Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér színű. Az oldószer tiszta és színtelen. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBaxalta Innovations GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 500 egység törölt B-doménű VIII-as véralvadási faktor (rDNS), sertés szekvencia, alfa-szuszoktokog. Feloldás után az OBIZUR körülbelül 500 E/ml alfa-szuszoktokogot tartalmaz. Hatáserősségét (E) egyszakaszos koagulációs vizsgálattal (One-Stage Coagulation Assay - OSCA) határozzák meg. Az OBIZUR specifikus aktivitása körülbelül 10 000 E/mg fehérje. Az OBIZUR (VIII-as véralvadási faktor (rDNS) sertés szekvencia) tisztított fehérje, amely 1448 aminosavból áll, és molekulatömege körülbelül 175 kDa. Rekombináns DNS technológiával újszülött hörcsög vesesejtjeiben (Baby Hamster Kidney - BHK) állítják elő. A BHK-sejteket magzati szarvasmarhaszérumot tartalmazó médiumban tenyésztik. A gyártási folyamat során nem használnak humán szérum- vagy humán fehérjetermékeket, illetve semmilyen további állati eredetű anyagot. Ismert hatású segédanyag(ok) Feloldás után egy injekciós üveg milliliterenként 4,6 mg (198 mM) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por poliszorbát 80 nátrium-klorid kalcium-klorid-dihidrát szacharóz trometamol trometamol-hidroklorid nátrium-citrát Oldószer Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A VIII-as faktor ellen termelődő antitestek okán kialakult szerzett hemofíliában szenvedő betegek vérzéses epizódjainak kezelésére. Az OBIZUR felnőttek számára javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az OBIZUR-kezelés csak a hemofília kezelésében jártas orvos felügyelete mellett végezhető (lásd 4.4 pont). A kezelés monitorozása A készítmény kizárólag kórházi fekvőbeteg-ellátás keretében adható be. Az alkalmazás során szükség van a beteg vérzési állapotának orvosi felügyeletére. A kezelés folyamán tanácsos meghatározni a VIII-as faktor szintjét, mert ez útmutatóként szolgál a beadandó dózis és az ismételt infúziók gyakorisága tekintetében (lásd 4.4 pont). Az egyes betegeknél eltérő lehet a VIII-as faktorra adott válasz, ami eltérő felezési időkre és felépülési képességre utal. Alultáplált vagy túlsúlyos betegeknél szükség lehet a testtömegen alapuló dózisok módosítására. Különösen nagyobb műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen a szubsztitúciós terápia alvadásvizsgálattal (a plazma VIII-as faktor aktivitása) történő pontos monitorozása. Amikor a VIII-as faktor aktivitásának betegek vérmintájában történő meghatározására in vitro thromboplasztinidő (aPTT)-alapú, egyfázisú alvadási tesztet használnak, a plazma VIII-as faktor aktivitásának eredményeit az aPTT reagens típusa és a vizsgálat során használt referenciastandard egyaránt jelentősen befolyásolhatja. Ezenkívül jelentős eltérések lehetnek az aPTT-alapú, egyfázisú alvadási teszttel, illetve az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) szerinti kromogén teszttel kapott eredmények között. Ez különösen akkor fontos, ha laboratóriumot váltanak és/vagy változnak a vizsgálat során használt reagensek. Adagolás Az OBIZUR-kezelés adagja, gyakorisága és időtartama a vérzés helyétől, kiterjedésétől és súlyosságától, a VIII-as véralvadási faktor aktivitásától, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A VIII-as véralvadási faktor egységeinek számát Egységben (E) fejezik ki, amelyet az Egészségügyi Világszervezet (WHO) jelenlegi, VIII-as véralvadási faktor készítményekre vonatkozó szabványával kalibrált belső szabvány szerint határoznak meg. Egy Egységnyi (E) VIII-as véralvadási faktor aktivitása a normál humán plazma egy milliliterében lévő VIII-as faktor mennyiségének felel meg. Az ajánlott kezdőadag 200 E/ttkg, intravénás injekcióban beadva (lásd 6.6 pont). Az adott beteg számára szükséges OBIZUR adagot a következő képlettel kell meghatározni: Kezdőadag (E/ttkg) ? a gyógyszer erőssége (E/injekciós üveg) × testtömeg (kg) = injekciós üvegek száma Például egy 70 kg-os beteg esetében a kezdőadagnak megfelelő injekciós üvegek számának meghatározása a következőképpen történik: 200 E/ttkg ? 