Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Supplin 250 mg filmtabletta Fehér, ill. halvány krémszínű, korong alakú, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Törési felülete halványsárga színű. Supplin 500 mg filmtabletta Fehér ill. halvány krémszínű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Törési felülete halványsárga színű. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Supplin 250 mg filmtabletta 250 mg metronidazolt tartalmaz filmtablettánként. Supplin 500 mg filmtabletta 500 mg metronidazolt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát, kolloid szilícium-dioxid, makrogol 6000, hidroxi-propil-cellulóz, karboximetil-keményítő-nátrium, mikrokristályos cellulóz, titán-dioxid (E171), talkum, hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A metronidazol az alábbi indikációkban javallott felnőttek és gyermekek részére: 1. Trichomoniasis Férfiak és nők Trichomonas fertőzése. 2. A metronidazol alkalmas a bacterialis vaginosis kezelésére. 3. Giardiasis Giardia lamblia (Lamblia intestinalis) fertőzés okozta hasmenés. 4. Amoebiasis Entamoeba histolytica fertőzés intestinalis (akut amőbás dysenteria) és extraintestinalis (pl. amőbás májtályog) manifesztációi. Amőbás májtályog esetén azonban a metronidazol kezelés mellett a genny leszívása vagy drenázsa is szükséges. 5. Metronidazolra érzékeny anaerob baktériumok okozta fertőzések, pl: * peritonitis, intraabdominalis tályog és májtályog * bőr- és lágyrész fertőzések * nőgyógyászati fertőzések, pl. endometritis, endomyometritis vagy tubo-ovarialis tályog * bakteriális septicaemia * meningitis és agytályog * alsó légúti fertőzések, pl. pneumonia, empyema és tüdőtályog * Bacteroides fajok okozta endocarditis * sebészeti és nőgyógyászati beavatkozások előtti profilaxis. Kevert aerob/anaerob fertőzésekben az aerob baktériumok ellen hatékony antibiotikummal kell kiegészíteni a kezelést. Anaerob baktériumok által okozott súlyos fertőzésekben a kezelést általában intravénásan adott metronidazollal kezdik meg. Ezt követően, amint a beteg állapota azt lehetővé teszi, per os adagolásra lehet váltani. A Supplin rendelésekor az antibiotikumok alkalmazására vonatkozó nemzeti és/vagy helyi irányelveket és a helyi rezisztencia viszonyokat figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A pontos adagolhatóság érdekében a készítmény különböző hatáserősségekben kapható (250 mg, 500 mg). Trichomoniasis Felnőttek és serdülők (12 éves kor fölött): naponta 2 x 500 mg, 7 napig, vagy 1 x 2000 mg. Gyermekek A 10 évesnél idősebb gyermekek számára a felnőtteknek és serdülőknek előírt kezelés adható trichomoniasisban. 10 éves kor alatt 40 mg/kg orálisan, egyszeri dózisban, vagy 15-30 mg/kg/nap 2-3 részre elosztva 7 napig. A 2000 mg/dózist nem szabad meghaladni. Bacterialis vaginosis Felnőttek: napi 2 x 500 mg, 7 napig, vagy 1 x 2000 mg, amely szükség esetén 2 nap múlva megismételhető. Serdülők Naponta 3-szor 250 mg metronidazol 5-7 napig, vagy egyszeri 2000 mg. Giardiasis Felnőttek és serdülők: napi 3 x 250 mg, 5-10 napig. Gyermekek 1-3 éves korig napi egyszer 500 mg 3 napon át, 3-7 éves korig napi egyszer 600-800 mg 3 napon át, 7-10 éves kor között napi egyszer 1000 mg 3 napon át. 10 éves kor fölött 2000 mg naponta egyszer 3 napon át, vagy 400 mg naponta háromszor adva 5 napon át, vagy 500 mg naponta kétszer adva 7-10 napon át. A dózis testsúly alapján is kiszámítható: 15-40 mg/kg/nap, 2-3 adagra elosztva. Amoebiasis, akut amőbás dysenteria Felnőttek: napi 3 x 500 mg -750 mg, 5-10 napig. Gyermekek 1-3 éves korig: 100-200 mg naponta 3-szor 5-10 napig. 3-7 éves korig: 100-200 mg naponta 4-szer 5-10 napig. 7-10 éves korig: 200-400 mg naponta 3-szor 5-10 napig. 