Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01EE02

Hatásmechanizmus

A kobimetinib egy reverzibilis, szelektív, allosztérikus, oralis inhibitor, amely gátolja a mitogénaktivált protein-kináz- (MAPK-) útvonalat a mitogén-aktivált extracelluláris szignál által szabályozott kináz (MEK) 1-en és MEK2-n keresztül, mely az extracelluláris szignál által szabályozott kináz (ERK) 1 és ERK2 foszforilációjának gátlásához vezet. Tehát a kobimetinib gátolja a MAPK-útvonal révén indukált sejtproliferációt a MEK1/2 jelátviteli csomópont gátlásával.
Preklinikai modellekben a kobimetinib és a vemurafenib kombinációja azt mutatta, hogy melanomasejtekben a mutált BRAF V600-fehérjék és az MEK-fehérjék egyidejű támadásával a két szer kombinációja gátolja a MAPK-útvonal reaktivációját a MEK1/2-n keresztül, amely az intracelluláris jelátvitel erősebb gátlását és a tumorsejt proliferációjának csökkenését eredményezi.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Központi idegrendszeri metasztázissal rendelkező betegek esetében a vemurafenibbel kombinált Cotellic biztonságosságáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre, és nincsenek adatok a hatásosságáról. Nincsenek adatok nem bőreredetű melanomában szenvedő betegeknél.

GO28141- (coBRIM-) vizsgálat

A GO28141-vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettősvak-, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat, amelyben a vemurafenibbel kombinált Cotellic biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze a placebóval kombinált vemurafenibbel, korábban nem kezelt, BRAF V600-mutáció-pozitív, irreszekábilis, lokálisan előrehaladott (IIIc stádiumú) vagy metasztatikus (IV-es stádiumú) melanomában szenvedő betegeknél.

Kizárólag olyan betegeket választottak be a GO28141-vizsgálatba, akiknek
ECOG-teljesítménystátusza 0 és 1 között volt. Azokat a betegeket, akiknek 2-es vagy magasabb volt az ECOG-teljesítménystátusza, a vizsgálatból kizárták.
A cobas(r) 4800 BRAF V600-mutációteszt segítségével elvégzett BRAF V600-mutáció igazolása után 495, korábban nem kezelt, irreszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus melanomában szenvedő beteget randomizáltak az alábbi kezelések közül az egyikre:
Placebo naponta egyszer a 28 napos kezelési ciklusok 1-21. napján, és 960 mg vemurafenib naponta kétszer az 1-28. napon, vagy
60 mg Cotellic naponta egyszer a 28 napos kezelési ciklusok 1-21. napján, és 960 mg vemurafenib naponta kétszer az 1-28. napon.

Az elsődleges végpont a vizsgáló (INV) által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt. Másodlagos hatásossági végpont a vizsgáló által meghatározott teljes túlélés (OS), objektív válaszarány, a válasz időtartama (DoR) és a független ellenőrző testület (IRF) által meghatározott PFS volt.

Legfontosabb kiindulási jellemzők a következők voltak: a betegek 58%-a férfi, az életkor mediánértéke 55 év (tartomány 23-88 év), a betegek 60%-ának metasztatikus M1c stádiumú melanomája volt és az LDH-emelkedést mutató betegek aránya a kobimetinib plusz vemurafenib karon 46,3%, míg a placebo plusz vemurafenib karon 43,0% volt.

A GO28141-vizsgálatban 89 beteg (18,1%) volt 65-74 év közötti, 38 beteg (7,7%) volt 75-84 év közötti, illetve 5 beteg (1,0%) volt 85 éves vagy annál idősebb.

A hatásossági eredmények összefoglalása az 5. táblázatban található.

