Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 8 mm átmérőjű tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg razagilint tartalmaz tablettánként (1,44 mg razagilin-tartarát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Kukoricakeményítő Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Sztearinsav Talkum Citromsav-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Rasilin idiopathiás Parkinson-kór (PK) kezelésére javasolt felnőtteknél monoterápiában (levodopa-kezelés nélkül) vagy adjuváns kezelésként (levodopa-kezeléssel együtt) a dózis-végi ("end-of-dose") fluktuációkat mutató betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A razagilint szájon át kell alkalmazni, 1 mg-os dózisban naponta egyszer, levodopa-kezeléssel együtt vagy anélkül. Idősek Nem szükséges dózismódosítás idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A razagilin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Rasilinnek gyermekeknél Parkinson-kór vonatkozásában nincs releváns alkalmazása. Májkárosodás A razagilin alkalmazása súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A razagilin alkalmazása közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Óvatosan kell eljárni, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik alkalmazni. Amennyiben az enyhe fokú májkárosodás súlyosbodik, és közepes fokúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás: Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén különleges óvintézkedések nem szükségesek. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Rasilin bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Más monoamino-oxidáz (MAO) inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket, pl. az orbáncfű-készítményeket is) vagy petidinnel történő egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont). Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a monoamino-oxidáz (MAO) inhibitor vagy a petidin-kezelés megkezdése között. Súlyos fokú májkárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A razagilin egyidejű alkalmazása más gyógyszerekkel Kerülni kell a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Legalább 5 hétnek kell eltelnie a fluoxetin-kezelés befejezése és a razagilin-kezelés elkezdése között. Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a fluoxetin- vagy fluvoxamin-kezelés elkezdése között. Nem javasolt a razagilin és dextrometorfán vagy szimpatomimetikumok - beleértve az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő, továbbá a meghűlés esetén alkalmazható efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó gyógyszereket is - egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Dopaminerg hatások Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleeponset, SOS) epizódok A razagilin nappali álmosságot, aluszékonyságot és esetenként - különösen más dopaminerg gyógyszerekkel együtt alkalmazva - a napi tevékenységek közbeni elalvást okozhat. A betegeket tájékoztatni kell erről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a razagilin-kezelés alatt óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben. Azoknak a betegeknek, akiknél előfordult aluszékonyság és/vagy egy hirtelen elalvási epizód, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől (lásd 4.7 pont). Impulzuskontroll-zavarok (impulse control disorders, ICD-k) Impulzuskontroll-zavarok fordulhatnak elő dopamin-agonistákkal és/vagy dopaminerg szerekkel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően a razagilin esetében is érkeztek ICD-k előfordulásáról szóló, hasonló jelentések. A betegeknél rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a razagilinnel kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kényszeres viselkedést, rögeszmés gondolatokat, kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, impulzív viselkedést és kényszeres költekezést vagy vásárlást. Melanoma Egy retrospektív kohorszvizsgálat a melanoma emelkedett kockázatának lehetőségére utalt a razagilin alkalmazásával összefüggően, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a razagilin expozíciója hosszabb ideig tartott és/vagy magasabb volt a razagilin kumulatív dózisa. Bármilyen gyanús bőrelváltozás esetén szakorvosi vizsgálat szükséges. Ezért azt kell javasolni a betegeknek, hogy forduljanak orvoshoz, ha új vagy változékony bőrelváltozást azonosítanak. Májkárosodás Elővigyázatosság szükséges, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik el. A razagilin alkalmazása közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Amennyiben az enyhe fokú májkárosodás súlyosbodik, és közepes fokúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 5.