Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív ösztrogénreceptor modulátor (SERM). ATC kód: G03XC01

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Mint szelektív ösztrogénreceptor modulátor (SERM), a raloxifen szelektív agonista vagy antagonista hatású az ösztrogénérzékeny szövetekben. Míg a csontokon, és bizonyos mértékben a koleszterinanyagcsere vonatkozásában (csökkenti az össz- és LDL-koleszterinszintet) agonistaként hat, addig a hypothalamusban, az uterusban és az emlőszövetben nem agonista hatású.

Az ösztrogénhez hasonló biológiai hatását az ösztrogénreceptorokhoz nagy affinitással kötődve a génexpresszió szabályozásával fejti ki. Ez a kötődés a különböző szövetekben az ösztrogénfüggő gének eltérő mértékű expresszióját eredményezi. Az adatok szerint az ösztrogénreceptorok a génexpressziót legalább két különböző mechanizmus útján szabályozzák, amelyek ligand-, szövet- és/vagy gén-specifikusok.

a) Hatása a csontrendszerre

A menopausa utáni csökkent ösztrogénszint hatására a csontreszorpció és a törések veszélye jelentősen fokozódik. A csontvesztés különösen gyors a menopausa első 10 évében, amikor a resorptiós csontvesztéssel a kompenzatórikusan fokozódó csontképződés nem tud lépést tartani. Ugyancsak az osteoporosis kialakulásának veszélyével jár a korai menopausa; osteopenia (legalább 1 SD-vel a max. csonttömeg alatt); vékony testalkat; fehér vagy ázsiai etnikum; családi anamnézisben szereplő osteoporosis. A pótló jellegű kezelések általában visszafordítják a nagymértékű csontfelszívódási folyamatot. Az Evista-kezelés postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőkben csökkenti a csigolyatörések előfordulását, segít megőrizni a csonttömeget és növeli a csontsűrűséget (bone mineral density, BMD értéket).

A fenti kockázati tényezők alapján az osteoporosis prevenciója Evista-val a következő esetekben javasolt: a menopausát követő 10 éven belül, ha a csigolya BMD 1,0-2,5 SD-vel kisebb a normál fiatal populáció átlagértékénél, figyelembe véve az osteoporotikus törések magas kockázatát a betegek élete során. Hasonlóképpen, az osteoporosis kezelése Evista-val a következő esetekben javasolt: ha a csigolya BMD 2,5 SD-vel kisebb a normál fiatal populáció átlagértékénél és/vagy BMD-értéktől függetlenül csigolyatörés esetén.

i) Törések előfordulási gyakorisága. Egy 7705 postmenopausalis (átlagéletkor 66 év), osteoporosisos ill. ehhez társuló törést elszenvedett nőkre kiterjedő vizsgálatban a 3 éves Evista-kezelés a csigolyatörések előfordulását az első esetben 47%-kal (RR 0,53, CI 0,35, 0,79, p?0,001), a második esetben 31%-kal (RR 0,69, CI 0,56, 0,86, p?0,001) csökkentette. Ezen vizsgálatban 45 osteoporosisos nőbeteg kezelése volt szükséges ahhoz, hogy 3 éves Evista terápia során 1 vagy több új vertebralis törés megelőzése kimutatható legyen. Amennyiben az osteoporosis már csigolyatöréssel is társult, 15 nő kezelése szükséges ahhoz, hogy 1 vagy több vertebralis fractura megelőzhető legyen. 4 évig tartó Evista-kezelés az osteoporosisban szenvedő betegek esetében 46%-kal (RR 0,54, CI 0,38, 0,75), azon betegekben pedig, akiknél az osteoporosis csigolyatöréssel társult, 32%-kal (RR 0,68, CI 0,56, 0,83) csökkentette a csigolyatörések előfordulási gyakoriságát.

