Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Halványsárga vagy fehér por és tiszta, színtelen oldószer oldatos injekcióhoz. pH: 6,6-7,2 Ozmolalitás: IDELVION 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 175 - 215 mOsm/kg IDELVION 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 260-300 mOsm/kg IDELVION 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 260-300 mOsm/kg IDELVION 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 260-300 mOsm/kg IDELVION 3500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 260-300 mOsm/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL IDELVION 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Minden injekciós üveg IDELVION névlegesen 250 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-es véralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa) tartalmaz. A 2,5 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően az oldat 100 NE albutrepenonakog-alfa-t tartalmaz milliliterenként. IDELVION 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Minden injekciós üveg IDELVION névlegesen 500 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-es véralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa alfa) tartalmaz. A 2,5 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően az oldat 200 NE albutrepenonakog-alfa -t tartalmaz milliliterenként. IDELVION 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Minden injekciós üveg IDELVION névlegesen 1000 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-es véralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa) tartalmaz. A 2,5 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően az oldat 400 NE albutrepenonakog-alfa -t tartalmaz milliliterenként. IDELVION 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Minden injekciós üveg IDELVION névlegesen 2000 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-es véralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa) tartalmaz. Az 5 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően az oldat 400 NE albutrepenonakog-alfa -t tartalmaz milliliterenként. IDELVION 3500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Minden injekciós üveg IDELVION névlegesen 3500 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-es véralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa) tartalmaz. Az 5 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően az oldat 700 NE albutrepenonakog-alfa -t tartalmaz milliliterenként. Az aktivitást (NE) az Európai Gyógyszerkönyv szerint egylépcsős véralvadási vizsgálattal határozzák meg. Az IDELVION fajlagos aktivitása hozzávetőlegesen 54-85 NE/mg fehérje. Albutrepenonakog-alfa rekombináns DNS-technológiával előállított tisztított fehérje, amit rekombináns albumin és rekombináns IX-es alvadási faktor genetikai fúziójával generáltak. A humán albumin cDNS a IX-es alvadási faktor cDNS-sel történő genetikai fúziója lehetővé teszi egy rekombináns fehérje kialakulását, és a kémiai konjugáció elkerülésével biztosítja a készítmény homogenitását. A rekombináns IX-es faktor rész azonos a plazma eredetű IX-es faktor Thr148 allélikus formájával. A rekombináns IX-es faktor és az albumin molekulák közötti kapcsolódást biztosító hasítható rész a natív IX-es faktorban megtalálható endogén "aktivációs peptid" rész. Ismert hatású segédanyag Minden feloldott 250, 500 vagy 1000 NE-et tartalmazó injekciós üveg 4,3 mg nátriumot tartalmaz. Minden feloldott 2000 vagy 3500 NE-et tartalmazó injekciós üveg 8,6 mg nátriumot tartalmaz (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Nátrium-citrát Poliszorbát 80 Mannit Szaharóz Sósav (pH beállításra). Oldószer: Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Vérzés megelőzésére és kezelésére, haemophilia B-ben (öröklött IX-es faktorhiányban) szenvedő betegeknél. Az IDELVION minden korcsoportnál alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés csak olyan orvos felügyelete mellett végezhető, aki kellő tapasztalattal rendelkezik a haemophilia B kezelésében. A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó dózisra és az ismételt infúziók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a IX-es faktorszint megfelelő meghatározása. Az egyes betegek eltérő választ adhatnak a IX-es faktorra, különböző felezési időket és hasznosulást mutatva. A testtömegen alapuló dózismódosításra lehet szükség alacsony testtömegű vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagyműtétes beavatkozásoknál a szubsztitúciós terápia véralvadási teszttel (plazma IX-es faktor aktivitás) történő precíz monitorozása elengedhetetlen. Amikor az aktivált parciális thromboplastin idő (APTI) mérésén alapuló in vitro egylépéses véralvadási vizsgálatot alkalmaznak a beteg vérmintájában a IX-es faktor aktivitásának meghatározására, a IX-es faktor aktivitás eredményeit jelentősen befolyásolhatja a vizsgálatban használt APTI-reagens típusa és a vonatkoztatási standard. Az egylépéses véralvadási vizsgálat kaolin alapú APTI reagenssel vagy Actin FS APTI reagenssel valószínűleg alulbecsült aktivitási szintet eredményez. Ez különösen akkor fontos, amikor változik a laboratórium és/vagy a vizsgálatban alkalmazott reagensek. Adagolás A szubsztitúciós kezelés adagolása és időtartama függ a IX-es faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától. Az alkalmazásra kerülő IX-es faktor mennyiségét nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami a WHO IX-es faktor készítményekre vonatkozó aktuális standardjával függ össze. A plazmában lévő IX-es faktor aktivitás vagy százalékosan (a normál human plazmára vonatkoztatva) vagy NE-ben (IX-es faktor tartalmú plazma Nemzetközi Standardra vonatkoztatva) fejezhető ki. A IX-es faktor aktivitás egy nemzetközi egysége (NE) megfelel a normál humán plazma 1 ml-ében lévő IX-es faktor mennyiségének. Igény szerinti kezelés A szükséges IX-es faktor mennyiségének kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy a testtömeg-kilogrammonként adott 1 NE IX-es faktor a plazma IX-es faktor aktivitását 12 éves vagy annál fiatalabb betegeknél 1,3 NE/dl-rel (a normál aktivitás 1,3%-a), a 12 évnél idősebb betegeknél 1,0 NE/dl-rel (a normál aktivitás 1,0%-a) emeli meg. A szükséges mennyiséget az alábbi képlettel lehet meghatározni: Szükséges adag (NE) = testtömeg ?kg? × kívánatos IX-es faktor-emelkedés (% vagy NE/dl) × a megfigyelt hasznosulás reciproka (NE/ttkg per NE/dl) Várható IX-es faktoremelkedés (NE/dl vagy normál %) = Adag (NE) × Hasznosulás (NE/dl per NE/ttkg)/testtömeg (kg) A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyéni esetben megfigyelt klinikai hatásosság alapján kell meghatározni. 12 évesnél fiatalabb betegek Az 1 NE/dl / 1 NE/ttkg inkrementális hasznosuláshoz a dózis kiszámítása a következőképpen történik: Szükséges dózis (NE) = testtömeg (kg) × kívánt IX-es faktor-emelkedés (NE/dl) × 1 dl/ttkg Példa: 1. Egy 20 kg testtömegű, súlyos B típusú haemophiliában szenvedő betegnél a normál aktivitás 50%-a a kívánt csúcsérték. A megfelelő dózis lenne: 20 kg × 50 NE/dl × 1 dl/ttkg = 1000 NE 2. A 25 kg testtömegű betegnek 1000 NE IDELVION-t adnak be. Az injekció beadása után várható IX-es faktoraktivitás-emelkedés: 1000 NE/25 kg × 1,0 (NE/dl per NE/ttkg) = 40 NE/dl (a normál aktivitás 40%-a). 12 éves és annál idősebb betegek Az 1,3 NE/dl / 1 NE/ttkg inkrementális hasznosuláshoz a dózis kiszámítása a következőképpen történik: Szükséges dózis (NE) = testtömeg (kg) × kívánt IX-es faktor-emelkedés (NE/dl) × 0,77 dl/ttkg Példa: 3. Egy 80 kg testtömegű, súlyos B típusú haemophiliában szenvedő betegnél a normál aktivitás 50%-a a kívánt csúcsérték. A megfelelő dózis lenne: 80 kg × 50 NE/dl × 0,77 dl/ttkg = 3080 NE 4. A 80 kg testtömegű betegnek 2000 NE IDELVION-t adnak be. Az injekció beadása után várható IX-es faktoraktivitás-emelkedés: 2000 NE × 1,3 (NE/dl per NE/ttkg)/80kg = 32,5 NE/dl (32,5%-a). Az alábbi vérzéses események esetén a plazma IX-es faktor szintje nem csökkenhet a (normál érték %-ában vagy NE/dl) megadott érték alá a megfelelő időszakban. A vérzéses események és műtétek alatt a következő táblázat szolgálhat adagolási útmutatóként: Vérzés mértéke /A sebészeti beavatkozás típusa A szükséges IX-es faktor szint (% vagy NE/dl) Adagolás gyakorisága (órák) / A kezelés időtartama (napok) Haemorrhagia Kisebb vagy közepes haemarthrosis, izomvérzés (kivéve M.iliopsoas) vagy szájüregi vérzés 30-60 Egyetlen dózis a vérzések többségénél elegendő. Fenntartó dózis 24-72 óra után, ha további vérzésre van bizonyíték. Nagy haemorrhagia Életet veszélyeztető haemorrhagia, mély izomvérzések, beleértve a M. iliopsoast is 60-100 Az első héten 24-72 óránként ismételni kell, majd a fenntartó dózis adása hetente a vérzés megszűnéséig és a teljes gyógyulásig. Kis műtétek Beleértve a szövődménymentes foghúzást is 50 - 80 (pre- és posztoperatív) Egyetlen dózis a kis műtétek többségénél elegendő lehet. Ha szükséges, fenntartó adag 24-72 óra után adható, a vérzés megszűnéséig és a teljes gyógyulásig. Nagy műtétek 60-100 (pre- és posztoperatív)) Az első héten 24-72 óránként ismételni kell, majd a fenntartó dózis adása hetente 1-2 alkalommal a vérzés megszűnéséig és a teljes gyógyulásig. Profilaxis A haemophilia B-ben szenvedő betegek hosszú távú vérzésprofilaxisához a szokásos dózis hetente egyszer 35-50 NE/ttkg. Egyes betegek, akik jól kontrollálhatók a heti egyszeri beadással, kezelhetők legfeljebb 75 NE/ttkg-os dózis 10 vagy 14 naponkénti beadásával. 