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az aluszékonyságot/hirtelen elalvási epizódokat tapasztaló betegeknél a razagilin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne kezeljenek veszélyes gépeket, beleértve a gépjárműveket is, amíg meg nem győződnek arról, hogy a razagilin nem befolyásolja ezen képességüket. Azokat a razagilinnel kezelt betegeket, akiknél aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizódok jelentkeznek, tájékoztatni kell arról, hogy tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és az olyan tevékenységektől, amelyeknél az éberség csökkenése miatt ők vagy mások súlyos sérülés vagy halál kockázatának lehetnek kitéve (pl. gépek kezelése) mindaddig, amíg nem szereznek elegendő tapasztalatot a razagilinnel és más dopaminerg gyógyszerekkel a tekintetben, hogy fel tudják mérni, hátrányosan befolyásolja-e a mentális és/vagy motoros teljesítményüket vagy sem. Ha a kezelés alatt bármikor fokozódik az aluszékonyság vagy a napi tevékenységek (pl. tévénézés, autóban történő utazás stb.) közben új elalvási epizódok jelentkeznek, a beteg nem vezethet gépjárművet, és nem vehet részt potenciálisan veszélyes tevékenységekben. Azok a betegek, akiknél korábban, a razagilin alkalmazása előtt előfordult, hogy figyelmeztető jelek nélkül aluszékonyságot tapasztaltak és/vagy elaludtak, a kezelés alatt nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket és nem dolgozhatnak magasban. A betegeket figyelmeztetni kell a razagilinnel kombinációban alkalmazott szedatív gyógyszerek, alkohol és egyéb központi idegrendszeri depresszánsok (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) lehetséges additív hatásaira, illetve azon gyógyszerek egyidejű szedésére, amelyek a razagilin plazmaszintjének emelkedését okozzák (pl. ciprofloxacin) (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolás: a razagilin 3 mg -100 mg közötti dózisaival történt túladagolást követően jelentett mellékhatások a hypomania, hypertoniás krízis és a szerotonin-szindróma voltak. A túladagolás jelentős MAO-A- és MAO-B-gátlással járhat együtt. Egy egyszeri dózisú vizsgálat során egészséges önkéntesek 20 mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10 mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem voltak összefüggésben a razagilin-kezeléssel. Krónikus levodopa-terápiában részesülő, 10 mg/nap razagilinnel kezelt betegek dózisemeléses vizsgálatában cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (többek között hypertoniát és orthostaticus hypotoniát), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. Ezek a tünetek a nem-szelektív MAO-inhibitorok esetében megfigyeltekre emlékeztetnek. Kezelés A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és a szükséges tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók MAO-inhibitorok A razagilin nem alkalmazható együtt más MAO-inhibitorral (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket is, pl. az orbáncfű-készítményeket), mert fennáll a nem szelektív MAO-gátlás veszélye, ami hypertoniás krízishez vezethet (lásd 4.3 pont). Petidin Súlyos mellékhatásokat jelentettek petidin és MAO-inhibitorok - beleértve más, szelektív MAO-B inhibitort is - egyidejű adása esetén. A razagilin és petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szimpatomimetikumok MAO-gátlók szimpatomimetikumokkal történő egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt razagilin és szimpatomimetikumok (például az orr- és szájüregi nyálkahártya duzzanatát csökkentő gyógyszerek és az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó meghűlés elleni gyógyszerek) együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Dextrometorfán A dextrometorfán és a nem-szelektív MAO-inhibitorok együttadása estén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt nem ajánlott razagilin és a dextrometorfán együttes alkalmazása (lásd 4.4 pont). SNRI-k/SSRI-k/tri- és tetraciklusos antidepresszánsok A razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). A razagilin és a szelektív szerotonin visszavétel-gátlók (SSRI-k)/szelektív szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k) klinikai vizsgálatok során történt egyidejű alkalmazásával kapcsolatban lásd a 4.8 pontot. Súlyos mellékhatásokat jelentettek a SSRI-k, SNRI-k, triciklusos/tetraciklusos antidepresszánsok MAO-inhibitorokkal