A kezelés negyedik évében az Evista 39%-kal (RR 0,61, CI 0,43, 0,88) csökkentette az új vertebralis törések kockázatát. Az extravertebralis törésekre gyakorolt hatása még nem bizonyított. A negyedik évtől a nyolcadik évig a betegek szedhettek biszfoszfonátokat, kalcitonint és fluoridot és a fenti vizsgálatban résztvevő betegek mindegyike részesült kalcium és D-vitamin pótlásban.
A RUTH-vizsgálatban az összes, tüneteket okozó törést másodlagos végpontként gyűjtötték össze. Az
Evista a tüneteket okozó csigolyatörések előfordulását 35%-kal csökkentette a placebóhoz képest (HR 0,65; CI 0,47-0,89). Ezeket az eredményeket befolyásolhatták a vizsgálat megkezdésekor a BMD-ben és a meglévő csigolyatörésekben lévő különbségek. Az új, nem vertebrális törések előfordulási gyakoriságában nem volt különbség a terápiás csoportok között. A vizsgálat teljes időtartama alatt megengedett volt az egyéb, csontokra ható készítmények egyidejű alkalmazása.

ii) Csontsűrűség (BMD). A két éven át tartó napi egyszeri Evista-kezelés hatékonyságát postmenopausalis nőkben (60 éves életkor alatti, 2-8 éve menopausában lévő, intakt uterusú vagy hysterectomizált) vizsgálták. A három vizsgálatba 1764 postmenopausalis nőt vontak be, akiket Evista-val és kalciummal vagy placebóval és kalciummal kezeltek. Az egyik vizsgálatban hysterectomizált nők vettek részt. Az Evista a placebóhoz képest szignifikánsan (átlagosan 2%-kal) növelte a csípő és a csigolyák csontsűrűségét (BMD), valamint a teljes test csonttömeget. Hasonló BMD-növekedést észleltek a terápiás indikációjú vizsgálati csoportban is, akik akár 7 évig részesültek Evista-kezelésben. A prevenciós vizsgálatokban a raloxifen alkalmazása alatt a csigolyák csontsűrűsége az esetek 63%-ában növekedett, 37%-ában csökkent; a csípő BMD értéke pedig az esetek 71%-ában emelkedett, 29%-ában csökkent.

iii) Kalciumanyagcsere. Az Evista az ösztrogénhez minőségileg hasonló módon befolyásolja a csontátépülés folyamatát, valamint a kalciumanyagcserét. Napi 60 mg Evista adása csökkentette a csontresorptiót, illetve pozitív kalciumegyensúlyt eredményezett, melyek elsősorban a vizelettel történő kisebb kalciumvesztés következményei.

iv) Hisztomorfometria (csontminőség). Az ösztrogénhez hasonlóan az Evista-kezelés a csontminőséget nem változtatja meg, a hisztológiai vizsgálatok normális eredményt adtak, a csontmineralizáció zavara, a csontstruktúra károsodása, illetve csontvelő fibrosis nem volt észlelhető.

A raloxifen csontreszorpciót csökkentő hatása a következőkben nyilvánul meg: a csontanyagcsere biokémiai markerei csökkennek a szérumban és a vizeletben, a jelzett kalciummal végzett kinetikus vizsgálatok a csontreszorpció csökkenését mutatják, a BMD növekszik, a törések gyakorisága csökken.

b) Hatása a lipidanyagcserére és a cardiovascularis rizikófaktorokra

Napi 60 mg dózisban alkalmazott Evista szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin (3-6%) és LDL-koleszterinszintet (4-10%). A legnagyobb mértékű csökkenés azoknál volt megfigyelhető, akiknél a legmagasabb volt a kiindulási koleszterinszint. A HDL-koleszterin és a triglicerid koncentrációk változása nem volt szignifikáns mértékű. 3 éves Evista-kezelést követően a fibrinogénszint 6,71%-kal csökkent. Az osteoporosis terápia vizsgálatban résztvevőknél szignifikánsan kevesebb esetben volt szükség lipidcsökkentő kezelésre, mint a placebo-csoportban.

Nyolcéves Evista-kezelés nem befolyásolta szignifikáns mértékben a cardiovascularis események kockázatát az osteoporosis terápiájának vizsgálatában. Hasonlóan, a RUTH-vizsgálatban a raloxifen nem befolyásolta a myocardialis infarctus, a hospitalizációt igénylő akut coronaria szindróma, a stroke vagy az összmortalitás (beleértve a teljes kardiovaszkuláris mortalitást) incidenciáját a placebóhoz képest (a fatális stroke kockázatának növekedését illetően lásd 4.4 pont).