18 évesnél idősebb betegek esetén megfontolható a kezelési intervallum további meghosszabbítása. (lásd 5.1pont). Bizonyos esetekben, pl. fiatalabb betegeknél, indokolt lehet a gyakoribb adagolás vagy a nagyobb dózis. Profilaxis alatt előforduló vérzést követően a lehető legszigorúbban be kell tartani a profilaktikus adagolást azzal, hogy 2 adag IDELVION beadható 24 órás vagy - amennyiben a betegnek megfelelő - azt meghaladó különbséggel. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél hosszú távú profilaxisra ajánlott dózis hetente egyszer 35-50 NE/ttkg. (lásd 5.1 és 5.2 pontokat). A 12 év feletti serdülőknél az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével (lásd fent). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A kész oldatot intravénásan kell beadni, lassan, olyan sebességgel, ami a betegnek kényelmes, de a beadás sebessége nem haladhatja meg az 5 ml/perc értéket. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert allergiás reakció hörcsög fehérje ellen. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység Az IDELVION alkalmazása közben allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. A készítmény nyomokban hörcsög fehérjéket tartalmaz. Amennyiben túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy azonnal hagyják abba a gyógyszer adagolását, és vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, beleértve a csalánkiütést, generalizált urticariát, nehézlégzést, légszomjat, vérnyomásesést és az anaphylaxiát is. Shock esetén a shock kezelésre vonatkozó korszerű kezelési irányelveket kell alkalmazni. Inhibitorok A humán IX-es véralvadási faktorral végzett ismételt kezelés után a betegeknél ellenőrizni kell a neutralizáló antitestek (inhibitorok) kialakulását, amit megfelelő biológiai vizsgálóeljárás segítségével kell számszerűsíteni, és Bethesda egységekben (BU) kell megadni. A haemophilia B-ben szenvedő betegek IDELVION-nal végzett faktorpótló kezelése során IX-es faktor elleni inhibitorok kialakulásáról számoltak be. A szakirodalomban olvasható beszámolók szerint korreláció áll fenn a IX-es faktor-inhibitor előfordulása és az allergiás reakciók között. Ezért az allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni az inhibitor jelenlétét. Figyelembe kell venni, hogy azok a betegek, akiknél IX-es faktor-inhibitor van jelen, újabb IX-es faktorpótlásnál az anaphylaxia nagyobb kockázatának lehetnek kitéve. A IX-es faktor-koncentrátumokhoz kapcsolódó allergiás reakciók kockázata miatt a IX-es faktor első alkalmazását a kezelőorvos döntése alapján olyan orvosi megfigyelés mellett kell végezni, ahol az allergiás reakciók megfelelő ellátása biztosítható. Thromboembolisatio Ha a készítményt májbetegségben szenvedő betegnek, újszülötteknek, thrombosisos jelenségek vagy DIC kockázatának kitett betegeknek, illetve posztoperatív adják be, a thrombosisos szövődmények potenciális kockázata miatt figyelni kell a thrombosisos és consumptiós coagulopathia korai jeleit, és a megfelelő biológiai tesztelést el kell végezni. Ezekben a helyzetekben az IDELVION-kezelés előnyét és a szövődmények kockázatát mérlegelni kell. Cardiovascularis események A IX-es faktorral végzett szubsztitúciós kezelés a cardiovascularis rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél növelheti a szív- és érrendszeri kockázatot. Katéter alkalmazásával kapcsolatos szövődmények Ha centrális vénás katéterre (CVAD) van szükség, a CVAD alkalmazásával kapcsolatos szövődmények kockázatát, - beleértve a lokális fertőzéseket, a bacteriaemiát és a kanül helyén kialakuló thrombosist is - , mérlegelni kell. Idősek Az IDELVION klinikai vizsgálataiban nem szerepeltek 65 éves és annál idősebb betegek. Nem ismert, hogy ők máshogy reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Immuntolerancia indukció Az IDELVION alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát immuntolerancia indukcióban nem igazolták. Nátrium tartalom Ez a gyógyszer maximum 8,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g nátrium étrendi bevitelének 0,4%-a. