Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Külsőleges hab. Kifújás után fehér vagy csaknem fehér hab képződik. A hab nem dagad, a kifújás után fokozatosan összeesik. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLeo Pharmaceutical Products Ltd, A/S Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mikrogramm kalcipotriolt (monohidrát formájában) és 0,5 mg betametazont (dipropionát formájában) tartalmaz grammonként a külsőleges hab. Ismert hatású segédanyag 50 mikrogramm butilhidroxitoluolt (E321) tartalmaz 1 g külsőleges hab. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása folyékony paraffin all-rac-alfa-tokoferol polioxipropilén-sztearil-éter fehér vazelin butilhidroxitoluol (E 321) bután dimetil-éter Javallat4.1 Terápiás javallatok Közönséges pikkelysömör helyi kezelése felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A pikkelysömör fellángolásának kezelése Az Enstilar habot az érintett területen naponta egyszer kell alkalmazni. Az ajánlott kezelési időszak 4 hét. Ha ezen időszak után a kezelést folytatni kell vagy újra kell kezdeni, akkor a kezelés orvosi vizsgálat után és orvosi felügyelet mellett folytatható. Hosszú távú fenntartó kezelés A hosszú távú fenntartó kezelés azoknál a betegeknél alkalmazható, akik reagáltak a 4 hetes napi egyszeri Enstilar kezelésre. Az Enstiar habot hetente kétszer - nem egymást követő napokon - kell alkalmazni a pikkelysömörrel érintett területen. Az Enstilar kezelések között 2-3 nap szünetet kell tartani. Amennyiben visszaesés jelei láthatók a fellángolás kezelését kell megkezdeni a fentebb leírtak szerint. Maximális adag Az Enstilar napi maximális adagja nem haladhatja meg a 15 g-ot, azaz a 60 g-nak elégnek kell lennie legalább 4 napi kezelésre. 15 g-nyi mennyiség megfelel a szórófej 1 percig történő lenyomásával nyert mennyiségnek. Két másodpercig tartó lenyomással kb. 0,5 g-ot nyerhetünk. Tájékoztatásként: 0,5 g habnak elegendőnek kell lennie egy felnőtt kéz nagyságú bőrfelületre. Az Enstilar mellett egyéb helyi alkalmazású kalcipotriol-tartalmú készítmények összmennyisége nem haladhatja meg a 15 g-ot naponta. A kezelt terület nem lehet nagyobb a testfelület 30%-ánál. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Az Enstilar hab biztonságossága és hatékonysága súlyos veseelégtelenségben vagy súlyos máj betegségben szenvedő betegeknél nem igazolták. Gyermekek és serdülők Az Enstilar hab biztonságosságát és hatékonyságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. 12-17 éves gyermekeknél jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Külsőleges alkalmazásra. Használat előtt a palackot fel kell rázni néhány másodpercig. Az Enstilar-t permetezve kell alkalmazni, a palackot kb. 3 cm-re tartva a bőrtől. A hab a palackot bármilyen irányban tartva permetezhető, kivéve, ha ezt vízszintesen tartják. Az Enstilar-t közvetlenül az érintett bőrfelületre kell permetezni és gyengéden bedörzsölni. A fejbőr kezelésekor az Enstilar-t először a tenyérbe kell permetezni és onnan ujjbeggyel kell felvinni az érintett területre. A hajmosásra vonatkozó utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza. Az egyéb testrészekre történő véletlen átvitel, valamint a kézről történő nem szándékos felszívódás megakadályozása érdekében az Enstilar alkalmazása után kezet kell mosni (kivéve, ha az Enstilar-t a kéz kezelésére használják). Okklúzív kötés alatti alkalmazását kerülni kell, mivel az fokozza a kortikoszteroidok szisztémás felszívódását. Az Enstilar alkalmazása után közvetlenül nem ajánlott a zuhanyzás vagy fürdés. A habot egész éjszakán keresztül vagy napközben végig a fejbőrön és/vagy a kezelt bőrfelületen kell hagyni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az