Raloxifen-kezelés alatt a vénás thromboembolia relatív kockázata placebóhoz képest 1,60 (CI 0,95, 2,71), az ösztrogénhez vagy hormonpótló kezeléshez képest 1,0 (CI 0,3, 6,2) volt. A thromboemboliás események kockázata a kezelés első négy hónapjában volt a legnagyobb.

c) Hatása az endometriumra és a medencefenékre

Klinikai vizsgálatokban az Evista-nak nem volt serkentő hatása a postmenopausalis endometriumra. Placeboval összehasonlítva a raloxifenhez nem társult pecsételő vérzés, méhvérzés vagy endometrium hyperplasia. 831 kezelt nő közel 3000 transvaginális ultrahangvizsgálatát értékelték. A raloxifennel kezelt nők endometrium vastagsága nem különbözött a placebo-csoportétól. Három éves, napi 60 mg raloxifen-kezelés alatt az endometrium vastagságának 5 mm-t elérő növekedését a raloxifennel kezeltek (211 nő) 1,9%-ában, a placebóval kezeltek (219 nő) 1,8%-ában észlelték transvaginalis sonographiás vizsgálattal. A méhvérzések előfordulása nem különbözött a két csoport között.

A hat hónapig tartó Evista-kezelés (60 mg/nap) után végzett endometrium biopsia minden esetben nonproliferatív jellegű endometriumra utalt. Ezenfelül az ajánlott napi Evista adag 2,5-szeresét alkalmazó vizsgálat során sem volt kimutatható endometrium proliferáció és a méh méretének növekedése.

Az osteoporosist kezelő klinikai vizsgálatban 4 éven keresztül évente vizsgálták az endometrium vastagságát a vizsgált betegek egy alcsoportjában (1644 betegben). 4 éves Evista terápiát követően a raloxifennel kezelt nőknél a mért értékek nem tértek el a kiindulási értéktől. Az Evista-val és a placebóval kezelt nők között a pecsételő vérzések és a hüvelyváladékozás előfordulása nem különbözött. Kevesebb Evista-val kezelt nő esetében volt szükség sebészeti beavatkozásra uterin prolapsus miatt, mint a placebo-csoportban. A 3 éves raloxifen-kezelést követő biztonságossági adatok arra utalnak, hogy a raloxifen terápia nem fokozza a medencefenék relaxációját és az emiatt szükségessé váló műtétek számát.

Raloxifen 4 éves alkalmazását követően az endometrium- ill. ovarium-carcinoma kockázata nem fokozódott. Azokban a postmenopausában levő nőkben, akik 4 évig részesültek raloxifen-kezelésben,
0,9%-os gyakorisággal fordultak elő benignus endometrium polipok, míg ez az arány a placebóval kezelt csoportban 0,3% volt.

d) Hatása az emlőszövetre

Az Evista nem serkenti az emlő szöveteit. A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során az Evista alkalmazása nem okozott gyakoribb és súlyosabb emlőpanaszt (mellfeszülés, érzékenység, fájdalom), mint a placebo.

A 4 éve tartó, 7705 beteget bevonó osteoporosist kezelő klinikai vizsgálatban az Evista terápia az összes emlőkarcinóma kockázatát 62%-kal (RR 0,38; CI 0,21, 0,69), az invazív emlőkarcinóma kockázatát 71%-kal (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) és az invazív ösztrogén receptor (ER) pozitív emlőkarcinóma kockázatát 79%-kal (RR 0,21, CI 0,07, 0,50) csökkentette placebohoz képest. Az ERnegatív emlőkarcinómák kockázatát az Evista nem befolyásolja. Ezek a megfigyelések alátámasztják azt a következtetést, hogy a raloxifen nem fejt ki intrinsic ösztrogén aktivitást az emlőszövetben.

e) Hatása a kognitív funkciókra

Nem írtak le kedvezőtlen hatást a kognitív funkciókra.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazás esetén a raloxifen gyorsan felszívódik. A dózis mintegy 60%-a felszívódik. A preszisztémás glukuronidáció kifejezett. A raloxifen abszolút biohasznosulása 2%. A raloxifen és a glukuronid metabolitok enterohepatikus körforgalma és az egymás közötti szisztémás átalakulás határozza meg a maximális plazmakoncentráció elérésének idejét és a biohasznosulást.