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések egyaránt vonatkoznak a felnőttekre és a gyermekekre. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az IDELVION nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az IDELVION túladagolásával kapcsolatos tünetekről nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem számoltak be a humán IX-es alvadási faktor (rDNS) készítmények és egyéb gyógyszerek kölcsönhatásáról. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az injekció beadására csak a mellékelt injekciós szereléket szabad használni, mert a kezelés sikertelenségét okozhatja, ha a IX-es faktor kitapad bizonyos injekciós eszközök belső felületére. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Ritka esetekben túlérzékenységi vagy allergiás reakciók léphetnek fel (ezek a következők lehetnek: angiooedema, égő és csípő érzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, hypotonia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorító érzés, bizsergés, hányás, sípoló légzés), és egyes esetekben súlyos anaphylaxiává progrediálhatnak (beleértve a shockot is). Egyes esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiává progrediáltak, ami a IX-es faktor-inhibitorok kialakulásával szoros időbeli összefüggést mutatott (lásd 4.4 pont). Haemophilia B-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknél a IX-es faktor-inhibitorok kimutathatók, és korábban előfordultak allergiás reakciók, az immuntolerancia indukció előidézését követő nephrosis szindrómáról számoltak be. Nagyon ritkán hörcsög fehérjével szembeni antitestek kialakulását és az antitestekhez kapcsolódóan túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg. A haemophilia B-ben szenvedő betegeknél a IX-es faktor elleni neutralizáló antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki. Ha ilyen inhibitorok alakulnak ki, az állapot elégtelen klinikai válaszként manifesztálódik. Ilyen esetekben speciális haemophilia-központ felkeresése javasolt. Korábban még nem kezelt betegek részvételével folytatott klinikai vizsgálatban egy esetben számoltak be magas inhibitor szint kialakulásáról. Az IDELVION forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján inhibitor kialakulását figyelték meg korábban már kezelt betegeknél. A IX-es faktor készítmények alkalmazását követően a thromboemboliás események potenciális kockázata áll fenn, és a kockázat az alacsony tisztaságú készítményeknél magasabb. Az alacsony tisztaságú IX-es faktor készítmények alkalmazása myocardialis infarctus, disseminált intravascularis coagulatio, vénás thrombosis és pulmonalis embolia eseteivel volt összefüggésbe hozható. A nagy tisztaságú IX-es faktor alkalmazása ritkán társult ilyen mellékhatásokkal. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alább bemutatott táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítását (és preferált megnevezéseit) követi. A táblázat felsorolja azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során számoltak be, és / vagy amelyeket a forgalomba hozatalt követően azonosítottak. A gyakoriságot a következő megállapodás alapján értékelték: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100- < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA Standard szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakoriság / beteg Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek IX-es faktorok gátlása/ inhibitorok kialakulása Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Szédülés Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori Ekcéma Nem gyakori Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Reakciók az injekció beadás helyén Gyakori A kiválasztott mellékhatások ismertetése A korábban nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban egy esetben számoltak be magas inhibitor szint kialakulásáról (lásd 5.1 pont). A szűk adatbázis nem elégséges az inhibitor incidencia megitélésére. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan ugyanaz, mint a felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: IX-es véralvadási faktor, ATC-kód: B02B D04 Hatásmechanizmus A IX. faktor egy egyláncú glikoprotein, a molekulasúlya kb. 68 000 D. K-vitamin-dependens véralvadási faktor, a májban szintetizálódik. Az intrinsic alvadási körben a XIa. faktor aktiválja a IX. faktort, míg az extrinsic körben a VII. faktor/szöveti faktorkomplex aktiválja. Az aktivált IX. faktor (FIXa) az aktivált VIII. faktorral (FVIIIa) együtt aktiválja X. faktort (FXa). Az aktivált X. faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin a fibrinogént fibrinné alakítja és megjelenik az alvadék. A haemophilia B egy X-kromoszómához kötött öröklődő alvadási rendellenesség, amit a IX. faktor csökkent szintje okoz. Ennek következtében ízületi, izom, illetve egyéb belső vérzések alakulnak ki spontán vagy balesetet, sebészeti beavatkozást követő trauma esetén. A szubsztitúciós kezelés emeli a plazma IX. faktor szintjét, és ezzel ideiglenesen korrigálható a faktorhiány és a vérzési hajlam. Megjegyzendő, hogy a különféle faktorkoncentrátumok alkalmazásával és a különféle klinikai vizsgálatok kapott ABR (évesített vérzési arány) értékek nem hasonlíthatók össze. Az albutrepenonakog-alfa egy rekombináns IX-es alvadási faktor. Az albutrepenonakog-alfa felezési idejének megnyújtását és a fokozott szisztémás expozíciót (lásd 5.2 pont) a rekombináns albuminnal történő fúzióval érik el. Az albumin a plazmában egy természetes, inert hordozófehérje, a felezési ideje körülbelül 20 nap. Az albutrepenonakog-alfa a IX-es faktor aktiválódásáig intakt marad a keringésben, amikor is az albumin lehasad, felszabadul az aktivált IX-es faktor (FIXa), ami szükséges a véralvadáshoz. Általános információk a klinikai hatásosságról és biztonságosságról Az rIX-FP kezelés hatásosságát és a vérzések megelőzését értékelték egy 1/2 fázisú vizsgálatban, 17 beteg (13-46 évesek) részvételével. 13 beteg kb. 11 hónapig megelőzésként hetente profilaktikusan, 4 beteg pedig szükség szerint, vérzés előfordulásakor kapott IDELVION-t. Mind a 85 vérzéses eseményt sikeresen kezelték 1 vagy 2 IDELVION adaggal. Az IDELVION hatásosságát egy 2/3. fázisú vizsgálat nyílt, nem kontrollos részében értékelték, amelyben összesen 63, 12-61 éves, korábban kezelt (PTP) férfi beteg kapott IDELVION-t vagy profilaxisként 7, 10 és/vagy 14 napos időközönként egyszer és/vagy vérzési esemény szükség szerinti kezelésére. Minden alanynak súlyos (IX-es faktorszint <1%) vagy közepesen súlyos (IX-es faktorszint ?2%) B típusú haemophiliája volt. Negyven, korábban kezelt beteg profilaxisként kapta az IDELVION-t. A profilaxisban részesülő betegek kezelését hetente egyszer 35-50 NE/ttkg dózis alkalmazásával kezdték. A betegek egy részénél kiterjesztett intervallumú kezelésre váltottak, (10 vagy 14 naponta) 75 NE/ttkg dózist alkalmazva és egyénre szabva. A 21 PTP beteg a 14 naponkénti beadási gyakoriságot alkalmazva tovább folytatta a profilaktikus kezelést 98-575 napig (medián 386). Közülük 8 (38%) betegnél fordult elő legalább 1 vérzés a 14 napos időközzel végzett profilaxis alatt úgy, hogy a heti egyszeri alkalmazással végzett profilaxis alatt nem volt vérzésük. Az IDELVION-nal végzett 7 napos profilaxis évenkénti medián vérzési aránya (Annualised s Bleeding Rate (ABR)) az összes vérzési epizódot tekintve 0,0 (tartomány 0-6), és a 14 napos profilaxisé 1,08 (tartomány 0-9,1) volt. A szokásos profilaktikus kezelés hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt kiterjesztésű, 5 évig tartó vizsgálatban igazolták. A vizsgálatban 59 tizenkét évesnél idősebb (54 felnőtt és 5 serdülő) PTP beteg kapott IDELVION-t vagy profilaxisra és/vagy igény szerit vérzéses epizódok kezelésére. A profilaktikusan kezelt betegek, folyamatosan vagy újonnan indítva, hetente egyszer kaptak 35-50 NE/ttkg adagot. A betegek egy része (alcsoport) meghosszabbított kezelési intervallumra váltott (10, 14 vagy 21 naposra), 75 NE/ttkg (10 vagy 14 naponta) vagy 100 NE/ttkg (21 naponta) ajánlott adaggal. A vizsgálat végén 14 PTP beteg (24%) volt a 7 napos profilaxis intervallumban, míg 11 (19%), 25 (42%) és 9 (15%) PTP beteg maradt 10, 14 és 21 napos meghosszabbított profilaxis intervallumban. A vizsgálat során 2 PPT beteg (18%) a fokozott vérzési szövődmények miatt a 21 napos intervallumról gyakoribb kezelésre váltott. Az IDELVION-nal végzett 7, 14 és 21 napos profilaxis becsült évenkénti medián vérzési aránya (Annualised s Bleeding Rate (ABR)) az összes vérzési epizódot tekintve 1,3 (tartomány 0-8), 0,9 (tartomány 