történő együttadása esetén. Ezért, a razagilin MAO-gátló aktivitását figyelembe véve, az antidepresszánsok óvatosan alkalmazandók. A CYP1A2-aktivitást befolyásoló készítmények Az in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2). CYP1A2 inhibitorok A razagilin együttadása ciprofloxacinnal (ami a CYP1A2 inhibitora) 83%-kal növelte a razagilin AUC-jét. A razagilin együttadása teofillinnel (ami a CYP1A2 szubsztrátja) egyik készítmény farmakokinetikáját sem befolyásolta. A potens CYP1A2 inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjét, ezért együttadásuk esetében óvatossággal kell eljárni. CYP1A2 indukálók A CYP1A2 metabolizáló enzim indukciójának köszönhetően a dohányzó betegek esetén csökkenhet a razagilin plazmaszintje. Egyéb citokróm P450 izoenzimek Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1 µg/ml koncentrációban (ami 160-szorosa a Parkinson-kórban szenvedő betegekben - 1 mg razagilin ismételt adását követően - kialakuló átlagos cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml vérszintnek) nem gátolja az alábbi citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP4A. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival (lásd 5.3 pont). Levodopa és egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik a krónikus levodopa-kezelés kiegészítéseként razagilint kaptak, a levodopa nem hatott klinikailag jelentős mértékben a razagilin clearance-ére. A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28%-kal növelte a razagilin orális clearance-ét. A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28%-kal növelte a razagilin orális clearance-ét. Tiramin/razagilin kölcsönhatás: Öt tiramin provokációs vizsgálat, amelyet egészséges önkénteseknél és Parkinson-kórban szenvedő betegeknél végeztek (melynek során 464 beteget a levodopa-kezelés kiegészítéseként 6 hónapig tiramin megszorítás nélkül napi 0,5 vagy 1 mg razagilinnel vagy placebóval kezeltek) és az otthoni, étkezés utáni vérnyomásmonitorozás eredményei, valamint az a tény, hogy a tiramin megszorítás nélkül végzett klinikai vizsgálatokban tiramin/razagilin kölcsönhatást nem észleltek, arra utal, hogy a razagilin biztonságosan alkalmazható diétás tiramin megszorítás nélkül. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Parkinson-kórban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: - fejfájás, depresszió, vertigo és nátha (influenza és rhinitis) monoterápia esetén; - dyskinesia, orthostaticus hypotensio, elesés, hasi fájdalom, hányinger és hányás, valamint szájszárazság levodopa-terápia melletti adjuváns kezelés esetén; - mozgásszervi fájdalom, úgymint hátfájás és nyaki fájdalom, valamint arthralgia mindkét kezelési forma esetén. Ezek a mellékhatások nem jártak együtt a gyógyszerszedés nagyobb arányú abbahagyásával. A mellékhatások felsorolását az alábbi 1. és 2. táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakorisági kategória alapján, a következők szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg). Monoterápia Az alábbi táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek a razagilint 1 mg/nap dózisban kapó betegeknél. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Influenza Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is) Bőrrák Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Depresszió, hallucinációk* Impulzuskontroll- zavarok* Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Cerebrovascularis történés Szerotonin- szindróma*, fokozott nappali álmosság (EDS) és hirtelen elalvási (SOS) epizódok* Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis A fül- és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Angina pectoris Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Hypertonia* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Flatulentia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Dermatitis Vesiculobullosus bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Mozgásszervi fájdalom, nyaki fájdalom, arthritis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Sürgető vizelési inger Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, rossz közérzet *Lásd a "Kiválasztott mellékhatások leírása" pont. Adjuváns kezelés Az alábbi, táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a napi 1 mg razagilin-kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is) Cutan melanoma* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Hallucinációk*, szokatlan álmok Zavartság Impulzuskontroll- zavarok* Idegrendszeri betegségek