500 E/injekciós üveg × 70 kg = 28 injekciós üveg A VIII-as faktor aktivitását és a beteg klinikai állapotát az első injekció beadását követően 30 perccel, valamint az OBIZUR beadását követően 3 órával ellenőrizni kell. A VIII-as faktor aktivitását minden további adag beadása előtt közvetlenül és utána 30 perccel is ellenőrizni kell, és az alábbi táblázatból lehet kiolvasni a VIII-as faktor minimális szintjére vonatkozó javasolt célértékeket. A VIII-as faktor mérésére az egyszakaszos véralvadási vizsgálat javasolt, mert ezt használták az OBIZUR hatáserősségének és átlagos javulási arányának meghatározásához (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az adagolást és az alkalmazási gyakoriságot a VIII-as faktor mért aktivitása (amelyet az ajánlott határértékeken belül kell tartani) és az elért klinikai válasz alapján kell meghatározni. Ha kiinduláskor az anti-rpFVIII antitest-vizsgálat negatív, az ajánlott 200 E/ttkg kezdőadagnál alacsonyabb kezdőadag alkalmazható. A klinikai választ szorosan monitorozni kell, mert a 200 E/ttkg alatti adagolást a hatásosság hiányával hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A szerzett hemofíliában szenvedő betegekre vonatkozó hatásossági és biztonságossági adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Kezdő szakasz A vérzés típusa A VIII-as faktor minimális aktivitásának célértéke (egység/dl vagy az aktivitás %-os aránya a normál aktivitáshoz képest) Kezdőadag (E/ttkg) További adagok A további adagok alkalmazási gyakorisága és ideje Enyhe és közepesen súlyos felszíni izomvérzés / nincs neurovascularis sérülés és ízületi vérzés > 50% 200 A további adagok titrálását a klinikai válasz alapján kell végezni, fenntartva a VIII-as faktor minimális aktivitásának célszintjét. Az adagolást 4-12 óránként kell végezni, az adagolási gyakoriság a klinikai válasz, illetve a VIII-as faktor mért aktivitása alapján módosítható. Kiterjedt közepesen súlyos vagy súlyos intramuscularis, retroperitonealis, gastrointestinalis, intracranialis vérzés > 80% Gyógyulási szakasz Ha a beteg vérzése csillapodott a kezelés hatására - ez általában ez első 24 órában megtörténik -, az OBIZUR-kezelést akkora adaggal kell folytatni, amellyel a VIII-as faktor minimális aktivitása 30-40%-on tartható a vérzéscsillapítás idejére. A vérben a VIII-as faktor aktivitásának nem szabad meghaladnia a 200%-ot. A kezelés hossza a klinikai megítéléstől függ. Gyermekek és serdülők Az OBIZUR biztonságosságát és hatásosságát szerzett hemofíliában szenvedő 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. Feloldás után az OBIZUR teljes térfogatát 1-2 ml/perc sebességgel kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával, a hörcsögfehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Inhibitoros veleszületett hemofília A (CHAWI) (lásd 5.1 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Adagolás Az ajánlott 200 E/ttkg alatti kezdő adagot a hatásosság hiányával hozták összefüggésbe (lásd 4.2 pont). Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység Az OBIZUR-ral szemben allergiás túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A gyógyszerkészítmény nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a készítmény alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a generalizált csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotensióról és az anaphylaxiáról. Shock esetén a shockra vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni. Inhibitorok Ajánlott elvégezni az anti-rpFVIII antitest-vizsgálatot az OBIZUR-kezelés megkezdése előtt. A kezelést a teszteredmény átvételét megelőzően, orvosi döntésre is meg lehet kezdeni. A kezelést érintő döntéseket továbbá a VIII-as faktor szintjének monitorozásával is alá lehet támasztani. Az OBIZUR-expozíció előtt és után a sertés VIII-as faktor elleni, gátló hatású antitestek termelődését figyelték meg (ezek mérését a Bethesda-vizsgálat módosított Nijmegen-variációja szerint végezték). A hatásosság hiánya az OBIZUR-t gátló antitestek következménye is lehet. Az OBIZUR-ra pozitívan reagáló betegek esetében kiinduláskor legfeljebb 29 Bethesda-egységnek megfelelő inhibitortitert jegyeztek fel. A kezelést illető döntést javasolt a klinikai megítélés szerint meghozni, nem pedig a Bethesda-vizsgálat során mért gátlóantitest-szint alapján. Az OBIZUR-ral kezelt betegeknél beszámoltak humán VIII-as faktor és/vagy sertés VIII-as faktor inhibitor emelkedésével járó anamnesztikus reakciókról. Ezek az anamnesztikus emelkedések a hatásosság hiányát eredményezhetik. Ha ilyen OBIZUR-t gátló antitestek jelenlétét feltételezik és a kezelés hatástalan, meg kell fontolni más terápiás lehetőségeket. Nem áll rendelkezésre klinikai információ az OBIZUR ismételt adagolását követően a gátló antitestek képződésére vonatkozóan. Ezért az OBIZUR csak akkor adható, ha klinikailag szükségesnek tekintik. A kiterjedt bőrpurpura nem feltétlenül igényel kezelést. Az OBIZUR-t rekombináns DNS-technológiával újszülött hörcsög vesesejtjeiben állítják elő. Az OBIZUR-expozíció után nem figyeltek meg újszülött hörcsög vesesejt-fehérjéje elleni antitesteket a betegekben. Cardiovascularis események A meglévő cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós terápia fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. Thromboemboliticus események A vér magas és hosszan tartó VIII-as faktor aktivitási szintje thromboemboliás eseményekre hajlamosíthatja a betegeket. Különösen a már fennálló cardiovascularis betegségben szenvedők, illetve az idősek vannak kitéve ennek a kockázatnak. A kezelés monitorozása A kromogenikus vizsgálattal meghatározott VIII-as faktor aktivitás általában alacsonyabb, mint az egyszakaszos véralvadási vizsgálattal meghatározott VIII-as faktor aktivitás. A VIII-as faktor aktivitásának mérését mindig ugyanazzal a vizsgálati eljárással kell végezni egyazon beteg esetében. Az egyszakaszos vizsgálat alkalmazása ajánlott, mivel ezt használták az OBIZUR hatáserősségének és átlagos javulási arányának a meghatározásához (lásd 4.2 és 5.2 pont). Nátriumtartalom Az OBIZUR 4,6 mg nátriumot tartalmaz 1 ml elkészített oldatban injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g maximális nátriumbevitel 0,23%-ának felnőtteknél. Adagonként több injekciós üveget kell felhasználni. Pl. egy 70 kg-os beteg esetében az ajánlott 200 E/kg-os adag beadásához 28 injekciós üvegre van szükség, ami kezelésenként 128,8 mg-os nátriumbevitelt eredményez. Ez megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g maximális nátriumbevitel 6,44%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az OBIZUR nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ajánlottnál nagyobb adagban alkalmazott OBIZUR hatásait nem jellemezték. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem jelentettek az OBIZUR és más gyógyszerek közötti kölcsönhatást. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása: Túlérzékenység vagy allergiás reakciók léphetnek fel (többek közt angiooedema, az injekció helyén fellépő égető vagy szúró érzés, hidegrázás, kipirulás, testszerte jelentkező csalánkiütés, fejfájás, csalánkiütés, hypotensio, lethargia, nausea, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorítás, zsibbadás, vomitus, sípoló légzés), amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiává fejlődhetnek (ideértve a shockot is) (lásd 4.4 pont). A szerzett hemofíliában szenvedő betegeknél a sertés VIII-as faktor elleni, gátló hatású antitestek alakulhatnak ki. A gátló antitestek jelenléte, ideértve az anamnesztikus válaszreakciókat is, a hatásosság hiányához vezethet. A mellékhatások táblázatos felsorolása: Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer-adatbázisa (szervrendszer és preferált megnevezés) alapján készült. A szerzett hemofília OBIZUR-ral való kezelését értékelő klinikai vizsgálat során 29 felnőtt beteg volt értékelhető a biztonságosság felméréséhez. 19 alany nem rendelkezett kimutatható, sertés VIII-as faktor elleni, gátló hatású antitest-titerrel a kiinduláskor (< 0,6 BE/ml). A 19-ből tizenkettő nem rendelkezett kimutatható, sertés VIII-as faktor elleni, gátló hatású antitest-titerrel a kezelést követően sem, 5-nek emelkedett a titere (? 0,6 BE/ml), valamint 2 alany mintáit nem vizsgálták a kezelést követően, 7 alanynál pedig anamnesztikus reakció alakult ki, és a humán VIII-as faktor- és/vagy sertés rekombináns VIII-as faktorszekvenciák elleni antitest-titerük ? 10 BE/ml fölé emelkedett. Az előfordulási gyakoriságokat a következő besorolás szerint értékelték: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - <1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei sertés VIII-as faktor elleni gátló antitestekre adott pozitív vizsgálati eredmény (lásd 4.4 pont) gyakori Immunrendszeri elváltozások anamnesztikus reakció nagyon gyakori Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, véralvadási faktorok. ATC kód: B02BD14 Hatásmechanizmus Az OBIZUR egy rekombináns, törölt B-doménű, sertés szekvencia VIII-as faktor (alfa-szuszoktokog). Glikoprotein. A VIII-as faktor a beteg keringési rendszerébe beadva azonnal a von Willebrand faktorhoz (vWF) kötődik. A "VIII-as faktor - von Willebrand faktor" komplex két eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand faktor). Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a prothrombint thrombinná. Ezután a thrombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék. A szerzett hemofília egy ritka véralvadási rendellenesség, amikor a VIII-as faktor normál génjeivel rendelkező betegek gátló hatású saját antitesteket termelnek a VIII-as faktor ellen. Ezek a saját antitestek semlegesítik a keringésben lévő humán VIII-as faktort, VIII-as faktor hiányt idézve elő. A keringésben lévő, VIII-as faktort megcélzó antitestek (inhibitorok) minimálisan vagy egyáltalán nem lépnek keresztreakcióba az OBIZUR-ral. Az OBIZUR átmenetileg helyettesíti a hatékony haemostasishoz szükséges, gátolt endogén VIII-as faktort. Klinikai hatásosság és biztonságosság A humán VIII-as faktor ellen autoimmun gátló antitesteket termelő, szerzett hemofíliás betegek súlyos vérzéses epizódjainak kezelésében az OBIZUR hatásosságát és biztonságosságát egy prospektív, nem randomizált, nyílt vizsgálat során értékelték 28 beteg (18 europid, 6 negrid és 4 mongoloid) bevonásával. A vizsgálatban olyan betegek is részt vettek, akiknél életveszélyes és/vagy végtagot veszélyeztető, hospitalizációt igénylő vérzés állt fenn. A vizsgálatvezető megítélése szerint a kezdőadag beadását követően 24 órával minden kezdeti vérzéses epizód esetében pozitív válasz volt megfigyelhető a kezelés hatására. A pozitív válasz azt jelentette, hogy a vérzés elállt vagy csillapodott, emellett a beteg klinikai állapotának javulása volt megfigyelhető, vagy a VIII-as faktor aktivitása az előre meghatározott célérték fölé emelkedett. Pozitív válasz a betegek 95%-ánál (20/19) volt megfigyelhető 8 óra után, illetve 100%-ánál (18/18) 16 óra után. A kezelésre adott válasz mellett a kezelés teljes eredményességét