5. táblázat. A GO28141- (coBRIM-) vizsgálat hatásossági eredményei

Cotellic + vemurafenib N = 247
Placebo + vemurafenib N = 248
Elsődleges végponta, f
Progressziómentes túlélés (PFS)
Medián (hónap)
(95%-os konfidencia-intervallum
[CI])
12,3
(9,5, 13,4)
7,2
(5,6; 7,5)
Relatív hazárd (95%-os CI)b
0,58 (0,46; 0,72)

Legfontosabb másodlagos végpontoka, f
Teljes túlélés (OS)g
Medián (hónap) (95 %-os CI)
22,3
(20,3, NÉ)
17,4
(15,0, 19,8)
Relatív hazárd (95%-os CI)b
0,70 (95%-os CI: 0,55, 0,90) p-érték = 0,0050e)
Objektív válaszarány (ORR)
172 (69,6%)
124 (50,0%)
az ORR c (95%-os CI-a)
(63,5%; 75,3%)
(43,6%; 56,4%)
Az ORR %-os különbsége (95%-os CI)d
19,6 (11,0, 28,3)
Legjobb teljes válasz

Teljes válasz
39 (15,8%)
26 (10,5%)
Részleges válasz
133 (53,8%)
98 (39,5%)
Stabil betegség
44 (17,8%)
92 (37,1%)
A válasz időtartama (DoR)

A DoR mediánértéke (hónap) A mediánérték (95%-os CI-a)
13
(11,1, 16,6)
9,2
(7,5, 12,8)
NÉ = Nem Értékelhető
a A RECIST v1.1 alapján a vizsgáló (INV) által értékelt és igazolt
b Földrajzi régió és metastasis-klasszifikáció (betegségstádium) szerint sztratifikált elemzés c A Clopper-Pearson-módszer alkalmazásával d A Hauck-Anderson-módszer alkalmazásával
e A teljes túlélés p-értéke (0,0050) keresztezte az előre meghatározott határvonalat (p-érték<0,0499) f Az adatok lezárásának időpontja ezen frissített PFS-analízis és a másodlagos végpontok közül az ORR, BOR és DoR esetén 2015. január 16. A követés mediánideje 14,2 hónap volt. g Az adatok lezárásának időpontja a végső OS-analízis esetén 2015. augusztus 28, és a követés mediánideje 18,5 hónap volt.

A GO28141-vizsgálat elsődleges analízisét 2014. május 9-i adatzárással végezték el. Az elsődleges végpont, a vizsgáló által meghatározott PFS tekintetében szignifikáns előny mutatkozott a Cotellic plusz vemurafenib karon kezelt betegeknél, szemben a placebo plusz vemurafenib karral (relatív hazárd 0,51 (0,39; 0,68); p-érték < 0,0001). A vizsgáló által meghatározott PFS becsült mediánértéke 9,9 hónap volt a Cotellic plusz vemurafenib karon, míg 6,2 hónap a placebo plusz vemurafenib karon. A PFS független meghatározásának becsült mediánértéke 11,3 hónap volt a Cotellic plusz vemurafenib karon, míg 6,0 hónap a placebo plusz vemurafenib karon (relatív hazárd 0,60 (0,45; 0,79); p-érték = 0,0003). Az objektív válaszarány (ORR) a Cotellic plusz vemurafenib karon 67,6% volt, míg 44,8% a placebo plusz vemurafenib karon. Az ORR különbsége 22,9% (p-érték < 0,0001) volt.

A GO28141-vizsgálat végső analízisét 2015. augusztus 28.-i adatzárással végezték el. A teljes túlélés tekintetében szignifikáns előny mutatkozott a Cotellic plusz vemurafenib karon kezelt betegeknél, szemben a placebo plusz vemurafenib karral (1. ábra). Az 1 éves (75%) és a 2 éves (48%) teljes túlélés becsült értéke a Cotellic plusz vemurafenib karon nagyobb volt, mint a placebo plusz vemurafenib karon (64%, illetve 38%).

1. ábra. A végső teljes túlélés Kaplan-Meier- görbéi - kezelésbe bevont populáció (az adatok lezárásának időpontja 2015. augusztus 28.)

2. ábra: Fasor-ábra a végső teljes túlélés alcsoportelemzéseinek relatívhazárd-értékeivel - kezelésbe bevont populáció (az adatok lezárásának időpontja 2015. augusztus 28.)

A beteg által értékelt globális egészségi állapotot / az egészségi állapottal összefüggő életminőséget az EORTC életminőségi kérdőív - Core 30 (QLQ-C30) segítségével értékelték. Az összes funkcionális domén és a legtöbb tünet (étvágytalanság, székrekedés, hányinger és hányás, dyspnoe, fájdalom, fáradékonyság) pontszáma azt mutatta, hogy a kiindulástól számított átlagos változás hasonló volt a két kezelési kar között, és nem mutatkozott klinikailag jelentős változás (minden pontszámban ? 10 pontos változás a kiinduláshoz viszonyítva).