Enstilar hab ellenjavallt erithrodermiás és pustulosus psoriasis esetén. Kalcipotriol tartalma miatt az Enstilar ellenjavallt ismert kalcium-metabolizmus zavarban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroid tartalma miatt az Enstilar ellenjavallt a következő esetekben: vírus (pl. herpes, varicella) okozta bőrjelenségek, baktériumok, gombák vagy paraziták okozta bőrfertőzések, tuberkulózis fertőzéssel kapcsolatos bőrjelenségek, szájkörüli bőrgyulladás, atrophiás bőr és striák, a bőr vénáinak károsodása, a bőr pikkelyesedése (ichthyosis), acne vulgaris, acne rosacea, rosacea, fekélyek és sebek (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az endokrin rendszerre gyakorolt hatások: Szisztémás kortikoszteroid-kezeléssel kapcsolatban leírt mellékhatások, mint a mellékvesekéreg-szupresszió vagy a diabetes mellitusra gyakorolt hatás, a szisztémás abszorpció következtében, helyi kortikoszteroid-kezelés folyamán is előfordulhatnak. A hab alkalmazása okkluzív kötés alatt kerülendő, mert fokozódik a kortikoszteroidok szisztémás abszorpciója. A nagy kiterjedésű sérült bőrfelületen vagy nyálkahártyán, illetve testhajlatokban történő alkalmazását kerülni kell, mert fokozza a kortikoszteroidok szisztémás abszorpcióját (lásd 4.8 pont). Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. A kalcium-anyagcserére gyakorolt hatások: Az Enstilar kalcipotriol tartalma miatt, hypercalcaemia alakulhat ki. A szérumkalciumszint a kezelés abbahagyásakor normalizálódik. A hypercalcaemia kockázata minimális, ha az Enstilar napi maximális dózisát (15 g) nem lépik túl (lásd 4.2 pont). Helyi mellékhatások: Az Enstilar erős hatású, III-as csoportú szteroidot tartalmaz, és az azonos terület más szteroidokkal együtt történő kezelését kerülni kell. Az arc és a genitáliák bőre nagyon érzékeny a kortikoszteroidokra. A készítményt ezeken a területeken nem szabad használni. A beteget tájékoztatni kell a készítmény helyes használatáról annak megakadályozására, hogy azt ne használják, vagy véletlenül ne vigyék át az arcra, a szájra és a szemre. Használat után kezet kell mosni az említett területekre történő véletlen átvitel, valamint a kézről történő nem szándékos felszívódás megakadályozása érdekében. Másodlagos bőrfertőzések: A sebek másodlagos fertőzése esetén ezeket antimikróbás terápiával kell kezelni. Amennyiben a fertőzés rosszabbodik, a kortikoszteroid-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A kezelés megszakítása: Ha a psoriasis kezelése helyi kortikoszteroidokkal történik, a kezelés abbahagyása "rebound" hatás megjelenésének kockázatával járhat. Ezért a kezelés abbahagyását követő időszakban is fenn kell tartani az orvosi ellenőrzést. Hosszan tartó használat: Hosszú távú kezelés esetén a kortikoszteroid helyi és szisztémás mellékhatásainak kockázata fokozódhat. A kezelést le kell állítani, amennyiben a mellékhatások összefüggésben vannak a kortikoszteroidok hosszú ideig történő alkalmazásával (lásd 4.8 pont). Nem értékelt alkalmazások: Nincs tapasztalat az Enstilar psoriasis guttata esetén történő alkalmazásáról. Segédanyag által kiváltott mellékhatások: Az Enstilar segédanyagként butilhidroxitoluolt (E321) tartalmaz, amely helyi bőrreakciókat válthat ki (pl. contact dermatitis), illetve irritálhatja a szemet és a nyálkahártyákat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Enstilar nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ajánlottnál nagyobb mennyiségben alkalmazva a szérumkalciumszint növekedését okozhatja, mely a kezelés abbahagyása után normalizálódik. A hypecalcaemia tünetei közé tartozik a polyuria, a constipatio, az izomgyengeség, a zavartság és a coma. A helyi kortikoszteroid kezelés túlzott, vagy hosszan tartó alkalmazása elnyomhatja a hipofízis-mellékvese-funkciót, másodlagos mellékvese-elégtelenséget okozva, ami rendszerint átmeneti. Ilyen esetekben tüneti kezelés javasolt. Krónikus toxicitás fellépése esetén a kortikoszteroid-kezelést fokozatosan lehet csak abbahagyni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az Enstilar-ral. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakoriságának becslése a klinikai vizsgálatok összesített adatainak elemzésén alapul. A kezelés alatt leggyakrabban előforduló mellékhatások az alkalmazás helyén fellépő reakciók. A mellékhatások a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás (SOC) szerint kerültek felsorolásra. Az egyes mellékhatások felsorolása a leggyakoribbal kezdődik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - ?1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - ? 1/100 Ritka ? 1/10 000 - ? 1/1000 Nagyon ritka ? 1/10 000 Nem ismert (gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori ? 1/1000 - ? 1/100 Folliculitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori ? 1/1000 - ? 1/100 Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori ? 1/1000 - ? 1/100 Hypercalcaemia* Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Homályos látás** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori ? 1/1000 - ? 1/100 Bőr hypopigmentatio Nem ismert Hajszín megváltozása*** Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori ? 1/1000 - ? 1/100 Rebound hatás Pruritus az alkalmazás helyén Irritáció az alkalmazás helyén Fájdalom az alkalmazás helyén**** Nem ismert Eythema az alkalmazás helyén***** * Mérsékelt fokú hypercalcaemiát figyeltek meg. **lásd 4.4 pont ***a betametazon és kalcipotriol komboinációt tartalmazó termékek hajas fejbőrön történő használatakor az alkalmazás helyén a fehér vagy szürke haj átmenetileg sárgás színűre változásáról számoltak be **** az alkalmazás helyén jelentkező égő érzés az alkalmazás helyén jelentkező fájdalomhoz tartozik *****A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. Gyermekek és serdülők Felnőttek és serdülők között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a készítmény biztonságossági profiljában. Összesen 106 serdülő korú beteget kezeltek egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban. A vizsgálatra vonatkozó további információkért lásd 5.1 pont. A következő mellékhatások a kalcipotriol és a betametazon farmakológiai csoportjára jellemző mellékhatások: Kalcipotriol: Az alkalmazás helyén előforduló mellékhatások a pruritus, bőrirritáció, égő vagy csípő érzés, száraz bőr, erythema, bőrkiütés, dermatitis, a psoriasis súlyosbodása, fényérzékenység és túlérzékenységi reakciók, beleértve a nagyon ritkán előforduló angioedema és arcoedémát. Helyi alkalmazás után nagyon ritkán előfordulhatnak szisztémás hatások, melyek hypercalcaemiát vagy hypercalciuriát okozhatnak (lásd 4.4 pont). Betametazon (dipropionát formájában): Az alkalmazás után előfordulhatnak helyi reakciók, különösen hosszan tartó használat folyamán, mint bőr atrophia, hajszálértágulat, striák megjelenése, szőrtüszőgyulladás, hypertrichosis, szájkörüli bőrgyulladás, allergiás kontakt dermatitis, depigmentáció és colloid milia. Psoriasis helyileg alkalmazott szteroidokkal történő kezelésekor fennállhat a generalizált pustulosus psoriasis kialakulásának kockázata. A kortikoszteroidok helyi alkalmazásának tulajdonítható szisztémás mellékhatások felnőtteknél ritkán fordulnak elő, jóllehet ezek súlyosak lehetnek. Adrenokortikális szupresszió, szürkehályog, fertőzések, a diabetes mellitus metabolikus szabályozására gyakorolt hatás és a szem belnyomásának növekedése előfordulhat, különösen hosszan tartó kezelés után. Szisztémás mellékhatások gyakrabban