0-13) és 0,3 (tartomány 0-5) volt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok bizonyos betegeknél támogatják a kezelési intervallum növelését, habár a heti egyszeri adagolással összehasonlítva fokozott vérzési kockázattal társul. Profilaxis és a vérzés kontrollja korábban kezelt, 12 évesnél fiatalabb betegeknél Az IDELVION hatásosságát egy 3. fázisú vizsgálatban értékelték, amelyben összesen 27, 1 és 10 éves kor közötti (medián életkor: 6,0 év) - ebből 12 hat évnél fiatalabb -, korábban kezelt fiú beteg (PTP) kapott IDELVION-t profilaxisként és vérzéses esemény kontrollálására. Mind a 27 beteg hetente kapott profilaktikus IDELVION-kezelést, átlagosan 13,1 hónapig (9, 18 hónap). 106 vérzéses esemény többségét (94; 88,7%) 1 injekcióval, 103; 97,2%-át 1-2 injekcióval kezelték. A vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzés megszűnésekor az összes kezelt vérzéses epizód 96%-ában kiválónak vagy jónak értékelték. A szokásos profilaktikus kezelés hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt kiterjesztésű, 5 évig tartó vizsgálatban igazolták. A vizsgálatban 24 tizenkét évesnél fiatalabb PTP beteg kapott IDELVION-t vagy profilaxisra és/vagy igény szerit vérzéses epizódok kezelésére. A profilaktikusan kezelt betegek folyamatosan, hetente egyszer kaptak 35-50 NE/ttkg adagot. A betegek egy része (alcsoport) meghosszabbított kezelési intervallumra váltott (10 vagy 14 naposra), 75 NE/ttkg ajánlott adaggal. A vizsgálat végén 17 PTP beteg (71%) volt a 7 napos profilaxis intervallumban, míg 3 (12%) és 4 (17%) PTP beteg maradt 10 és14 napos meghosszabbított profilaxis intervallumban. A vizsgálat során 4 PPT beteg (50%) a fokozott vérzési szövődmények miatt a 14 napos intervallumról gyakoribb kezelésre váltott. Az IDELVION-nal végzett 7 és 14 napos profilaxis becsült évenkénti medián vérzési aránya (Annualised s Bleeding Rate (ABR)) az összes vérzési epizódot tekintve 2,0 (tartomány 0-14), és 5,6 (tartomány 0-8) volt. Perioperatív kezelés A perioperatív elrendezés biztonságosságát és hatásosságát két pivotális, 3. fázisú és egy hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban értékelték. A protokollonkénti hatásossági elemzés 30 műtétet tartalmaz, 21 5-és 58 éve közötti beteggel, akik nagy vagy kis műtéten, fogászati vagy egyéb műtéti invazív eljárásokon estek át. Az egyéni adagolást a beteg kezelésre adott klinikai válasza és farmakokinetikája alapján határozták meg. A műtétek 96,7%-ánál (n=29) egyszeri prioperatív bolus adagot alkalmaztak, ami 14-163 NE/ttkg volt. A vérzéscsillapítás hatásosságát kiválónak vagy jónak értékelték az összes vizsgált eljárásban. A 14 napos posztoperatív időszak alatt a betegek 0 és 11 közötti infúziót kaptak, a teljes dózis 0-444 NE/ttkg között volt. Korábban nem kezelt betegek (PUP) Az IDELVION biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálatban értékelték 12, korábban nem kezelt, hemofília B-ben (?2% endogén FIX aktivitás) szenvedő gyermek beteggel, akik közül 11-nek az életkora 0-1 év között volt. Az expozíciós napok medián értéke (ED) 50 volt (tartomány 22-146) és 8 PUP betegnél az expozíciós napok száma (ED) ?50 volt az igény szerinti kezelés, a profilaxis, a sebészeti beavatkozások és a farmakokinetikai (PK) vizsgálatok alatt. Mind a 12 korábban nem kezelt gyermek beteg rutin profilaxisban részesült, 11 beteg pedig 7 napos kezelést kapott. A profilaxis teljes medián ideje 11,50 hónap (tartomány 3,1-32,3) volt. A több mint 6 hónapos kezelés során 7 napos profilaxisban részesülő 9 PUP betegnél az évesített vérzési arány (ABR) medián értéke 1,16 volt (tartomány 0-3,1). A 9 PUP beteg közül ötnél az ABR értéke 0 volt. A havi dózis medián értéke 195,9 NE/ttkg (tartomány 171,8-215,6 NE/ttkg) volt a 7 napos profilaxisban (N=9). A profilaxist megelőzően öt beteg igény szerinti kezelésben részesült különböző időszakokban, az expozíciós napok (ED) száma 1-től 4-ig változott. A vizsgálati időszak alatt 10, korábban nem kezelt betegnél (PUP) megfigyelt 37 vérzéses esemény 94%-át sikeresen kontrollálták 1 vagy 2 infúzióval. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felnőttek Az IDELVION farmakokinetikai (PK) tulajdonságait egyadagos 25, 50 és 75 NE/ttkg intravénás injekció beadását követően értékelték. A PK paraméterek az 50 NE/ttkg adag IDELVION injekció beadását követően (lásd az alábbi táblázatban) a plazma IX-es faktor aktivitásán alapultak, amit egylépcsős véralvadási teszttel határoztak meg. Az átlag IX-es faktor aktivitás a 7. és a 14. napon 13,76% és 6,10% volt 50 NE/ttkg IDELVION dózis beadását követően. A megismételt PK-értékelés bizonyította az akár 30 hétig stabil farmakokinetikai profilt, és az inkrementális hasznosulás megfelelő volt a teljes idő alatt. Klinikai vizsgálatokban úgy találták, hogy profilaxisban a vérzés elállításához 5-10%-os völgykoncentráció szükséges. A PK-modellek arra utalnak, hogy felnőttek esetén az 50 NE/ttkg IDELVION egyszeri beadását követően 12,5 napra van szükség az 5%-os IX-es faktor aktivitás plazmaszint eléréséhez. Súlyos haemophilia B-ben szenvedő felnőtt betegek farmakokinetikai jellemzői (medián (min, max)) 50 NE/ttkg IDELVION egyszeri beadását követően Farmakokinetikai (PK) jellemzők 50 NE/ttkg (N=22) IRa (NE/dl)/(NE/ttkg) 1,18 (0,86; 1,86) Cmaxa (NE/dl) 62,7 (40,5; 87,0) AUC0-inf (h×NE/dl) 6638 (2810, 9921) Eliminációs felezési idő t1/2 (h) 95,3 (51,5; 135,7) CL (ml/h/ttkg) 0,875 (0,748; 1,294) a= alapszintre korrigálva IR = inkrementális hasznosulás; AUC = IX-es faktor aktivitás-idő görbe alatti terület; CL = Test clearance; Gyermekek és serdülők Az IDELVION farmakokinetikai tulajdonságait serdülőknél (12-től 18 éves korig) csecsemőknél és gyermekeknél (1-től 12 éves korig) 50 NE/ttkg dózis egyszeri intravénás injekció beadását követően értékelték. A PK-paraméterek (lásd az alábbi táblázatban) a plazma IX-es faktor aktivitásán alapultak, amit egylépcsős véralvadási teszttel határoztak meg. Farmakokinetikai jellemzők összehasonlítása gyermekeknél (median (min, max)) 50 NE/ttkg IDELVION dózis egyszeri beadását követően Farmakokinetikai (PK) jellemzők 1-től 6 éves korig (N=12) 6-tól 12éves korig (N=15) 12-től 18 éves korig (N=5) IRa (NE/dl)/(NE/ttkg) 0,968 (0,660; 1,280) 1,07 (0,70; 1,47) 1,11 (0,84; 1,61) Cmaxa (NE/dl) 48,2 (33,0; 64,0) 50,5 (34,9; 73,6) 55,3 (40,5; 80,3) AUC0-inf (h×NE/dl) 4301 (2900, 8263) 4718 (3212, 7720) 4804 (2810, 9595) Eliminációs felezési idő t1/2 (h) 86,2 (72,6; 105,8) 89,3 (62,1; 123,0) 88,8 (51,5; 130,0) CLa (ml/h/ttkg) 1,16 (0,61; 1,72) 1,06 (0,65; 1,56) 1,04 (0,52; 1,67) a= alapszintre korrigálva IR = inkrementális hasznosulás; AUC = IX-es faktor aktivitás-idő görbe alatti terület; CL = Test clearance; Klinikai vizsgálatokban úgy találták, hogy profilaxisban a vérzés elállításához 5-10% völgykoncentráció szükséges. A PK-modellek arra utalnak, hogy az 50 NE/ttkg IDELVION egyszeri beadását követően az 1-<6 éveseknél 7 nap, az 6-<9 éveseknél 9 nap, míg a 12-<18 éveseknél 11 nap szükséges az 5%-os IX-es faktor aktivitás plazmaszint eléréséhez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nem végeztek karcinogenitási és reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése IDELVION 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (250 NE) 6 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 2,5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm- vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). IDELVION 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (500 NE) 6 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 2,5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm- vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). IDELVION 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (1000 NE) 6 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 2,5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm- vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). IDELVION 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (2000 NE) 10 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm- vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). IDELVION 3500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (3500 NE) 10 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm- vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). Kiszerelés A csomagolás tartalma: IDELVION 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 2,5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboz tartalma 1 db 5 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz IDELVION 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 2,5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboz tartalma 1 db 5 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz IDELVION 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 