Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az idebenon leggyakrabban jelentett mellékhatásai az enyhe vagy közepesen súlyos hasmenés (általában nem teszi szükségessé a kezelés abbahagyását), a nasopharyngitis, a köhögés és a hátfájás.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az LHON betegeknél a klinikai vizsgálatok során azonosított vagy a forgalomba hozatalt követően más javallatokban jelentett következő mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. A gyakorisági csoportok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer
Mellékhatás
Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nasopharyngitis
Nagyon gyakori
Bronchitis
Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Agranulocytosis, anaemia, leukocytopenia, thrombocytopenia, neutropenia
Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Emelkedett koleszterinszint, emelkedett trigliceridszint a vérben
Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Görcsroham, delirium, hallucinációk, agitáció, dyskinesis, hyperkinesis, poriomania, szédülés, fejfájás, nyugtalanság, kábultság
Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés
Nagyon gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés
Gyakori
Hányinger, hányás, anorexia, emésztési zavar
Nem ismert
Máj és epebetegségek, illetve tünetek
Az alanin-aminotranszferáz emelkedett szintje, az aszpartát-aminotranszferáz emelkedett szintje, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, emelkedett laktát-dehidrogenázszint a vérben, a gamma-glutamiltranszferáz emelkedett szintje, a vér emelkedett bilirubinszintje, hepatitis
Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés, viszketés
Nem ismert
A csont- és
izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Hátfájás
Gyakori
Végtagfájdalom
Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Azotaemia, chromaturia
Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Rossz közérzet
Nem ismert
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, Egyéb pszichostimulánsok és nootropikumok;
ATC kód: N06BX13
Hatásmechanizmus
Az idebenon, egy rövid láncú benzokinon, olyan antioxidáns, amely feltételezhetően képes a közvetlenül a mitokondriális elektrontranszport lánc III. komplexére történő elektronátadásra, ezáltal megkerülve az I. komplexet, és helyreállítva a sejtenergia (ATP) előállítását az I. komplex hiányának kísérleti körülményei között. Hasonlóképpen LHON esetén az idebenon az elektronokat közvetlenül az elektrontranszport lánc III. komplexére adja át, így megkerüli az I. komplexet, - ezt mindhárom, az LHON-t okozó elsődleges mtDNS mutáció befolyásolja - és helyreállítja a sejt ATP-termelését.
Ennek a biokémiai hatásmódnak megfelelően az LHON-ben szenvedő betegeknél az idebenon újra aktiválhatja a retina életképes, de inaktív ganglionsejtjeit (az RGC-ket). A tünet jelentkezése óta eltelt időtől és a már érintett RGC-k arányától függően az idebenon elősegítheti a látás helyreállítását azoknál a betegeknél, akik látásvesztést tapasztalnak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az idebenon klinikai biztonságosságát és hatásosságát LHON esetében egy kettősvak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat (RHODOS) során értékelték. A hosszú távú hatásosságot és biztonságosságot egy jóváhagyást követően végzett nyílt vizsgálatban (LEROS) értékelték. A hosszú távú biztonságosságot engedélyezés utáni beavatkozással nem járó biztonságossági vizsgálatban értékelték (PAROS).
A RHODOS vizsgálatba összesen 85, LHON-ben szenvedő, 14-66 éves beteget vontak be, akik a három elsődleges mtDNS mutáció valamelyikével (G11778A, G3460A vagy T14484C) rendelkeztek, és akiknél a betegség időtartama legfeljebb 5 év volt. A betegek egy 24 hetes (6 hónapos) időszakban vagy napi 900 mg Raxone-t vagy placebót kaptak. A Raxone-t napi három 300 mg-os adagban alkalmazták, étkezés közben.
"A látásélesség (VA) legjobb helyreállása" elsődleges végpontot a kiindulási értékhez viszonyított, a 24. héten az ETDRS diagramok segítségével legnagyobb mértékű látásélesség-javulást mutató szemen kapott eredményként definiálták. A fő másodlagos végpontot, "a legjobb látásélesség-változást" a legjobb látásélességnek a kiindulási értékhez viszonyított különbségeként mérték a bal vagy jobb szemben, a 24. héten (1. táblázat).
