizsgálatokban a palonoszetron azzal a képességgel rendelkezik, hogy blokkolja a kamarai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint növelje az akciós potenciál időtartamát. A palonoszetron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebo- és pozitív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt nők és férfiak körében végzett vizsgálat során értékelték. Az volt a cél, hogy 221 egészséges önkéntesnél értékeljék az egyetlen 0,25; 0,75 és 2,25 mg-os dózisban, intravénásan adott palonoszetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A vizsgálat igazolta, hogy a készítmény legfeljebb 2,25 mg-os dózisig nincs hatással sem a QT/QTc-, sem egyéb EKG-intervallumok időtartamára. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésre és a szív repolarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek. Gyermekek és serdülők Kemoterápia-indukált hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting - CINV) megelőzése: A palonoszetron egyszeri, 3 µg/kg-os és 10 µg/kg-os intravénás adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (12 beteg), 2-11 év (31 beteg) és 12-17 év (29 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődleges hatásossági változó a kemoterápia beadásának megkezdésétől számított első 24 órában teljes választ (complete response - CR: a definíció szerint nincs hányás, és kiegészítő gyógyszer adása nem szükséges) mutató betegek aránya volt. A palonoszetron 10 µg/kg-os adagjának hatásossága 54,1% volt, a 3 µg/kg-os adag 37,1%-os hatásosságához képest. Gyermekkorú rákos betegek esetében a palonoszetron hatásosságát kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási pivotális vizsgálatban igazolták, melynek során a palonoszetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze intravénás ondanszetron kezelési renddel. Összesen 493, 64 nap és 16,9 év közötti életkorú, közepesen (69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1. ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30 perccel adott 10 µg/kg (maximum 0,75 mg) palonoszetronnal, 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) palonoszetronnal vagy ondanszetronnal (3 × 0,15 mg/kg, maximális összdózis: 32 mg). Mindegyik kezelési csoportban olyan betegek voltak többségben (78,5%), akik korábban már részesültek kemoterápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a doxorubicint, ciklofoszfamidot (<1500 mg/m2), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztük dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia első ciklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint az öklendezés hiányát és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni első 24 órában. A hatásosság az intravénás palonoszetron intravénás ondanszetronéhoz viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor teljesültek, ha az intravénás palonoszetron, illetve az intravénás ondanszetron mellett tapasztalt teljes válasz arányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa meghaladta a 15%-ot. A CR0-24h a 10 µg/kg palonoszetron-csoportban 54,2%, a 20 µg/kg palonoszetron-csoportban 59,4% , az ondanszetron-csoportban pedig 58,6% volt. Mivel a CR0-24h 20 µg/kg palonoszetron és az ondanszetron közötti különbségének 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegre korrigált Mantel-Haenszel-próba) [-11,7%, 12,4%] volt, a 20 µg/kg-os palonoszetron-adagra vonatkozóan igazolódott az ondanszetronhoz viszonyított non-inferioritás. Bár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú betegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonoszetronból a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére, a mellékhatásprofil ugyanakkor megfelel a felnőtteknél megállapított profilnak (lásd 4.8 pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2 pontban vannak megadva. Posztoperatív hányinger és hányás (Post Operative Nausea and Vomiting - PONV) megelőzése: Gyermekek bevonásával két vizsgálatot végeztek. A palonoszetron egyszeri, 1 µg/kg-os és 3 µg/kg-os intravénás adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív műtéten áteső beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (7 beteg), 2-11 év (96 beteg) és 12-16 év (47 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a műtét utáni 0-72 órában a palonoszetron 1 µg/kg-os vagy 3 µg/kg-os adagja után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88% vs. 84%). A második gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős-vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak ("double-dummy"), randomizált, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az intarvénás palonoszetront (1 µg/kg, legfeljebb 0,075 mg) hasonlították össze intravénás ondanszetronnal. Összesen 670, 30 nap és 16,9 év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés hiánya, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonoszetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az ondanszetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első 24 órában. Az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel-Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [-10,5, 1,7%] volt, ezért a non-inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági problémák egyik kezelési csoportban sem merültek fel. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd 4.2 pont. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az intravénás alkalmazás után a plazma-koncentráció kezdeti csökkenését a szervezetből való lassú elimináció követi, melynek terminális eliminációs felezési ideje (középérték) körülbelül 40 óra. Az átlagos maximális plazma-koncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-?) a 0,3-90 µg/kg dózistartományban egészséges alanyoknál és rákbetegeknél is általában dózisarányos. Másnaponta, naponta egyszer intravénásan adott 0,25 mg palonoszetronból 3 adag alkalmazását követően a vizsgált 11 testicularis carcinomában szenvedő beteg esetében a plazmakoncentráció átlagos (± SD) növekedése az 1. és az 5. nap között 42 ± 34% volt. Három napon keresztül, naponta egyszer 0,25 mg palonoszetron intravénás adagolását követően a vizsgált 12 egészséges alany esetében a plazmakoncentráció átlagos (± SD) növekedése az 1. és a 3. nap között 110 ± 45% volt. Farmakokinetikai szimulációs vizsgálatok alapján három egymást követő napon naponta egyszer, intravénásan adott 0,25 mg palonoszetron mellett a teljes expozíció (AUC0-?) hasonló volt, mint egyszeri 0,75 mg-os adag intravénás beadása esetén, a Cmax azonban magasabb volt az egyszeri 0,75 mg-os dózis mellett. Eloszlás A palonoszetron az ajánlott dózis esetén nagymértékben eloszlik a szervezetben, körülbelül 6,9 - 7,9 l/kg eloszlási értéket mutatva. A palonoszetron megközelítőleg 62%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A palonsozetron két módon eliminálódik: 40%-ban a vesén keresztül, és körülbelül 50%-ban két elsődleges metabolitot képezve, melyek a palonoszetron 5HT3 receptor-antagonista aktivitásának kevesebb mint 1%-ával rendelkeznek. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6 és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátumok gyenge és erős metabolizálói között. A palonoszetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem indukálja a citokróm P450 izoenzimeket. Elimináció Az egyszeri 10 mikrogramm/kg [14C]-palonoszetron-dózis intravénás beadását követően a dózis körülbelül 80%-a volt fellelhető a vizeletben 144 órán belül, és a beadott palonoszetron dózis körülbelül 40%-a volt jelen változatlan hatóanyagként. Az egyszeri intravénás bolus injekció beadását követően egészséges alanyokban a palonoszetron szisztémás clearance-e 173 ± 73 ml/perc, veseclearance pedig 53 ± 29 ml/perc volt. Az alacsony szisztémás clearance és a nagyfokú eloszlás eredményeként a terminális eliminációs plazmafelezési idő körülbelül 40 óra volt. A betegek tíz százalékánál a terminális eliminációs felezési idő átlaga meghaladta a 100 órát. Farmakokinetika a speciális populációkban Idősek Az életkor nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. A beteg neme A beteg neme nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nem szükséges a dózis módosítása. Gyermekek és serdülők Az egyszeri adagban, intravénásan alkalmazott palonoszetron farmakokinetikai adatait a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjában (n=280) határozták meg, akik 10 µg/kg-os vagy 20 µg/kg-os adagot kaptak. Az adag 10 µg/kg-ról 20 µg/kg-ra történt növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg az átlagos AUC-értékben. A palonoszetron 20 µg/kg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően a 15 perces infúzió végén jelentett plazma csúcskoncentrációk (CT) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és 6 év alatti betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél. A felezési idő mediánja 29,5 óra volt a korcsoportokban összesítve, és 20 µg/kg beadása után körülbelül 20 és 30 óra között mozgott a korcsoportokban. A teljestest-clearance (l/h/kg) 12-17 éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél tapasztalthoz. A l/kg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nem voltak nyilvánvaló különbségek. 4. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermekkorú rákos betegeknél palonoszetron 20 µg/kg-os adagjának 15 perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint intravénás bólusban beadott 3 és 10 µg/kg-os palonoszetron-adagokkal kezelt felnőtt rákos betegeknél Gyermekkorú rákos betegeka Felnőtt rákos betegekb <2 év 2-<6 év 6-<12 év 12-<17 é v 3,0 µg/k g 10 µg/kg N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5 AUC0-?, h×µg/l 69,0 (49,5) 103,5 (40,4) 98,7 (47,7) 124,5 (19,1) 35,8 (20,9) 81,8 (23,9) t1/2, óra 24,0 28 23,3 30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4) N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5 Clearance c, l/h/kg 0,31 (34,7) 0,23 (51,3) 0,19 (46,8) 0,16 (27,8) 0,10 (0,04) 0,13 (0,05) Eloszlási térfogat c, d, l/kg 6,08 (36,5) 5,29 (57,8) 6,26 (40,0) 6,20 (29,0) 7,91 (2,53) 9,56 (4,21) a Mértani átlag (CV) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a T1/2 esetében, ami medián. b Számtani átlag (SD) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek c Gyermekkorú betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10 µg/kg-os, mind a 20 µg/kg-os dóziscsoport összevont adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a különböző dózisszintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve. d A Vss- (egyensúlyi) értékeket gyermekkorú rákos betegeknél, míg a Vz- (eliminációs) értékeket felnőtt rákos betegeknél jelentették. Vesekárosodás Az enyhe, ill. mérsékelt vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos vesekárosodás csökkenti a vese-clearance-t, azonban a szisztémás clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekről nincsenek adatok. Májkárosodás Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron szisztémás clearance-ét. Bár a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Nem-klinikai vizsgálatok eredményei szerint nagyon magas koncentrációk mellett előfordulhat, hogy a palonoszetron blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra. A placentán való átjutással kapcsolatban (lásd 4.6) csak kevés számú állatkísérletből származó adat áll rendelkezésre. A palonoszetron nem mutagén. A palonoszetron két éven át naponta nagy dózisban (minden dózis a humán terápiás expozíció legalább 30-szorosát eredményezte) alkalmazva patkányokban növelte a májtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hipofízisben, a pajzsmirigyben, a mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem. A kiváltó mechanizmusok még nem értelmezhetők teljesen, de mivel az itt alkalmazott dózisok nagyon magasak voltak, és mert a palonoszetron humán alanyok esetén csakis egyszeri alkalmazásra szánt, ezek az adatok a klinikai gyakorlatban nem tekinthetők relevánsnak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 6 ml-es 1-es típusú, henger alakú, átlátszó injekciós üveg, klórbutil gumidugóval és alumínium lepattintható kupakkal lezárva. 1 darab 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Egyszer használatos készítmény. A fel nem használt oldatot el kell dobni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Az injekciós üveg felnyitása után azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/16/1104/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. február 12 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A palonoszetronnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazoltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést befolyásoló direkt vagy indirekt káros hatásokat. A placentán történő átjutással kapcsolatban (lásd 5.3 pont) csak kevés számú állatkísérletekből származó adat áll rendelkezésre. Nincs tapasztalat a palonoszetron humán terhesség során történő alkalmazására. Ezért a palonoszetron terhes nők esetén ellenjavallt, kivéve, ha azt a kezelőorvos feltétlenül szükségesnek tartja. Szoptatás Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a palonoszetron anyatejbe történő kiválasztódásáról, a szoptatást a kezelés alatt abba kell hagyni. Termékenység A palonoszetron termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincs adat. | 