2,5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboz tartalma 1 db 5 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz IDELVION 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboz tartalma 1 db 10 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz IDELVION 3500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboz tartalma 1 db 10 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Általános teendők - Feloldás után az oldat tiszta vagy kissé opálos lehet, sárgától a színtelenig Alkalmazás előtt a felszívott, megszűrt (lásd alább) oldatot szemmel ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e szemcséket és nem színeződött-e el. - Zavaros vagy üledéket tartalmazó oldatot nem szabad felhasználni. - A feloldást és a felszívást aszeptikus körülmények között kell végezni. Feloldás Az oldószert hagyni kell szobahőmérsékletűre (25°C alatt) melegedni. Az IDELVION-t és az oldószert tartalmazó injekciós üvegek lepattintható kupakját távolítsa el, majd a gumidugó felületét kezelje fertőtlenítő oldattal és hagyja megszáradni, mielőtt a Mix2Vial csomagot kibontaná. 1 1. Nyissa ki a Mix2Vial-t a fedőfólia lehúzásával. Ne vegye ki a Mix2Vial-t a buborékcsomagolásból! 2 2. Helyezze az oldószeres injekciós üveget egy sima, tiszta felületre, és tartsa erősen. Fogja meg a buborékcsomagolásban lévő Mix2Vial-t, és a kék adapter végében lévő tüskét nyomja egyenesen lefelé és szúrja át az oldószert tartalmazó injekciós üveg gumidugóját. 3 3. Óvatosan távolítsa el a buborékcsomagolást a Mix2Vial-ról úgy, hogy a buborékcsomagolást a pereménél fogva felfelé húzza. Győződjön meg arról, hogy csak a buborékcsomagolást húzta le, és nem a Mix2Vial-t. 4 4. Helyezze az IDELVION-t tartalmazó injekciós üveget egy sima és szilárd felületre. Az oldószeres üveget a rajta lévő Mix2Vial-lal együtt fordítsa meg, és az átlátszó adapter végében lévő tűt nyomja egyenesen lefelé, és szúrja át az injekciós üveg gumidugóját. Az oldószer automatikusan átfolyik az IDELVION-t tartalmazó injekciós üvegbe. 5 5. Egyik kezével fogja meg a Mix2Vial készlet IDELVION-t tartalmazó üveghez csatlakozó részét, másik kezével az oldószeres üveghez csatlakozó darabot, és óvatosan, az óra járásával ellentétesen csavarja szét két részre. Az oldószeres üveget a hozzá kapcsolódó kék színű Mix2Vial adapterrel együtt dobja ki. 6 6. Az IDELVION-t tartalmazó injekciós üveget a rajta lévő átlátszó adapterrel enyhén mozgassa, amíg a készítmény teljesen feloldódik. Ne rázza fel. 7 7. Szívjon levegőt egy üres, steril fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt az óramutató járásával megegyező irányba csavarva a függőlegesen álló injekciós üvegen lévő Mix2Vial Luer Lock csatlakozójához. Nyomjon levegőt azIDELVION-t tartalmazó injekciós üvegbe. Felszívás és alkalmazás 8 8. Tartsa a fecskendő dugattyúját benyomva, és fordítsa meg az injekciós üveget a fecskendővel együtt, majd szívja ki az oldatot a dugattyú lassú kihúzásával. 9 9. Amint az oldat a fecskendőbe került, fogja szorosan a fecskendőt (a dugattyúval lefelé tartva) és válassza le róla az átlátszó Mix2Vial adaptert az óramutató járásával ellentétes irányba csavarva. Ügyelni kell arra, hogy vér ne jusson a készítményt tartalmazó fecskendőbe, mert fennáll a kockázata, hogy a vér megalvadhat a fecskendőben, és a fibrin alvadék beadásra kerülhet a betegbe. Az elkészített IDELVION oldatot tilos hígítani. Az elkészített oldatot lassan, intravénás injekcióként kell beadni. A beadás sebességét a beteg kényelem érzete határozza meg, de ne legyen több mint 5 ml/perc. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Feloldás után az oldat (2 °C és 25 °C között) 8 órán át kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a feloldás utáni (használat közbeni) tárolási időért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/16/1095/001 EU/1/16/1095/002 EU/1/16/1095/003 EU/1/16/1095/004 EU/1/16/1095/009 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. február 04. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Nem végeztek állatoknál reprodukciós vizsgálatokat a IX-es faktorral. Mivel a haemophilia B a nők esetében ritka, a IX-es faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre tapasztalatok. Ezért terhesség és szoptatás alatt a IX-es faktor csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen javallott. A IX-es faktor termékenységre gyakorolt hatásáról nincs információ. | 
