Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogén, ATC kód: L02BA02
A toremifen nem-szteroid trifeniletilénszármazék. A csoport más tagjaihoz hasonlóan pl. tamoxifene, clomifen, a toremifen az ösztrogénreceptorokhoz kötődve fejti ki ösztrogénszerű és antiösztrogénszerű hatását a kezelés időtartamától, faj- és sexspecifikus módon a vizsgált szervtől és a választott más paramétertől függően. Általánosan ismert, hogy a nemszteroid trifeniletilén származék főleg antiösztrogén hatású a patkányban és az emberben, míg ösztrogén hatású az egérben.
Postmenopausas emlőrákosokban a toremifen kezelés a serumkoleszterinszint és az LDL-szint mérsékelt csökkenésével jár együtt.
A toremifen specifikusan az ösztrogénreceptorokhoz, az ösztradiollal kompetitív módon kötődik, és gátolja a DNS szintézis ösztrogén-indukálta aktiválását, valamint a sejtosztódást. Néhány más típusú rosszindulatú daganatos elváltozásban az ajánlott vagy emelt dózisban alkalmazva tumorellenes hatását ösztrogénreceptor-független mechanizmussal fejti ki.
A daganatellenes hatás emlőrák esetén elsősorban az antiösztrogén hatásnak tulajdonítható, de egyéb mechanizmusoknak, mint az onkogén expresszió, növekedési faktor szekréció szabályozás, apoptosis indukció és sejtciklus kinetika befolyásolása - szintén szerepet játszhatnak a tumorellenes aktivitásban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A toremifen oralisan adva jól felszívódik. A plazma csúcskoncentráció 3 órán belül (2-5) alakul ki. A felszívódást egyidejű ételfogyasztás nem befolyásolja, de a csúcskoncentráció kialakulásában 1,5-2 óra késés lehetséges. Az étkezés miatti változások klinikailag nem szignifikánsak.
Eloszlás
A szérumkoncentráció görbe másodfokú egyenlettel írható le. A megoszlási fázist, melynél a felezési idő kb. 4 óra (2-12 óra) egy lassú eliminációs szakasz követi, mely alatt a felezési idő kb. 5 nap (2-10 nap) A toremifen nagymértékben (99,5%) a szerum-fehérjékhez, főleg az albuminhoz kötődik. Orálisan adva napi 11 mg és 680 mg közötti adagban lineáris szérum-kinetikát követ. A steady-state kialakulása után a toremifen átlagos szérum-koncentrációja 0,9 (0,6-1,3) ľg/ml az ajánlott 60 mg napi dózisnál.
Biotranszformáció
Nagy részben átalakul a szervezetben. Fő metabolitja az N-demethyltoremifen, felezési ideje 11 (4-20) nap, a steady-state plazmakoncentrációja kb. kétszerese az eredeti vegyületnek. Hasonló antiösztrogén, de gyengébb daganatellenes aktivitása van, mint az eredeti vegyületnek.
Még kifejezettebben, 99,9%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Három további metabolitja mutatható ki a szérumban (deaminohydroxy)toremifen, 4-hydroxytoremifen, és N,N-didemethyltoremifen, azonban olyan kicsi a koncentrációjuk, hogy biológiai jelentőségük elhanyagolható.
Elimináció
A toremifen metabolitja főleg a széklettel ürül, az enterohepatikus körnek szerepe lehet.
Összesen a dózis 10%-a választódik ki metabolitként a vizeletbe. A lassú elimináció miatt a steadystate szérumkoncentráció 4-6 hét alatt alakul ki.
Kezelt betegek esetében tapasztalható jellemzők
Klinikai antitumor hatása és a szérumkoncentráció között nincs pozitív korrelláció az ajánlott napi dózisnál.
A polimorf metabolizmusáról nincsenek adatok. A szervezetben, a toremifen metabolizmusáért a citokróm P450-függő kevert funkciójú oxidáz enzimrendszer felelős. A fő metabolikus lépésben, az Ndemethylációt a CYP 3A végzi.
A toremifen farmakokinetikáját, nyílt vizsgálatban, négy, 10-10 főből álló, csoportban vizsgálták: kontroll csoport, májfunkciózavarban szenvedő betegek (átlag AST 57 U/L - átlag ALT 76 U/L - átlag gamma GT 329 U/L), fokozott májfunkciós aktivitást mutató betegek (átlag AST 25 U/L - átlag ALT 30 U/L - átlag gamma GT 91 U/L - antiepileptikummal kezeltek), valamint vesefunkciójukban károsodottak (creatinine 176 ľmol/L). Ebben a vizsgálatban a vesefunkció zavart mutató betegekben a toremifen kinetikája nem mutatott szignifikáns eltérést a kontroll csoporthoz képest. A toremifen és metabolitjainak eliminációja szignifikánsan megnőtt a kontroll csoporthoz képest a fokozott májaktivitású betegeknél, míg szignifikánsan alacsonyabb volt a májfunkció zavarban szenvedők esetében.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A toremifen akut toxicitása patkányokban és egerekben is alacsony az LD50 több mint 2000 mg/kg. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a patkányoknál tapasztalható elhullás oka gyomortágulás volt. Az akut és krónikus toxicitási vizsgálatok eredményeinek nagy része a toremifen hormonhatásával hozható összefüggésbe. Az egyéb tünetek toxikológiai szempontból nem jelentősek. A toremifen patkányokban vizsgálva nem genotoxikus és nem carcinogén. Egerekben az ösztrogének petefészek- és heretumort, valamint hypertostosist és osteosarcomát is okoznak. A toremifen fajspecifikus ösztrogénszerű hatása révén egerekben szintén hasonló tumorokat okoz. Ezeknek az eredményeknek azonban az emberi alkalmazás során nincs jelentősége, mivel emberben főleg antiösztrogénként hat.
Preklinikai in vitro és in vivo vizsgálatokban bizonyították, hogy a toremifen és metabolitjai megnyújtják a kardiális repolarizációt és gátolják a hERG csatornákat.
In vivo nagy dózisok majmoknál a QTc szakasz 24%-os megnyúlását okozták, mely összhangban van az embereknél észlelt QTc-szakasz változásokkal. Az is ismert, hogy a majmoknál megfigyelt Cmax (1800 ng/ml) kétszerese az emberek megfigyelt átlagos Cmax-ának, 60 mg-os napi dózis mellett.
Izolált nyúl szíven végzett akciós potenciál vizsgálatok azt mutatták, hogy a toremifen cardialis elektrofiziológiai változásokat idéz elő, ennek kifejlődése a számolt emberi szabad terápiás plazmakoncentráció 10-szeresénél kezdődik.