fordulnak elő fedett bőrfelületen (hajlatokban) történő alkalmazás esetén, ha a használat nagy bőrfelületen és hosszú ideig történik (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Psoriasis elleni készítmény. Psoriasis elleni egyéb lokális készítmények, kalcipotriol, kombinációkban, ATC kód: D05AX52 Hatásmechanizmus Az Enstilar hab kombinálja a szintetikus D3-vitamin-analóg kalcipotriol-hidrát és a szintetikus kortikoszteroid betametazon-dipropionát farmakológiai hatását. Psoriasisban a D-vitamin és analógjai elsősorban a keratinociták proliferációjának gátlása és azok differenciálódásának elősegítése révén fejtik ki hatásukat. A keratocitákban a D-vitamin antiproliferatív hatásának alapja a növekedést gátló transzformáló növekedési faktor béta és a ciklin-függő-kináz indukciója és a növekedés ezt követő leállása a G1 sejtfázisban valamint a korai növekedési válasz-1 és a polo-like kináz-2 down-regulációja. A D-vitamin továbbá aktiválja és differenciálja a Th17/Th1 sejteket, immunmoduláló hatása is van, miközben indukálja a Th2/Treg választ és ezáltal immunmoduláló hatást fejt ki. Psoriasisban a kortikoszteroidok elnyomják az immunrendszert különösen a gyulladáskeltő citokineket és a kemokineket ezáltal gátolva a T-sejt-aktiválást. Molekuláris szinten a kortikoszteroidok az intracelluláris glükokortikoid receptorokon hatnak és gyulladásgátló hatásukat a gyulladáskeltő transzkripciós faktorok, mint a faktor ?B, aktivátor protein-1 és interferon szabályozó faktor-3 transzrepresszójának következménye. A kalcipotriol-monohidrát és a betametazon-dipropionát kombinációja erősebb gyulladásgátló és antiproliferatív hatást vált ki, mint az egyes komponensek külön-külön. Farmakodinámiás hatások Rövid távú alkalmazás adatai A testen és a hajas fejbőrön kiterjedt psoriasisban szenvedő betegeknél maximális adagban legfeljebb 4 hétig alkalmazva a mellékvese ACTH-ra adott válaszát a szérum kortizolszintjének mérésével határozták meg. A 35 vizsgálati alany egyikénél sem fordult elő a kortizolszint csökkenése 30 és 60 perccel az ACTH stimuláció után. Ezért úgy tűnik, hogy az Enstilar-t kiterjedt psoriasisban 4 hétig alkalmazva alacsony a mellékvese szuppresszió kockázata. Hasonlóképpen az Enstilar-t kiterjedt psoriasisban 4 hétig alkalmazva sem. Hosszú távú alkalmazás adatai A mellékvese ACTH-ra adott válaszát olyan felnőtteknél értékelték, akik a testfelszínük legalább 10%-át érintő, a közepesen súlyostól a súlyos fokúig terjedő pikkelysömörben szenvedtek. A betegek randomizálás után vagy Enstilart vagy kizárólag vivőanyagot tartalmazó sampont kaptak hetente kétszer legfeljebb 52 hétig (hosszú távú fenntartó kezelés). A visszaesést mutató betegeket 4 hétig naponta egyszer alkalmazott Enstilárral kezelték, majd folytatták a randomizálás szerinti kezelést. Alacsony kockázatú adrenalin-szuppressziónak megfelelő eredményeket kaptak annak a vizsgálatnak az eredményei szerint, amikor Enstilar-t kiterjedt psoriasisban (BSA 10-30%), hetente kétszer 52 hétig alkalmaztak a betegeknél. A vizsgálat során az Enstilarnak nem volt releváns hatása a kalcium metabolizmusára. Klinikai hatásosság Rövid távú kezelés adatai Az Enstilar napi egyszeri alkalmazását három 4 hetes, randomizált, kettős vak vagy egyszeresen vak (vizsgáló) klinikai vizsgálatban értékelték több mint 1100 olyan a testükön (a 2. vizsgálatban a hajas fejbőrön is) psoriasisos betegekkel, akiknél a betegséget a Physician's Global Assessment (PGA) szerint legalább enyhe fokúnak osztályozták, a testfelszín legalább 2%-a volt érintett és egy módosított Psoriasis Area Severity Index (m-PASI) szerint legalább 2 fokozatú volt. A Physician's Global Assessment (PGA) a psoriásisos léziók átlaga alapján 5 pontos