1. táblázat: RHODOS: A látásélesség legjobb helyreállása és a legjobb látásélesség-változás a kiinduláshoz képest a 24. héten
Végpont (ITT)
Raxone (N = 53)
Placebo (N = 29)
Elsődleges végpont:
A látásélesség legjobb helyreállása
(átlag ± SE; 95%-os CI)
logMAR* -0,135 ± 0,041
logMAR -0,071 ± 0,053
logMAR -0,064, 3 betű (-0,184; 0,055) p = 0,291
Fő másodlagos végpont:
A legjobb látásélesség-változás
(átlag ± SE; 95%-os CI)
logMAR -0,035 ± 0,046
logMAR 0,085 ± 0,060
logMAR -0,120, 6 betű (-0,255; 0,014) p = 0,078
Az ismételt mérések vegyes modellje szerinti elemzés
A placebocsoportban egy beteg a látásnak a kiindulási értékhez viszonyított, folyamatban lévő spontán helyreállásával jellemezhető. Ennek a betegnek a kizárása hasonló eredményeket nyújtott, mint az ITT populációban; amint várható volt, a különbség az idebenon és a placebo ág között kissé nagyobb volt. *logMAR -A felbontás minimális szögének logaritmusa
A RHODOS vizsgálat során egy előre meghatározott elemzés meghatározta azoknak az egyik szemükön ?0,5 logMAR kiindulási látásélesség-értékkel rendelkező betegeknek az arányát, akiknél a látásélesség ?1,0 logMAR értékkel romlott. A betegeknek ebben a kis alcsoportjában (n = 8) az idebenon csoportban 6 beteg közül egy sem mutatott ?1,0 logMAR értékű romlást, míg a placebocsoportban 2 beteg közül 2-nél jelentkezett ilyen mértékű romlás.
Egy egyvizites, megfigyeléses, követéses RHODOS vizsgálat során a látásélesség átlagosan 131 héttel a kezelés abbahagyása után, 58 betegnél történő értékelése azt mutatja, hogy a Raxone hatása fenntartható.
A RHODOS vizsgálat során elvégezték a kezelésre válaszolók post-hoc elemzését, amely értékelte azoknak a betegeknek az arányát, akik legalább az egyik szemen a kiindulási értékhez viszonyítva a látásélesség klinikailag releváns helyreállását mutatták, amelyet a következők valamelyikeként definiáltak: (i) a látásélesség javulása az ETDRS-diagramon egyetlen betűt elolvasni sem képestől a legalább 5 betűt elolvasni képesig; vagy (ii) a látásélesség legalább 10 betűnyi javulása az
ETDRS-diagramon. Az eredmények a 2. táblázatban találhatók, beleértve a 62, LHON-ben szenvedő, Raxone-t alkalmazó betegtől származó alátámasztó adatokat egy kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési programban (Expanded Access Programme - EAP), valamint a 94 kezeletlen betegtől származó adatokat egy betegdokumentáció áttanulmányozásban (Case Record Survey - CRS).
2. táblázat: A látásélesség klinikailag releváns helyreállását mutató betegek aránya a kiinduláshoz képest, 6 hónap után
RHODOS (ITT)
RHODOS Raxone (N = 53)
RHODOS Placebo (N = 29)
Válaszadók (N, %)
16 (30,2%)
3 (10,3%)
EAP és CRS
EAP-Raxone (N = 62)
CRS-kezeletlen (N = 94)
Válaszadók (N, %)
19 (30,6%)
18 (19,1%)
Az EAP-ben a válaszadók száma a hosszabb kezelési időtartammal megnőtt: 62 beteg közül 19-ről (30,6%) a 6. hónapban 47 beteg közül 17-re (36,2%) a 12. hónapban.
A LEROS vizsgálat egy nyílt vizsgálat, amelybe összesen 199 LHON-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek több mint felének (112 [56,6%]) volt G11778A mutációja, 34 (17,2%) betegnek T14484C mutációja, 35 betegnek (17,7%) pedig G3460A mutációja volt. Az átlagéletkor a kiinduláskor (baseline - BL) 34,2 év volt. A betegek egy 24 hónapos időszakban napi 900 mg Raxone-t kaptak. A Raxone-t napi három 300 mg-os adagban alkalmazták, étkezés közben.
A LEROS vizsgálat elsődleges végpontja a klinikailag releváns előnyt (Clinically Relevant Benefit - CRB) elérő szemek aránya volt (ahol klinikailag releváns javulás történt [Clinically Relevant Recovery - CRR] a VA értékében a kiinduláshoz képest vagy klinikailag jelentősen stabilizálódott az érték [Clinically Relevant Stabilization - CRS]) a 12. hónapban azoknál a betegeknél, akik a Raxone kezelést ?1 évvel a tünetek kialakulása után kezdték, egy természetes lefolyású (Natural History - NH), külső kontrollos vizsgálati csoport betegeinek szemével összehasonlítva. CRB a LEROS betegek 42,3%-ánál alakult ki, szemben az NH-csoportban esetén tapasztalt 20,7%-os aránnyal. Klinikailag ez releváns 104%-os relatív javulást jelent az NH vizsgálat kontroll szemei esetén tapasztalt spontán CRB-hez képest. A kezelt és a kontroll csoport közötti becsült különbség statisztikailag szignifikáns volt (p-érték 0,0020) a Raxone javára, az esélyhányados (Odds Ratio - OR) 2,286-os volt (95%-os konfidenciaintervallum határai 1,352; 3,884).