a vizsgáló határozta meg aszerint, hogy a kezelés leállítható volt-e vagy az OBIZUR adagja és/vagy adagolási gyakorisága csökkenthető volt-e. Összesen 28-ból 24 esetben (86%) sikerült kontrollálni (megoldani) a kezdeti vérzési epizódot. Azoknál a betegeknél, akik az OBIZUR-t elsővonalbeli kezelésként kapták, vagyis közvetlenül az első OBIZUR-kezelés előtt nem használtak vérzésellenes szereket, 17-ből 16 (94%) esetben jelentettek eredményes kimenetelű kezelést. Tizenegy beteg esetében jelentették, hogy vérzésellenes szereket (például rFVIIa, aktivált prothrombin komplex koncentrátum, tranexámsav) kaptak az első OBIZUR-kezelés előtt. Ezen 11 betegből nyolc (73%) esetében járt végül sikerrel a kezelés. Az elsődleges vérzés eredményes kezeléséhez szükséges adagok mediánértéke 133 E/ttkg volt injekciónként, míg a teljes adagok mediánértéke 1523 E/ttkg volt, 6 napos medián-időtartam alatt. Az betegenként beadott napi infúziók számának mediánértéke 1,76 volt (tartomány: 0,2-5,6). A klinikai vizsgálat kezdeti 24 órás időszaka alatt felhasznált teljes adagok mediánértéke 493 E/ttkg volt, az infúziók számának mediánértéke pedig 3 volt. Ha 24 óra után is kezelésre volt szükség, a vérzési epizód kontrollálásához felhasznált teljes adagok mediánértéke 1050 E/ttkg volt, az infúziók számának mediánértéke pedig 10,5 volt (az adagok mediánértéke 100 E/ttkg volt). A szerzett hemofília OBIZUR-ral való kezelését értékelő klinikai vizsgálat során 29 felnőtt beteg volt értékelhető a biztonságosság felméréséhez. 19 alany nem rendelkezett kimutatható, sertés VIII-as faktor elleni, gátló hatású antitest-titerrel a kiinduláskor (< 0,6 BE/ml). A 19-ből tizenkettő nem rendelkezett kimutatható, sertés VIII-as faktor elleni, gátló hatású antitest-titerrel a kezelést követően sem, 5-nek emelkedett a titere (? 0,6 BE/ml), valamint 2 alany mintáit nem vizsgálták a kezelést követően, 7 alanynál pedig anamnesztikus reakció alakult ki, és a humán VIII-as faktor- és/vagy sertés rekombináns VIII-as faktorszekvenciák elleni antitest-titerük ? 10 BE/ml fölé emelkedett. Az OBIZUR-ral végzett klinikai vizsgálatban a műtéten átesett VIII-as faktor inhibitoros veleszületett hemofília A-ban szenvedő (CHAWI), a biztonsági elemzés szempontjából értékelhető 8 felnőtt betegből összesen 5 alany tapasztalt anamnesztikus reakciókat. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az OBIZUR vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szerzett hemofília indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az 1. táblázat 5, szerzett hemofíliás beteg farmakokinetikai adatait mutatja be olyan időszakot tekintve, amikor nem áll fenn vérzés. 1. táblázat: A VIII-as faktor aktivitására vonatkozó, egyéni farmakokinetikai adatok 5, szerzett hemofíliás betegnél az OBIZUR végső adagjának beadását követően. A betegek vérzés nélküli állapotban voltak. A VIII-as faktor aktivitását az egyszakaszos véralvadási vizsgálattal mérték. Beteg Adag (E) Adag (E/ttkg) A hFVIII kiindulási aktivitása (%) t1/2 (h) Tmax (h) Amax (%) AUC0-t (%·t) AUC0-? (%·t) 1 5000 76,7 89 17 0,42 213 3124 4988 2 2934 30,0 18 4,6 0,42 100 694 712 3 7540 144,2 3 5,3 0,45 74 473 492 4 9720 206,8 0 1,8 0,50 53 122 135 5 10000 133,3 n. a. 4,2 0,75 178 1583 1686 Amax = maximális megfigyelt százalékos aktivitás; AUC0-t = koncentráció-idő görbe alatti terület 0 időponttól az utolsó mért koncentrációig; AUC0-? = koncentráció-idő görbe alatti terület 0 időponttól a végtelenbe tartva; t1/2 = terminális felezési idő; Tmax = a maximális megfigyelt százalékos aktivitás ideje; n. a. = nincs adat. Az átlagos javulási arány a 200 E/ttkg kezdőadag után 1,06 ± 0,75 E/ml volt E/ttkg-onként (tartomány: 0,10-2,61) az egyszakaszos koagulációs vizsgálattal mérve. Habár a kromogenikus vizsgálattal