skálát használ (tiszta, csaknem tiszta, enyhe, mérsékelt és súlyos). Az elsődleges végpont meghatározása: PGA szerinti "sikeres kezelés" ("tiszta vagy csaknem tiszta" azoknál, akiknél a kezdetben legalább mérsékelt fokú illetve "tiszta" azoknál akiknél kezdetben enyhe fokú volt a betegség súlyossága) a 4. héten. A betegség kezdeti jellemzői 1. vizsgálat (N=426) 2. vizsgálat (N=302) 3. vizsgálat (N=376) A betegség kezdeti súlyossági foka (PGA): Enyhe 65 (15,3%) 41 (13,6%) 63 (16,8%) Mérsékelt 319 (74,9%) 230 (76,2%) 292 (77,7%) Súlyos 42 (9,9%) 31 (10,3%) 21 (5,6%) Átlag BSA (tartomány) 7,5% (2-30%) 7,1% (2-28%) 7,5% (2-30%) Átlag m-PASI (tartomány) 7,5 (2,0-47,0) 7,6 (2,0-28,0) 6,8 (2,0-22,6) Sikeresen kezelt betegek százalékos aránya a test PGA értéke szerint a 4. héten Enstilar Hab vivőanyag BDP hab vivőanyagban Kalcipotriol hab vivőanyagban Daivobet kenőcs Kenőcs vivőanyag 1. vizsgálat (N=323) 53,3% (N=103) 4,8% - - - - 2. vizsgálat (N=100) 45,0% - (N=101) 30,7% (N=101) 14,9% - - 3. vizsgálat (N=141) 54,6% (N=49) 6,1% - - (N=135) 43,0% (N=51) 7,8% A PGA szerinti "sikeres kezelés" alapján meghatározott elsődleges végpont alapján az Enstilar stasztisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint bármelyik komparátor és terápiás választ az alapbetegség mindegyik súlyossági kategóriájában megfigyeltek. A 2. számú vizsgálatban az Enstilar hatásosságát a psoriázisos hajas fejbőr kezelésében, a 4. heti PGA szerinti "sikeres kezelés"-ek százalékos aránya alapján vizsgálták. Sikeresen kezelt betegek százalékos aránya a hajas fejbőr PGA értéke szerint a 4. héten Enstilar BDP hab vivőanyagban Kalcipotriol hab vivőanyagban 2. vizsgálat (N=100) 53,0% (N=101) 47,5% (N=101) 35,6% Az Enstilar a kalcipotriollal összehasonlítva statisztikailag szignifikánsan hatásosabb és a sikeres kezelések magasabb aránya volt megfigyelhető a BDP-vel szemben is azonban ez nem érte el a statisztikailag szignifikáns mértéket. Az Enstilar hatását a viszketésre és viszketés miatti alváshiányra az 1. vizsgálatban, egy 0 mm-től (nincs viszketés/nincs alváshiány) 100 mm-ig (legsúlyosabb viszketés/legnagyobb alváshiány) terjedő vizuális analóg skála (VAS) alkalmazásával vizsgálták. Az Enstilar csoportban szignifikánsan magasabb volt azoknak a betegeknek a száma, akiknél a viszketés és viszketés miatti alváshiány 70%-kal csökkent a kezelés 3. napjától, illetve a teljes kezelés alatt, mint a vivőanyag csoportban. Az Enstilar életminőségre gyakorolt hatását az 1. vizsgálatban az EQ-5D-5L általános- és a DLQI bőrgyógyászati kérdőívek segítségével vizsgálták. Az Enstilar-ral kezelt betegek életminősége szignifikánsan nagyobb javulást mutatott a DLQI alapján a kezelés 1. hetétől és a teljes kezelés alatt, és az EQ-5D-5l alapján a 4. héten. Hosszú távú kezelés adatai Az Enstilar-kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, vivőanyag kontrollos vizsgálatban (4. vizsgálat) tanulmányozták. A betegek a nyílt szakaszban 4 hétig naponta egyszer alkalmazott Enstilar-kezelést kaptak, majd azokat akik reagáltak a kezelésre, randomizálták és vagy Enstilar-t (hosszú távú fenntartó kezelés) vagy kizárólag vivőanyagot tartalmazó sampont kaptak hetente kétszer legfeljebb 52 hétig. A visszaesést mutató betegeket mindkét karban 4 hétig naponta egyszer alkalmazott Enstilárral kezelték, majd folytatták a randomizálás szerinti kezelést. A betegség kezdeti jellemzői (minden randomizált betegnél) 1. vizsgálat (N=426) A betegség kezdeti súlyossági foka (PGA): 58 (10,6%) Enyhe Mérsékelt 447 (82,0%) Súlyos 40 (7,3%) Átlag BSA (tartomány) 8,3 (1,0-38,0) Átlag m-PASI (tartomány) 7,8 (2,0-28,0) A hosszú távú fenntartó kezelésként Enstilart kapó betegeknél az első relapszusig eltelt idő hosszabb