és tünetek Dyskinesia Dystonia, Carpal-tunnel szindróma, egyensúlyzavarok Cerebrovascularis történés Szerotonin- szindróma*, fokozott nappali álmosság (EDS) és hirtelen elalvási (SOS) epizódok* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Angina pectoris Érbetegségek és tünetek Orthostaticus hypotonia* Hypertonia* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, obstipatio, hányinger és hányás, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, nyaki fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-csökkenés Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés *Lásd a "Kiválasztott mellékhatások leírása" pont. Kiválasztott mellékhatások leírása Orthostaticus hypotonia Vak, placebokontrollos vizsgálatokban egy betegnél (0,3%) jelentettek súlyos orthostaticus hypotoniát a razagilin-karon (adjuváns vizsgálatok), míg a placebo-karon egyetlen esetben sem. A klinikai adatok továbbá arra utalnak, hogy az orthostaticus hypotonia leggyakrabban a razagilin-kezelés első két hónapja alatt fordul elő, és az előfordulása idővel csökken. Hypertonia A razagilin szelektíven gátolja a MAO-B-t, és a javallatban szereplő adagolásban (1 mg/nap) nem jár együtt fokozott tiramin-érzékenységgel. Vak, placebokontrollos vizsgálatokban (monoterápia és adjuváns kezelés) a razagilin-kar egyetlen betegénél sem jelentettek súlyos hypertoniát. A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban több esetben emelkedett vérnyomásról - köztük ritka esetekben ismeretlen mennyiségű tiraminban gazdag élelmiszerek elfogyasztását követően kialakuló súlyos hypertoniás krízisről - számoltak be a razagilint szedő betegeknél. A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban egy esetben fordult elő emelkedett vérnyomás egy tetrahidrozolin-hidrokloridot (a szemészetben alkalmazott vazokonstriktor) alkalmazó betegnél a razagilin szedése közben Impulzuskontroll-zavarok Egy esetben beszámoltak hiperszexualitásról egy placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően az alábbiakat jelentették ismeretlen gyakorisággal: kényszeres viselkedés, kényszeres vásárlás, dermatillomania, dopamin diszregulációs szindróma, impulzuskontroll-zavar, impulzív viselkedés, kleptománia, lopás, rögeszmés gondolatok, obszesszív-kompulzív zavar, sztereotip viselkedés, játékszenvedély, kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, pszichoszexuális zavar, nem megfelelő szexuális viselkedés. A jelentett ICD-esetek felét súlyosnak értékelték. Csupán egyes esetekben fordult elő, hogy a jelentett esetek a jelentés időpontjában még fennálltak. Fokozott nappali álmosság (EDS) és hirtelen elalvási (SOS) epizódok A dopamin-antagonistákkal kezelt és/vagy egyéb dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél fokozott nappali álmosság (hypersomnia, letargia, sedatio, alvásrohamok, aluszékonyság, hirtelen elalvás) fordulhat elő. A razagilin forgalomba hozatalát követően is a fokozott nappali álmosság hasonló előfordulásáról számoltak be. Razagilinnel és egyéb dopaminerg gyógyszerekkel kezelt betegeknél beszámoltak napi tevékenység közbeni elalvás eseteiről. A betegek nagy része beszámolt ugyan aluszékonyságról a razagilin és egyéb dopaminerg gyógyszerek együttes szedése alatt, egyesek azonban nem észleltek figyelmeztető jeleket, például fokozott álmosságot, és úgy vélték, hogy közvetlenül az esemény előtti időig éberek voltak. Az események közül többet a kezelés megkezdése után több mint 1 évvel jelentettek. Hallucinációk A Parkinson-kórhoz hallucinációs és konfúziós tünetek társulnak. Ezek a tünetek a forgalmazás során nyert tapasztalatok során is megfigyelhetők voltak a razagilinnel kezelt Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. Szerotonin-szindróma A razagilinnel végzett klinikai vizsgálatok során nem volt megengedett a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin együtt adása, de a következő antidepresszánsok, illetve adagok megengedettek voltak: amitriptilin ? 50 mg/nap, trazodon ? 100 mg/nap, citaloprám ? 20 mg/nap, szertralin ? 100 mg/nap és paroxetin ? 