meghatározott VIII-as faktor aktivitás általában alacsonyabb, mint az egyszakaszos véralvadási vizsgálattal meghatározott VIII-as faktor aktivitás, az OBI-1-301 klinikai vizsgálat során a szerzett hemofíliában szenvedő betegeknél az infúzió utáni VIII-as faktor aktivitások a kromogenikus vizsgálattal mérve jellemzően magasabbak voltak, mint az egyszakaszos véralvadási vizsgálattal mérve (lásd 4.4 pont). Az OBIZUR elleni gátló hatású antitestek mérését a Bethesda-vizsgálat módosított Nijmegen-variációja szerint végezték. A farmakokinetikai elemzésben részt vevők közül három betegnél volt jelen kimutatható mennyiségben a sertés VIII-as faktor elleni antitest a kiinduláskor (? 0,6 Bethesda-egység (BE)/ml). Az öt betegből három esetében nem volt jelen kimutatható mennyiségben a sertés VIII-as faktor elleni antitest a kezelést követően (< 0,6 BE/ml a legutóbbi jelentett eredmény alapján), míg két betegnél kimutatható mennyiségben volt jelen a sertés VIII-as faktor elleni antitest (? 0,6 BE/ml). Az OBIZUR átlagos felezési ideje kilenc kiértékelhető beteg esetében a vérzéses állapotban kb. 10 óra volt (tartomány: 2,6-28,6 óra). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ugyanakkor, az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során majmoknál a megfigyelt glomerulopathia incidenciája és súlyossága idővel nőtt 75, 225 és 750 E/ttkg intravénás OBIZUR-adagok alkalmazását követően. Reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek az OBIZUR-ral. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy doboz OBIZUR 1, 5 vagy 10 darabot tartalmaz az alábbiakból: • port tartalmazó injekciós üveg (I. típusú üveg) dugóval (FluroTec(r)-kel bevont butilgumi) és lepattintható kupakkal; • előretöltött (I. típusú üveg) fecskendő dugóval (az érintkezési oldalon FluroTec(r) fóliával bevont bromobutil gumi), bromobutil gumikupakkal és Luer-záras adapterrel; • folyadékáttöltő eszköz beépített műanyag tüskével. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Feloldás után az oldat tiszta, színtelen, részecskéktől mentes, kémhatása pH 6,8-7,2 közötti. A pufferkészítmény ozmolalitása 59-65 10% mOsm/kg H2O. Beadás előtt szemrevételezéssel vizsgálja meg a feloldott gyógyszert, hogy az nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nincs-e elszíneződve. A részecskéket tartalmazó vagy elszíneződött oldatot tilos beadni! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Előkészületek A feloldás előtt a következőkre lesz szüksége: • a kiszámolt mennyiségű injekciós üveg, amely a port tartalmazza; • ugyanennyi, oldószert tartalmazó 1 ml-es fecskendő és steril injekciósüveg-adapterek; ? alkoholos törlők; • nagyméretű steril fecskendő a feloldott készítmény teljes végső térfogatának tárolására. Az alábbi eljárás általános útmutatóként szolgál az OBIZUR előkészítéséhez és feloldásához. Ismételje meg a következő feloldási utasításokat minden egyes feloldandó, port tartalmazó injekciós üveg esetében. Feloldás A feloldás során aszeptikus technikát kell alkalmazni. 1. Hagyja az OBIZUR port tartalmazó injekciós üveget és az előretöltött oldószeres fecskendőt szobahőmérsékletűre melegedni. 2. Távolítsa el a műanyag kupakot az OBIZUR port tartalmazó injekciós üvegről (A. ábra). 3. Alkoholos törlővel (nincs mellékelve) törölje meg az injekciós üveg gumidugóját, és a felhasználás előtt hagyja megszáradni. 4. Távolítsa el az injekciósüveg-adapter csomagolásán lévő fóliát (B. ábra). Ne érintse meg a Luer-zárat (hegyet) az injekciósüveg-adapter középső részén! Ne távolítsa el az injekciósüveg-adaptert annak csomagolásából! 5. Helyezze az injekciósüveg-adaptert tartalmazó csomagot tiszta felületre, a Luer-zárral felfelé. 6. Pattintsa le az előretöltött oldószeres fecskendő védőkupakját (C. ábra). 