NO25395- (BRIM7-) vizsgálat

A Cotellic hatásosságát a vemurafenibhez hozzáadott Cotellic biztonságosságának, tolerabilitásának, farmakokinetikájának és hatásosságának értékelésére tervezett Ib. fázisú NO25395-vizsgálatban elemezték, BRAF V600-mutáció-pozitív (cobas(r) 4800 BRAF V600-mutációteszt-módszerrel igazolva) irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél.
Ebben a vizsgálatban 129 beteget kezeltek Cotellic-kel és vemurafenibbel: 63 beteg még nem kapott korábban BRAF-gátló-kezelést (BRAFi), 66 beteg állapota pedig korábbi vemurafenib-kezelés mellett progressziót mutatott. A 63 BRAFi-kezelésben még nem részesült beteg közül 20 beteg kapott már szisztémás kezelést az előrehaladott melanomára, amely döntően (80%) immunterápia volt.

A NO25395-vizsgálat BRAFi-kezelésben még nem részesült betegpopulációjának eredményei megfeleltek a GO28141-vizsgálat eredményeinek. A BRAFi-kezelésben még nem részesült betegeknél
(n = 63) 87%-os objektív válaszarányt értek el, ezen belül a betegek 16%-ánál teljes válasz mutatkozott. A válasz időtartamának mediánértéke 14,3 hónap volt. A PFS mediánértéke BRAFi-kezelésben még nem részesült betegeknél 13,8 hónap, a követés mediánértéke pedig 20,6 hónap volt.

A vemurafenib-kezelés mellett progressziót mutató betegeknél (n = 66) az objektív válaszarány 15% volt. A válasz időtartamának mediánértéke 6,8 hónap volt. A vemurafenib-kezelés mellett progressziót mutató betegek esetében a PFS mediánértéke 2,8 hónap, a követés mediánértéke pedig 8,1 hónap volt.

A BRAF-gátló-kezelésben még nem részesült betegek teljes túlélésének mediánértéke 28,5 hónap (95%-os CI 23,3-34,6) volt. A BRAF-gátló-kezelés mellett progressziót mutató betegek medián teljes túlélése 8,4 hónap volt (95%-os CI 6,7-11,1).

Gyermekek és serdülők

A Cotellic biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának értékelése céljából I/II. fázisú, multicentrikus, nyílt, dózisnövelő vizsgálatot végeztek gyermekeknél (< 18 éves, n=55). A vizsgálatba olyan gyermekbetegeket vontak be, akiknek szolid tumorai ismert vagy potenciális RAS/RAF/MEK/ERK-útvonal-aktivációval rendelkeznek, és akiknél a standard terápia hatástalannak vagy nem tolerálhatónak bizonyult, vagy akiknél nem létezik kuratív standard kezelési lehetőség. A betegeket legfeljebb 60 mg Cotellic-kel kezelték szájon át, naponta egyszer, minden 28 napos ciklus 1-21. napján. Az általános válaszarány alacsony volt, mindössze 2 részleges válasszal (3,6%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Daganatos betegeknél a 60 mg kobimetinib szájon át történő beadását követően a kobimetinib közepes ütemű felszívódását figyelték meg, a Tmax mediánértéke 2,4 óra volt. A dinamikus egyensúlyi állapot átlagos Cmax, illetve AUC0-24-értéke 273 ng/ml, illetve 4340 ngˇóra/ml volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos akkumulációs arány megközelítőleg 2,4-szeres volt. A kobimetinibnek lineáris farmakokinetikája van a ~3,5 mg-100 mg-os dózistartományban.

A kobimetinib abszolút biohasznosulása 45,9% (90%-os CI: 39,7%, 53,1%) volt egészséges személyeknél. Egészséges személyeken elvégeztek egy humán tömegegyensúly-vizsgálatot, amely azt
mutatta, hogy a kobimetinib jelentős mértékben metabolizálódik és a széklettel ürül. A felszívódott gyógyszer aránya ~88% volt, amely nagyarányú felszívódásra és first-pass metabolizmusra utal.