Eloszlás

A szövetekben a raloxifen kiterjedten eloszlik. Az eloszlás mértéke nem dózisfüggő. A raloxifen jelentős mértékben (98-99%) kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A raloxifen first pass átalakulása igen kifejezett, a glükuronid-konjugáció eredményeképp raloxifen4'-glükuronid, raloxifen-6'-glükuronid, illetve raloxifen-6',4 -diglükuronid képződik. Más metabolit képződése nem volt kimutatható. A raloxifen és glükuronid metabolitok együttes koncentrációjából a raloxifen 1%-nál kevesebbet tesz ki. A raloxifen-szintet az enterohepatikus körforgalom tartja fenn, a felezési idő 27,7 óra.

Az egyszeri orális dózisban adott raloxifen kinetikai vizsgálatának eredményeiből következtetni lehet a többszöri adag farmakokinetikájára. A raloxifen dózis növelése a plazma idő-koncentráció görbe alatti területének (AUC) arányosnál kisebb mértékű emelkedését eredményezi.

Elimináció

A raloxifen, illetve a glukuronid metabolitok jelentős része 5 napon belül elsősorban a széklettel kiürül, míg a vizelettel kevesebb, mint 6% kerül kiválasztásra.

Speciális betegcsoportok

Veseelégtelenség - A teljes adag kevesebb, mint 6%-a kerül kiválasztásra a vizelettel. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a zsírmentes testtömeghez igazított kreatinin clearance 47%-os csökkenésekor a raloxifen clearance értéke 17%-kal, metabolitjainak clearance értéke 15%-kal csökkent.

Májelégtelenség - Összehasonlították cirrhosisos és enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A) betegeknél mért egyszeri adag raloxifen farmakokinetikáját az egészségesekével. A raloxifen plazmakoncentrációi kb. 2,5-szer magasabbak voltak, mint a kontrollcsoportban és korreláltak a bilirubinszintekkel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy 2 éves karcinogenitási vizsgálat során patkányokban nagy dózisok alkalmazása esetén
(279 mg/kg/nap) a granulosa vagy theca sejt eredetű ovarialis tumorok gyakoribb előfordulását észlelték. Ebben a csoportban a raloxifen szisztémás expozíciója (AUC) körülbelül 400-szor volt magasabb, mint a 60 mg dózissal kezelt postmenopausás nők esetében. Egerekben folytatott 21 hónapos carcinogenitási vizsgálat a testicularis interstitialis sejtes daganatok, valamint prostataadenomák és adenocarcinomák számának növekedését mutatta 41 illetve 210 mg/ttkg dózisok adásakor, és prostata leiomyoblastomák gyakoribb előfordulását észlelték 210 mg/ttkg dózis esetében. Nőstény egereknél 9-242 mg/ttkg adag mellett (a humán AUC 0,3-32-szerese) az ovariális tumorok gyakrabban fordultak elő, benignus és malignus granulosa/theca sejtes daganatok, valamint benignus epitheliális eredetű tumorok formájában. Ezekben a vizsgálatokban a nőstényeknek reproduktív életciklusukban adagolták a raloxifent, amikor az ovarium funkcionálisan aktív és hormonális stimulációra igen érzékeny. Ezzel a modellel szemben az emberi ovarium a menopausát követően hormonális stimulációra meglehetősen érzéketlen.
Az alkalmazott szokványos tesztrendszerekben a raloxifen nem volt genotoxikus hatású. A kísérleti állatok reprodukciójára és fejlődésére gyakorolt hatás megfelel a raloxifen ösztrogén receptorokhoz való affinitásának. Nőstény patkányokban 0,1-10 mg/ttkg/nap dózis raloxifen megszakította az oestrus ciklust, azonban a kezelés felfüggesztése után nem késleltette a fertilis párzást, és csak jelentéktelen mértékben csökkentette az utódok számát, nyújtotta meg a terhesség idejét és befolyásolta a neonatális fejlődést. A preimplantáció idején alkalmazva késleltette és megszakította az embrió beágyazódását, ami hosszabb gesztációs időt és kisebb utódszámot eredményezett, de az utódok fejlődését nem érintette. Nyulakban és patkányokban végeztek teratológiai vizsgálatokat. Nyulaknál abortuszt, ritkán kamrai szeptum defektust (? 0,1 mg/ttkg) és hydrocephalust (? 10 mg/ttkg), patkányoknál retardált magzati fejlődést, borda és veserendellenességeket (? 1 mg/ttkg) észleltek.

A raloxifen a patkány uterusban hatékony antiösztrogén, patkányokban és egerekben meggátolta az ösztrogén-dependens emlődaganatok növekedését.