A LEROS vizsgálat egyik másodlagos végpontja a Raxone-kezelést >1 évvel a tünetek kialakulása után kezdő betegeknél a CRB-t mutató szemek aránya volt, ahol a VA a kiindulási értékhez képest CRR-t vagy CRS-t mutatott, és a kiinduláskor 1,0 logMAR értéknél magasabb VA-érték a
12. hónapban is fennállt egy külső NH-csoporthoz viszonyítva. A LEROS betegeknél a szemek
50,3%-a mutatott CRB-t, az NH-betegeknél ez az arány 38,6% volt. A két csoport között a különbség statisztikailag szignifikáns volt a Raxone javára, a p-érték 0,0087, az OR-érték [95%-os CI] 1,925
[1,179-3,173] volt.
Összesen 198 beteg kapott Raxone-kezelést és szerepelt a biztonságossági populációban. A biztonságossági populációban a kezelés időtartama átlagosan 589,17 nap (tartomány: 1-806 nap) volt, ami megfelel 319,39 személyévi teljes expozíciónak. Összesen 154 (77,8%) beteg kapott >12 hónapig kezelést. Összesen 149 (75,3%) beteg kapott kezelést >18 hónapig; >24 hónapig 106 beteget (53,5%) kezeltek. Összesen 154 (77,8%) betegnél jelentettek kezelésből eredő nemkívánatos eseményt (Treatment Emergent Adverse Events). A jelentett nemkívánatos események (Adverse Events - AE) többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak; 13 (6,6%) Raxone-kezelést alkalmazó betegnél súlyos AE alakult ki. 49 beteg (24,7%) jelentett olyan AE-t, amely a vizsgálatvezető megítélése szerint a kezeléssel összefüggött. 27 betegnél (13,6%) alakult ki súlyos nemkívánatos esemény, és 10 (5,1%) betegnél az AE miatt tartósan le kellett állítani a vizsgálati kezelést. A LEROS-vizsgálatba bevont LHON-ben szenvedő betegeknél nem merültek fel új biztonságossági aggályok.
A PAROS egy engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó biztonságossági vizsgálat volt, amelynek célja longitudinális biztonságossági és hatásossági adatok gyűjtése rutin klinikai körülmények között olyan betegeknél, akiknek Raxone-t írtak fel LHON kezelésére. Ezt a vizsgálatot 6 európai ország (Ausztria, Franciaország, Németország, Görögország, Olaszország és Hollandia) 26 központjában végezték.
A PAROS hosszú távú biztonságossági vizsgálatban összesen 224 LHON-ben szenvedő beteg kapott Raxone-kezelést, akiknek medián életkora a kiinduláskor 32,2 év volt, és bekerült a biztonsági populációba. A betegek több mint felében (52,2%) volt jelen G11778A mutáció; 17,9%-ának volt T14484C mutációja, 14,3%-ának G3460A mutációja, 12,1%-ának pedig egyéb mutációja volt. Ezeknek a betegeknek a kezelési idejét az alábbi 3. táblázat mutatja.
3. táblázat: Kezelési idő (biztonságossági populáció)
Kezelési idő
Idebenont korábban nem kapott
A kiindulási idő előtt már kapott idebenont
Összes
N
39
185
224
1. nap
39 (100,0%)
185 (100,0%)
224 (100,0%)
? 6 hónap
35 (89,7%)
173 (93,5%)
208 (92,9%)
? 12 hónap
30 (76,9%)
156 (84,3%)
186 (83,0%)
? 18 hónap
20 (51,3%)
118 (63,8%)
138 (61,6%)
? 24 hónap
14 (35,9%)
93 (50,3%)
107 (47,8%)
? 30 hónap
8 (20,5%)
68 (36,8%)
76 (33,9%)
? 36 hónap
8 (20,5%)
54 (29,2%)
62 (27,7%)
Az expozíció átlagos időtartama 765,4 nap (SD 432,6 nap).
A Raxone hosszú távú biztonságossági profilját LHON-ben szenvedő betegek kezelésében rutin klinikai ellátási körülmények között értékelték.