A kobimetinib farmakokinetikája nem változik egészséges személyeknél, ha étkezés során (magas zsírtartalmú étellel) adják, összehasonlítva azzal, ha éhgyomorra adják. Mivel az étel nem befolyásolja a kobimetinib farmakokinetikáját, étellel vagy anélkül is be lehet venni.

Eloszlás

In vitro a kobimetinib 94,8%-a kötődik humán plazmafehérjékhez. Nem figyeltek meg preferenciális kötődést a humán vörösvértestekhez (a vér-plazma arány 0,93).

Egészséges személyeknél az eloszlási térfogat 1050 l volt 2 mg-os intravénás adag beadása után. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján daganatos betegeknél az eloszlás látszólagos térfogata 806 l volt.

A kobimetinib a P-gp egyik szubsztrátja in vitro. A vér-agy gáton át történő transzport nem ismert.

Biotranszformáció

A kobimetinib metabolizmusának fő útvonala úgy tűnik a CYP3A által végzett oxidáció és UGT2B7 révén történő glükuronidáció. A plazmában a kobimetinib a fő komponens. A plazmában az oxidatív metabolitok nem haladták meg a teljes keringő radioaktivitás 10%-át, illetve nem észleltek humánspecifikus metabolitokat a plazmában. A székletben, illetve a vizeletben a beadott adag 6,6%-a, illetve 1,6%-a volt megtalálható változatlan gyógyszerként, amely arra utal, hogy a kobimetinib nagyrészt metabolizálódik, és csak minimális mértékben ürül a vesén keresztül. In vitro adatok azt mutatják, hogy a kobimetinib nem gátolja az OAT1-, OAT3- vagy OCT2-transzportereket.

Elimináció

A kobimetinibet és metabolitjait egy tömegegyensúly-vizsgálatban tanulmányozták egészséges személyeken. Átlagosan a beadott adag 94%-át mutatták ki 17 napon belül. A kobimetinib jelentős mértékben metabolizálódott, és a széklettel ürült.

A kobimetinib 2 mg-os intravénás adagjának beadása után az átlagos plazma-clearance (CL) 10,7 l/óra volt. Daganatos betegeknél az átlagos látszólagos clearance, 60 mg szájon át történő beadása után,
13,8 l/óra volt. Szájon át történő adagolás után a kobimetinib átlagos eliminációs felezési ideje 43,6 óra volt (tartomány: 23,1-69,6 óra). Tehát a kezelés befejezése után a kobimetinib teljes kiürülése a szisztémás keringésből akár két hétig is eltarthat.

Különleges betegcsoportok
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem, rassz, etnikum, kiindulási ECOG-érték és az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a kobimetinib farmakokinetikáját. A kiindulási kort és a kiindulási testsúlyt, mint a kobimetinib-clearance-nek, illetve a kobimetinib eloszlási térfogatának statisztikailag szignifikáns kovariánsát azonosították. Érzékenységi elemzés alapján azonban egyik kovariánsnak sem volt klinikailag szignifikáns hatása a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozícióra.

Nem

Egy 210 nőt és 277 férfit magába foglaló populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem nincs hatással a kobimetinib expozíciójára.

Idősek

Egy 133, 65 éves vagy annál idősebb beteget magában foglaló populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor nem befolyásolja a kobimetinib expozícióját.

Vesekárosodás

Preklinikai adatok és a humán tömegegyensúlyi vizsgálat alapján a kobimetinib nagyrészt metabolizálódik, és csak minimális mértékben ürül a vizelettel. Nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Egy populációs farmakokinetikai elemzés, amelyben 151 enyhe vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance (CRCL) 60-90 ml/perc) beteg, 48 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (CRCL 30-60 ml/perc) beteg és 286 normális vesefunkciójú (CRCL ?90 ml/perc) beteg adatait használták fel, azt mutatta, hogy a CRCL-nek nem volt számottevő hatása a kobimetinib expozíciójára.
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolja a kobimetinib expozícióját. Súlyos vesekárosodás esetén csak nagyon kevés Cotellic-re vonatkozó adat áll rendelkezésre.