volt, a remissziós napok aránya magasabb volt a vizsgálatban és kevesebb volt a ralapszus, mint a vivőanyagot használó betegeknél. A vizsgálat eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze. A legfeljebb 52 hétig hosszú távú fenntartó kezelés hatásosságának összefoglalása (4. vizsgálat) Végpont A vizsgálatban megfigyelt adatok A statisztikai analízis eredménye (N=521)* hosszú távú fenntartó + relapszus kezelés (N=256) vivőanyag + relapszus kezelés (N=265) Becslés [95%-os CI] p-érték Elsődleges: Az első relapszusig eltelt idő Az első relapszusig eltelt idő medián értéke = 56 nap Az első relapszusig eltelt idő medián értéke = 30 nap HR=0,57 [0,47; 0,69] (43% csökkenés [31%; 53%]) p<0,001 Másodlagos: a remissziós napok aránya A remissziós napok arányának medián értéke = 69,3% A remissziós napok arányának medián értéke = 56,6% DP=11% [8%;14%] (41% növekedés [29; 53] nap) p<0,001 Másodlagos: a relapszusok száma A relapszusok számának medián értéke = 2,0 A relapszusok számának medián értéke = 3,0 RR=0,54 [0,46; 0,63] (46% csökkenés [37%; 54%]) p<0,001 *A hosszú távú fenntartó kezelés + relapszus kezelés és a vivőanyaggal történő kezelés + relapszus kezelés statisztikai elemzésének összehasonlítása CI: konfidenciaintervallum; DP: az évenkénti napok arányának különbsége; HR: kockázati arány; N: a teljes elemzésbe bevont alanyok száma; RR: incidencia hányados Gyermekek és serdülők A kalcium-anyagcserére gyakorolt hatást egy nem kontrollos, nyílt, 4 hetes vizsgálatban, összesen 106, a hajas fejbőrön és a testen psoriasisban szenvedő, 12-17 éves serdülőkkel vizsgálták, akik hetente legfeljebb 105 g Enstilar gélt alkalmaztak. Nem számoltak be sem hypercalcaemiáról sem a vizelet kalcium szintjének klinikailag jelentős változásáról. A mellékvese ACTH-provokációra adott válaszát 33 kiterjedt plakkos psoriasisban szenvedő betegnél mérték, akiknél a fejbőr legalább 20%-a és a testfelszín legalább 10%-a volt érintett. 4 hetes Enstilar-kezelés után két beteg kortizolszintje az ACTH-provokáció után 30 perccel ?18 mcg/dl volt, de 60 perc után már normál válaszuk volt. Egy harmadik beteg kiinduláskor minimális kortizol-választ adott az ACTH-provokációra, aminek következtében a kezelés utáni eredmény nem bizonyító erejű. Ezek az esetek nem okoztak klinikai tüneteket. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Szisztémás expozíciót követően mindkét hatóanyag - a kalcipotriol és a betametazon dipropionát is -gyorsan és nagymértékben metabolizálódik. A kalciopotriol kiválasztása főként a széklettel (patkányoknál és törpemalacoknál), míg a betametazon-dipropionát kiválasztása főként a vizelettel (patkányoknál és egereknél) történik. Patkányoknál a szöveti eloszlásra vonatkozó, radioaktívan jelölt kalcipotriollal és betametazon-dipropionáttal végzett vizsgálatok szerint a legnagyobb radioaktivitást a vese és a máj mutatta. Az Enstilar helyi alkalmazását követő percutan felszívódás mértékét mindkét hatóanyag esetében HPA tengelyben vizsgálva határozták meg, kiterjedt psoriasisban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). A hajas fejbőrön és a testen jelentkező kiterjedt psoriasisban szenvedő 4 hétig napi egyszer kezelt 35 betegből származó minták többségében a kalcipotriol és a betametazon diproipionát mennyisége a meghatározási tartomány alsó határértéke alatt volt. A kalcipotriol 1 betegnél, a betametazon dipropionát 5 betegnél, a kalcipotriol betametazon dipropionát metabolitjai pedig 3, illetve 27 betegnél voltak egy-egy alkalommal kimutathatóak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kortikoszteroidokkal végzett állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (szájpadhasadék, csontváz-malformációk). Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban patkányoknál, a hosszú távú per os alkalmazott kortikoszteroidok hatására elhúzódó vemhességet, elhúzódó és nehéz vajúdást figyeltek meg. Ezenkívül az utódok életben maradásában, testtömegében és testtömeg-gyarapodásában csökkenő tendenciát állapítottak meg. Fertilitáskárosodást nem észleltek. Ezek humán vonatozása nem ismert. A kalcipotriol az anyaállatra és a magzatra is egyaránt toxikus volt patkányoknál és nyulaknál 54 mikrogramm/ttkg/nap illetve 12 mikorgramm/ttkg/nap orális dózisoknál. A magzatoknál és anyaállatoknál az alábbi toxicitásokat figyelték meg: fejletlen csontváz (szeméremcsontok és a mellső végtag ujjperceinek nem megfelelő csontosodása valamint megnagyobbodott kutacsok) és a normálisnál több bordával született utódok számának megemelkedése. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási, - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható Egereknél kalcipotriollal és betametazon-diproprionáttal végzett bőr karcinogenitási vizsgálatok és patkányokkal végzett orális karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel az emberekre vonatkozó speciális kockázatot. A törpemalacokkal végzett helyi toleranciavizsgálatok során az Enstilar enyhétől a mérsékelt fokúig terjedő bőrirritációt okozott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 60 g (hajtóanyag tömege nélküli) külsőleges hab, szeleppel és adagoló feltéttel ellátott, poli(amid-imid) belsőleges lakkréteggel bevont, alumínium tartályban és dobozban. A palack 60 g habot tartalmaz nem számítva a hajtógázt. Kiszerelések: 60 g, 2 × 60 g Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Vigyázat: Rendkívül gyúlékony aeroszol. Nyomás alatt álló tartály. Hevítve felrobbanhat. Közvetlen napfénytől távol tartandó. Ne tegye ki 50 °C-nál nagyobb hőmérsékletnek. Ne lyukassza ki, vagy égesse el a tartályt még használat után sem. Ne permetezzen nyílt lángra vagy más gyújtóforrásra. Szikrától, nyílt lángtól és egyéb gyújtóforrástól távol kell tartani. Tilos a dohányzás a tartály közelében. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Felbontás után: 6 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23009/01 60 g OGYI-T-23009/02 2×60 g 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 24. 11 OGYÉI/36678/2021 2. verzió Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat az Enstilar terhes nőknél történő kezelésével kapcsolatban. Kalcipotriollal végzett állatkísérleteknél történő per os adagolás esetében teratogén hatást nem, reprodukciós toxicitást azonban tapasztaltak (lásd 5.3 pont). Glükokortikoidokkal végzett állatkísérletek során reprodukciós toxicitást tapasztaltak (lásd 5.3 pont), számos epidemiológiai vizsgálat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azonban nem mutatott ki veleszületett anomáliákat a terhesség során kortikoszteroidokkal kezelt nők újszülött gyermekeinél. Az emberekre gyakorolt potenciális kockázat mértéke bizonytalan. Ezért az Enstilar-t terhesség idején csak akkor szabad használni, ha a használat előnye meghaladja a potenciális kockázatot. Szoptatás A betametazon átjut az anyatejbe, csecsemőkre gyakorolt káros hatásának kockázata terápiás adagolás mellett nagyon csekély. Arra vonatkozóan nincs adat, hogy a kalcipotriol kiválasztódik-e az anyatejbe. Az orvosnak körültekintően kell eljárnia, ha az Enstilar-t szoptató anyának írja fel. Utasítani kell a betegeket, hogy szoptatás ideje alatt ne használja az Enstilar-t a mellén. Termékenység Patkányoknak per os adagolt kalcipotriollal vagy betametazon-dipropionáttal végzett kísérletek nem mutattak a férfi vagy női termékenységre gyakorolt károsító hatást (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek adatok. | 