10 éves kor felett: 400-800 mg naponta 3-szor 5-10 napig. A dózis testsúly alapján is kiszámítható: napi 30-50 mg/ttkg 3 részre elosztva 5-10 napig. Az adag nem haladhatja meg a napi 2400 mg-ot. Amőbás májtályog Felnőttek és serdülők: napi 3 x 500 mg-750 mg, 5-10 napig Gyermekek A 10 évesnél idősebb gyermekek számára a felnőttek és serdülők részére javasolt adagolást kell figyelembe venni az amőba okozta májtályog esetén. Gyermekeknek 7-10 éves kor között a felnőttek adagjának fele, 3-7 éves kor között a felnőttek adagjának egyharmada, és 1-3 éves korig a felnőttek adagjának negyedrésze, csecsemőknek arányosan kisebb adag. Postoperativ fertőzések megelőzése Felnőtteknek a tervezett operáció előtt 24 órával 8 óránként 500 mg, esetleg kezdő adagként egyszerre 1 g adható. Műtét után, amint az orális adagolásra át lehet térni, felnőtteknek naponta 3-szor 500 mg 7 napig. Gyermekek 12 éven aluli gyermekeknek a műtét előtt 1-2 órával 20-30 mg/ttkg adható egyszeri adagként. Anaerob baktériumok okozta fertőzések Felnőttek: a szokásos adag kb. 70 kg testtömegű felnőtteknek napi 3 x 500 mg. A kezelés kezdetén szükség esetén 15 mg/ttkg (70 kg testtömeg esetén kb. 1 g) telítő dózis alkalmazható. Különösen súlyos klinikai kórképek esetén a napi adag növelhető, de 24 órán belül 4 g-nál nagyobb összadag nem adható. Gyermekek és serdülők 12 éven felüli serdülőknek a felnőttekével azonos adagolási rend szerint lehet adni a készítményt. 12 éven aluli gyermekeknek (8 hetesnél idősebb) a szokásos napi adag 20-30 mg/ttkg egyszeri adagban, vagy napi 7,5 mg/ttkg-os adagokban 8 óránként beadva. A napi adag a fertőzés súlyosságának mértékében 40 mg/ttkg-ra emelhető. A kezelés időtartama általában 7 nap. Adagolás beszűkült vesefunkciók esetén: Bár a metronidazol (alapvegyület) farmakokinetikáját a veseelégtelenség nem befolyásolja, a beszűkült vesefunkciók a metabolitok felszaporodásához vezethetnek. Olyan betegekben, akiknek a kreatinin-clearance értéke 30 ml/perc vagy kevesebb, az adagok közötti időszakot növelni kell, és 24 órán belül 2 x 500 mg-nál több metronidazol nem adható. Javasolt monitorozni a metronidazol, illetve a metabolitjainak vérszintjét. Hemodialízis A metronidazol és mindkét metabolitja jól dializálható. A dialízis clearance értéke a dialízis időtartamától és az alkalmazott membrántól függ; a dializáló eszközök urea és kreatinin-clearance kapacitása nem korrelál a metronidazol clearance-szel. Mivel a hemodialízis jelentősen megrövidítheti a metronidazol eliminációs felezési idejét (kb. 3 órára), a dialízist követően szükségessé válhat egy kiegészítő adag alkalmazása. Adagolás csökkent májműködés esetén Májelégtelenség esetén az alkalmazott adagokat és az adagolási intervallumokat a májfunkció beszűkülésének súlyosságától függően kell módosítani. Adagolás emésztőrendszeri megbetegedések esetén Ileostomia esetén a szokásos adag 2/3-a javasolt. Adagolás időskorú betegek esetén 70 évesnél idősebb betegekben gyakran megfigyelték a metronidazol eliminációs felezési idejének megnyúlását és vérszintjének emelkedését, ép vese- és májműködés esetén is. Ilyen esetekben a szokásos adag csökkentése javasolt. Az alkalmazás módja Per os. A tablettát kevés folyadékkal, szétrágás nélkül kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A központi idegrendszer akut betegségei. * A vérképző rendszer betegségei. * A terhesség első három hónapja. * Szoptatás. * Alkoholfogyasztás a kezelés ideje alatt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos, elhúzódó hasmenés kialakulása esetén felmerül a pseudomembranosus colitis lehetősége, amely az életet veszélyeztető állapot lehet. A metronidazol adását ilyen esetekben tehát haladéktalanul fel kell függeszteni, és azonnal megfelelő kezelést (pl. per os vankomicin) kell megkezdeni. A perisztaltikát gátló gyógyszerkészítmények alkalmazása ellenjavallt. Per os, illetve parenteralis készítményekkel mesterségesen táplált betegekben kizárólag etanol-mentes tápszeroldatok alkalmazhatók. Rendszeres klinikai és laboratóriumi ellenőrzés (különösen a fehérvérsejt-szám meghatározása) tanácsolt abban az esetben, ha a metronidazol alkalmazása több mint 10 napig szükséges. Bizonyos mellékhatások, mint például a centrális vagy perifériás neurológiai tünetek miatt a betegek megfigyelése szükséges (tünetei például a paraesthesia, az