30 mg/nap (lásd 4.5 pont). A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban agitációval, zavartsággal, izommerevséggel, lázzal és myoclonussal járó szerotonin-szindróma potenciálisan életveszélyes eseteinek előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiket a razagilin-kezeléssel egyidejűleg antidepresszánsokkal, meperidinnel, tramadollal, metadonnal vagy propoxifénnel kezeltek. Melanoma malignum Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a cutan melanoma előfordulási gyakorisága 2/380 (0,5%) volt azoknál a betegeknél, akik az 1 mg razagilint a levodopa-terápia kiegészítéseként kapták, és 1/388 (0,3%) a placebocsoportban. Melanoma malignum további eseteit jelentették a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. Ezen esetek mindegyikét súlyosnak tekintették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, monoamino-oxidáz B-inhibitorok, ATC kód: N04BD02 Hatásmechanizmus Kimutatták, hogy a razagilin hatásos, irreverzibilis MAO-B szelektív inhibitor, hatására a striatumban emelkedhet a dopamin extracelluláris szintje. Valószínűleg az emelkedett dopaminszint, és az emiatt kialakuló fokozott dopaminerg aktivitás játszanak szerepet a razagilin dopaminerg motoros diszfunkciós modellekben észlelt kedvező hatásaiban. Az 1-aminoindán egy fő aktív metabolit, amely nem MAO-B inhibitor. Klinikai hatásosság és biztonságosság A razagilin hatásosságát három vizsgálat támasztotta alá: monoterápiában az I. vizsgálat, levodopa kiegészítő kezelésként pedig a II. és III. vizsgálat. Monoterápia: Az I., randomizált vizsgálat 26 hétig tartott, 404 beteg bevonásával, akik placebót (138 beteg), illetve 1 mg/nap razagilint (134 beteg) vagy 2 mg/nap razagilint (132 beteg) kaptak. Komparátor készítmény nem volt. Ebben a vizsgálatban a hatásosság elsődleges mértéke az egységes Parkinson-betegséget mérő skálán (Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS, I-III. rész) az összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása volt. A kiindulási értékhez képest az átlagos változás a 26. hét - azaz a kezelés - végére (LOCF, Last Observation Carried Forward) statisztikailag szignifikáns volt. (UPDRS I-III. rész: 1 mg razagilin a placebóval összehasonlítva -4,2, 95%-os CI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; 2 mg razagilin a placebóval összehasonlítva -3,6, 95%-os CI [-5,0, -2,1]; p<0,0001). Az UPDRS Motor, II. részt tekintve: 1 mg razagilin vs. placebo -2,7, 95%-os CI [-3,87, -1,55] p<0,0001; 2 mg razagilin vs. placebo -1,68, 95%-os CI [-2,85, -0,51, p=0,0050].) A terápiás hatás egyértelműen észlelhető, azonban - legalábbis ebben az enyhe betegségben szenvedő betegcsoportban - csupán mérsékelt intenzitású volt. A kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben javította a betegek (PD-QUALIF skálával felmért) életminőségét. Adjuváns kezelés: A II., randomizált vizsgálat 18 hétig tartott, és a betegek placebót (229 beteg), illetve 1 mg/nap razagilint (231 beteg) vagy 200 mg-os dózisban katekol-O-metiltranszferáz (COMT) inhibitort, entakapont kaptak, előre meghatározott dózisú levodopa (LD)/dekarboxiláz inhibitor kezeléssel egyidejűleg (227 beteg). A III., randomizált vizsgálat 26 hétig tartott, és a betegek placebót (159 beteg), illetve 0,5 mg/nap razagilint (164 beteg) vagy 1 mg/nap razagilint (149 beteg) kaptak. A hatásosság elsődleges mértéke mindkét vizsgálatban az volt, hogy mennyivel változott a betegek naponta "OFF" állapotban töltött átlagos óráinak száma a kiindulási értékhez képest a kezelés időszakában (ezt a "24 órás" otthoni naplók alapján határozták meg, amit mindig az értékelő vizsgálat előtt 3 napig kellett vezetni). A II. vizsgálatban az "OFF" állapotban töltött órák számának átlagos különbsége a placebóval összehasonlítva -0,78 óra volt, 95%-os CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Az összes átlagos napi "OFF" idő csökkenése az entakapon csoportban (-0,80 óra, 95%-os CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) hasonló volt az 1 mg-os razagilin csoportban megfigyelthez. A III. vizsgálatban az átlagos különbség a placebóval összehasonlítva -0,94 óra volt, 95%-os CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Statisztikailag szignifikáns javulás volt a placebóhoz képest a 0,5 mg-os razagilin csoportban is, de ennek a mértéke kisebb volt. Az eredmények megbízhatóságát az elsődleges végpont szempontjából megerősítették számos kiegészítő statisztikai modellben, és kimutatták 3 kohorsz vizsgálatban is ("intent-to-treat", a protokollra és a vizsgálatot befejezőkre vonatkoztatva). A hatásosság másodlagos mértéke a javulás vizsgáló által meghatározott globális értéke, az ADL (Activity of Daily Living, azaz Napi Aktivitás) alskála pontszám "OFF" állapotban és UPDRS motoros pontszámok "ON" állapotban voltak. A razagilin statisztikailag szignifikáns mértékben kedvezőbb volt a placebóval összehasonlítva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A