7. Az injekciósüveg-adaptert tartalmazó csomagot erősen tartva csatlakoztassa az előretöltött oldószeres fecskendőt az injekciósüveg-adapterhez úgy, hogy a fecskendő hegyét lefelé nyomja a Luer-zárba az injekciósüveg-adapter középső részén, majd elfordítja az óramutató járásával megegyező irányba, amíg a fecskendő nem rögzül. Ne szorítsa meg túlságosan (D. ábra). 8. Távolítsa el a műanyag csomagolást (E. ábra). 9. Helyezze az OBIZUR port tartalmazó injekciós üveget tiszta, sík, kemény felületre. Helyezze az injekciósüveg-adaptert az OBIZUR port tartalmazó injekciós üvegre, majd erősen nyomja át az injekciósüveg-adapter szűrőtüskéjét az OBIZUR port tartalmazó injekciós üveg gumikupakjának közepén, amíg az átlátszó műanyag kupak az injekciós üvegre nem pattan (F. ábra). 10. A dugattyú lenyomásával lassan fecskendezze be az oldószer teljes mennyiségét a fecskendőből az OBIZUR port tartalmazó injekciós üvegbe. 11. Anélkül, hogy eltávolítaná a fecskendőt, óvatos mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az OBIZUR port tartalmazó injekciós üveget, amíg az összes por fel nem oldódik (G. ábra). Beadás előtt szemrevételezéssel vizsgálja meg a feloldott gyógyszert, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot. Ne használja fel a készítményt, ha szemcsés anyagot vagy elszíneződést észlel. 12. Az egyik kezével tartsa meg az injekciós üveget és az injekciósüveg-adaptert, a másik kezével pedig fogja meg az előretöltött oldószeres fecskendő hengeres részét, és az óramutató járásával ellentétes irányba csavarja le a fecskendőt az injekciósüveg-adapterről (H. ábra). 13. A szobahőmérsékleten tárolt feloldott OBIZUR-t azonnal, 3 órán belül fel kell használni. A. ábra B. ábra C. ábra D. ábra E. ábra F. ábra G. ábra H. ábra Alkalmazás Kizárólag intravénás alkalmazásra. • Beadás előtt szemrevételezéssel vizsgálja meg a feloldott OBIZUR-t, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nincs-e elszíneződve. Az oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Ne adja be a készítményt, ha szemcsés anyagot vagy elszíneződést észlel. • Ne alkalmazza az OBIZUR-t ugyanabban a csővezetékben vagy tárolóedényben, amelyben más injektálandó gyógyszert használt. Aszeptikus technikát alkalmazva adja be a készítményt az alábbi eljárás szerint: 1. Miután minden injekciós üveg tartalmát feloldotta, csatlakoztassa a nagyméretű fecskendőt az injekciósüveg-adapterhez úgy, hogy a fecskendő hegyét óvatosan lefelé nyomja a Luer-zárba az injekciósüveg-adapter középső részén, majd elfordítja az óramutató járásával megegyező irányba, amíg a fecskendő nem rögzül. 2. Fordítsa az injekciós üveget fejjel lefelé; nyomja a fecskendőben lévő levegőt az injekciós üvegbe, és szívja fel a feloldott OBIZUR-t a fecskendőbe (I. ábra). 3. Csavarja le a nagyméretű fecskendőt az injekciósüveg-adapterről az óramutató járásával ellentétes irányba, és ismételje meg az eljárást minden egyes feloldott OBIZUR-t tartalmazó injekciós üveg esetében, amíg el nem éri a beadandó teljes térfogatot. 4. Feloldás után az OBIZUR teljes térfogatát intravénásan, 1-2 ml/perc sebességgel kell beadni. I. ábra 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap A feloldott oldatot azonnal, de feloldás után legkésőbb 3 órával fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 1221 Bécs Ausztria medinfoEMEA@takeda.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/1035/001 EU/1/15/1035/002 EU/1/15/1035/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. november 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az OBIZUR-ral nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Az OBIZUR terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre tapasztalatok. Ezért az OBIZUR-t terhes vagy szoptató nőknek csak akkor szabad adni, ha ez egyértelműen javallott. | 