Májkárosodás

A kobimetinib farmakokinetikáját 6 enyhe májkárosodásban szenvedő beteg (Child Pugh A),
6 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteg (Child Pugh B), 6 súlyos májkárosodásban szenvedő beteg (Child Pugh C) és 10 egészséges alany esetében értékelték. Egyszeri dózis beadása után a szisztémás teljes kobimetinib-expozíciók hasonlóak voltak az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és az egészséges alanyok esetén, míg a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb volt a teljes kobimetinib-expozíció (AUC0-? geometriai átlagos
arány: 0,69, az egészséges alanyokhoz képest), amely nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A szabad kobimetinib-expozíció enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májműködésű alanyokéhoz hasonló volt, míg a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 2-szer magasabb volt az expozíció (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A daganatos gyermekeknél a maximálisan tolerálható dózis (MTD) a tabletta esetében
0,8 mg/ttkg/nap, míg a szuszpenziós gyógyszerforma esetében 1,0 mg/ttkg/nap volt. A dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció esetén a mértani átlagok (CV%) gyermekbetegeknél, a deklarált
1,0 mg/ttkg/nap MTD (szuszpenziós készítmény) mellett: Cmax,ss: 142 ng/ml (79,5%), illetve
AUC0-24,ss: 1862 ngˇh/ml (87,0%) volt, ami körülbelül 50%-kal alacsonyabb, mint a felnőtteknél alkalmazott napi egyszeri 60 mg-os adag mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat kobimetinibbel. A hagyományos, kobimetinibbel végzett genotoxicitási vizsgálatok eredménye negatív volt.

Nem végeztek speciálisan a termékenységet vizsgáló állatkísérleteket kobimetinibbel. Toxicitási vizsgálatokban degeneratív eltéréseket észleltek a reproduktív szövetekben, pl. patkányoknál a sárgatest és az ondóhólyag, a mellékhere és a hüvely epitheliális sejtjeinek, valamint kutyáknál a mellékhere epitheliális sejtjeinek fokozott apoptosisát/necrosisát. Ennek klinikai relevanciája nem ismert.

Vemhes patkányoknál a javasolt adagokhoz tartozó humán expozíciónak megfelelő szisztémás expozíció mellett a kobimetinib embrionális halálozást, illetve a nagyereket és a koponyát érintő magzati malformációkat okozott.

A vemurafenibbel kombinált kobimetinib-kezelés cardiovascularis biztonságosságát nem értékelték in vivo. In vitro a kobimetinib mérsékelt fokú hERG-ioncsatorna-gátlást okozott (IC50? 0,5 mikromol [266 ng/ml]), amely kb. 18-szor magasabb, mint a forgalomba kerülő 60 mg-os adag mellett kialakuló plazma-csúcskoncentráció (Cmax) (szabad Cmax?14 ng/ml [0,03 mikromol]).

Patkányokkal és kutyákkal végzett toxicitási vizsgálatokban a klinikailag hatásosnál kisebb plazmaexpozíciók mellett általában reverzibilis degeneratív eltéréseket találtak a csontvelőben, a gastrointestinalis traktusban, a bőrben, a thymusban, a mellékvesében, a májban, a lépben, a nyirokcsomókban, a vesében, a szívben, az ovariumokban és a hüvelyben. Dózislimitáló toxicitások voltak patkányoknál a bőrfekélyek, felületi exsudatumok és az acanthosis, kutyáknál pedig a nyelőcső krónikus aktív gyulladása és degenerációja, amelyhez különböző mértékű gastroenteropathia társult.

Fiatal patkányokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a kobimetinib szisztémás expozíciója 2-11-szer volt magasabb a postnatalis 10. napon, mint a postnatalis 38. napon, amikor az expozíció a felnőtt patkányokéhoz hasonló volt. Fiatal patkányoknál a kobimetinib adagolása hasonló eltéréseket okozott, mint amit a felnőtteknél végzett kulcsfontosságú toxicitási vizsgálatokban észleltek, így reverzibilis degeneratív eltéréseket a thymusban és a májban, csökkent lép és pajzsmirigy-/mellékpajzsmirigy-tömeget, emelkedett foszfor- és bilirubinszintet, valamint vörösvértesttömeget, és csökkent trigliceridszintet. A fiatal állatkonál a mortalitás olyan dózisnál lépett fel (3 mg/kg) amely nem vezetett mortalitáshoz felnőtt állatoknál.