razagilin gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció (cmax) körülbelül 0,5 óra múlva alakul ki. A razagilin abszolút biohasznosulása körülbelül 36%-os. Az étkezés nem befolyásolja a razagilin tmax értékét, bár a cmax és az expozíció (AUC) körülbelül 60%-kal, illetve 20%-kal csökken, ha a készítményt nagy zsírtartalmú étellel veszik be. Mivel az AUC alapvetően nem változik, a razagilin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. Eloszlás Az átlagos megoszlási térfogat egy intravénás adag razagilin után 243 l. A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 60-70%-os a 14C izotóppal jelölt razagilin egyszeri per os alkalmazása esetén. Biotranszformáció A razagilin a kiválasztást megelőzően a májban csaknem teljes mértékben metabolizálódik. A razagilin metabolizmusa két fő útvonalon történik: N-dealkiláció és/vagy hidroxiláció, melynek során 1-aminoindán, 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindán és 3-hidroxi-1-aminoindán keletkezik. Az in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a razagilin mindkét anyagcsereútja a citokróm P450 rendszertől függ, és a razagilin anyagcseréjében szerepet játszó fő izoenzim a CYP1A2. A razagilin és metabolitjainak konjugációja szintén az elimináció fő útja, melynek során glükuronidok képződnek. Ex vivo és in vitro kísérletek kimutatták, hogy a razagilin se nem inhibitora, se nem induktora a fő CYP450 enzimeknek (lásd 4.5 pont). Elimináció 14C izotóppal jelölt razagilin per os adása után az elimináció elsősorban a vizelettel (62,6%) és másodsorban a széklettel (21,8%) történt, és a bevitt dózis 84,4%-a volt visszanyerhető 38 napos időtartam alatt. A razagilin kevesebb, mint 1%-a választódott ki változatlan formában a vizelettel. Linearitás/nem-linearitás A razagilin farmakokinetikája Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a 0,5-2 mg-os tartományon belül lineáris a dózissal. Terminális felezési ideje 0,6-2 óra. Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC illetve a cmax 80%-kal illetve 38%-kal nőtt. Közepes fokú májkárosodás esetén az AUC illetve a cmax 568%-kal illetve 83%-kal nőtt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A razagilin farmakokinetikai jellemzői enyhe fokú (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) és közepes fokú (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) vesekárosodás esetén az egészségeseknél észleltekhez hasonlóak. Idősek Idős betegeknél (> 65 év) az életkor kismértékben befolyásolja a razagilin farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és reprodukciós toxicitási - preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A razagilin in vivo és számos bakteriális vagy hepatocyta in vitro rendszerben nem minősült genotoxikus hatásúnak. Magas citotoxikus koncentrációkban alkalmazva - mely koncentrációk a klinikai gyakorlatban használatos dózisok alkalmazásával nem érhetők el - a metabolikus aktiváció során a razagilin kromoszóma-aberrációk számának emelkedését idézte elő. Patkányoknál az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 84-339-szeresének megfelelő szisztémás expozíció mellett a razagilin nem volt karcinogén. Egereknél az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 144-213-szorosának megfelelő szisztémás expozíció mellett a kombinált bronchioláris/alveoláris adenoma és/vagy carcinoma előfordulási gyakoriságának megemelkedését észlelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db tabletta Alumínium /alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Meditop Gyógyszeripari Kft. 2097 Pilisborosjenő, Ady Endre u. 1. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23086/01 28 × Al /Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. szeptember 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. március 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. március 4. 12 OGYÉI/73404/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A razagilin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Rasilin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin szekréciót, és így gátolhatja a tejtermelést. Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e az anyatejbe. Ha a razagilint szoptató anyáknak adják, elővigyázatossággal kell eljárni. Termékenység A razagilin termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nincsenek rendelkezésre álló humán adatok. Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin nincs hatással a termékenységre. | 