Összesen 130 beteg (a biztonságossági populáció 58,0%-a) 382 kezelésből eredő nemkívánatos eseményt (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE) jelentett. Tizenegy (4,9%) beteg jelentett súlyos nemkívánatos eseményt (AE). Ötven (22,3%) beteg 82 olyan TEAE-t jelentett, amely a vizsgálatvezető szerint a gyógyszerrel összefüggésben állt. Harmincnégy (15,2%) betegnél 39 TEAE jelentkezett, amely a Raxone-kezelés megszakításához vezetett. Huszonöt (11,2%) betegnél 31 súlyos TEAE alakult ki.
A vizsgálatban egy haláleset történt, egy 81 éves férfibeteg terminális prosztata karcinómában halt meg, a vizsgálatvezető szerint a haláleset nem állt kapcsolatban a Raxone-nal.
A PAROS vizsgálatban nem azonosítottak új biztonsági aggályokat LHON-ban szenvedő betegek hosszú távú Raxone-kezelése során, ahol a Raxone-t rutin klinikai ellátási körülmények között alkalmazták. A Raxone PAROS vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja hasonló volt egy korábbi nyílt elrendezésű vizsgálatban tapasztalthoz (LEROS-vizsgálat).
Gyermekek és serdülők
Friedreich-ataxiában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok során 32, 8-11 éves és 91, 12- 17 éves beteg kapott idebenont napi ? 900 mg adagban, legfeljebb 42 hónapig.
LHON-ben szenvedő betegeknél a RHODOS vizsgálat és az EAP során 3, 9-11 éves és 27, 12-17 éves beteg kapott idebenont napi 900 mg adagban, legfeljebb 33 hónapig.
A PAROS vizsgálatban kizárólag kilenc 14 éves kor alatti beteg vett részt, és kapott Raxone-t napi
900 mg adagban.
Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.
Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az étel az idebenon biohasznosulását körülbelül 5-7-szeresére növeli, ezért a Raxone-t mindig étellel együtt kell bevenni. A tablettát nem szabad eltörni vagy szétrágni.
A Raxone szájon át történő alkalmazását követően az idebenon gyorsan felszívódik. Ismételt adagoláskor az idebenon a maximális plazmakoncentrációját átlagosan 1 órán belül éri el (a medián 0,67 órás tartomány: 0,33-2,00 óra).
Eloszlás
Kísérletekből származó adatok azt mutatják, hogy az idebenon átjut a vér-agy gáton és jelentős koncentrációkban eloszlik az agyszövetben. Szájon át történő bevételét követően az idebenon farmakológiailag releváns koncentrációi mutathatók ki a szem csarnokvizéből.
Biotranszformáció
A metabolizmus az oldallánc oxidatív rövidülése, valamint a kinongyűrű redukciója és a glükuronidokkal és szulfátokkal való konjugáció útján történik. Az idebenon magas first pass metabolizmust mutat, amely az idebenon konjugátumait (glükuronidokat és szulfátokat (IDE-C)), I. fázisú metabolitokat (QS10, QS6 és QS4), valamint ezek megfelelő II. fázisú metabolitjait (glükuronidokat és szulfátokat (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)) eredményezi. A plazmában a fő metabolitok az IDE-C és a QS4+QS4-C.
Elimináció
A magas first pass hatás miatt az idebenon plazmakoncentrációi általában csak legfeljebb 6 órával a 750 mg Raxone - egyetlen per os adagként, vagy napi háromszori ismételt (14 nap) adagolással - szájon át történő bevételét követően voltak mérhetők. Az elimináció fő útja a metabolizmus, és az adag nagyobbrészt a veséken keresztül választódik ki metabolitok formájában. 750 mg Raxone egyszeri vagy ismételt orális adását követően a QS4+QS4-C voltak az idebenonból származó legjelentősebb metabolitok a vizeletben, amelyek átlagosan a teljes beadott adag 49,3-68,3%-át tették ki. A QS6+QS6-C 6,45-9,46%-ot tett ki, míg a QS10+QS10-C és az IDE+IDE-C közel volt az 1%-hoz, vagy az alatt volt.
Linearitás/nem-linearitás
I. fázisú farmakokinetikai vizsgálatokban az idebenon plazmakoncentrációinak arányos növekedését figyelték meg a 150 mg és 1050 mg közötti adagok tartományában. Sem az idebenon, sem metabolitjai nem mutattak időfüggő farmakokinetikai tulajdonságokat.
Máj- vagy vesekárosodás
Ezekben a betegcsoportokban nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Gyermekek és serdülők
Míg a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok tapasztalatai az LHON esetében a 14 éves vagy annál idősebb betegekre korlátozódnak, a populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó farmakokinetikai adatok, köztük a legalább 8 éves gyermekgyógyászati Friedreich ataxiás betegek adatai, nem mutattak jelentős különbséget az idebenon farmakokinetikájában.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