ataxia, a szédülés és a görcsrohamok). A metronidazol alkalmazása fokozott óvatosságot igényel olyan betegek esetében, akiknek a perifériás vagy központi idegrendszert érintő súlyos aktív vagy krónikus betegsége van, mivel fennáll az idegrendszeri betegség súlyosbodásának kockázata. Előfordulhat a Trichomonas vaginalis eliminációját követően perzisztáló gonococcus fertőzés. Trichomoniasis és bakterialis vaginosis esetén mindig kezelni kell a beteg partnerét is. Veseelégtelenség esetén a metronidazol eliminációs felezési ideje változatlan marad, így a metronidazol adagjának csökkentése nem szükséges. Ezen betegekben azonban felhalmozódhatnak a metronidazol metabolitjai. Ennek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. A hemodializált betegeknél a metronidazolt és annak metabolitjait a nyolc óráig tartó dialízis hatékonyan eltávolítja. Ezért közvetlenül a hemodialízis után ismét szükséges a metronidazol alkalmazása. Az intermittáló peritonealis dialízissel (IDP) vagy a folyamatos ambuláns peritonealis dialízissel (CAPD) kezelt veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs szükség a metronidazol dózisának rutinszerű módosítására. A metronidazol elsősorban a májban metabolizálódik oxidáció révén. A metronidazol clearance kifejezett csökkenése következhet be előrehaladott stádiumú májelégtelenségben. Hepaticus encephalopathiás betegeknél kifejezett akkumuláció következhet be, a kialakuló magas metronidazol plazmakoncentráció pedig hozzájárulhat az encephalopathia tüneteihez. Emiatt hepaticus encephalopathiában szenvedő betegeknél óvatosság szükséges metronidazol alkalmazásakor. A harmadára csökkentett napi adagot egyszerre kell alkalmazni. Súlyos hepatotoxicitásról/akut májelégtelenségről számoltak be Cockayne-szindrómában szenvedő betegeknél a metronidazolt tartalmazó szisztémás alkalmazásra szánt gyógyszerekkel összefüggésben. Ezek között a kezelés megkezdését követően igen gyorsan fellépő, a beteg halálához vezető esetek is voltak. Ebben a populációban a metronidazolt gondos előny-kockázat értékelést követően, és csak alternatív kezelés hiányában szabad alkalmazni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni röviddel a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezését követően, amíg a májfunkció a normális tartományba nem kerül, vagy amíg a kiindulási értékeket eléri. Amennyiben a májfunkciós értékek észrevehetően megemelkednek a kezelés során, a gyógyszer szedését abba kell hagyni. A Cockayne-szindrómában szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal számoljanak be kezelőorvosuknak minden olyan tünetről, amelyek hátterében májsérülés állhat, valamint hagyják abba a metronidazol szedését. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy metronidazol hatására sötétebb lehet a vizeletük. Mivel emberben a mutagenitás kockázatára vonatkozóan nincs megfelelő adat (lásd 5.3 pont), a metronidazol szokásosnál hosszabb ideig tartó alkalmazását gondosan mérlegelni kell. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket figyelmeztetni kell az álmosság, szédülés, zavartság, hallucinációk, görcsrohamok vagy átmeneti látászavarok előfordulásának lehetőségére, valamint arra, hogy ezen tünetek észlelése esetén ne vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Tünetei Öngyilkossági kísérletek és véletlenszerű túladagolások kapcsán maximum 12 gramm egyszeri oralis metronidazol-adagokról számoltak be. A tünetek a hányásra, ataxiára és kismértékű dezorientációra korlátozódtak. Kezelése A metronidazol túladagolás esetében nincs specifikus antidotum. Feltételezett nagymértékű túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A metronidazol és a két fő metabolitja jól dializálható. A hemodializált betegeknél a metronidazolt és annak metabolitjait a nyolc óráig tartó dialízis hatékonyan eltávolítja. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a metronidazol-terápia alatt és azt követően legalább 48 óráig ne fogyasszanak alkoholt, a diszulfiram-szerű reakció (abúzus-gátló hatás) lehetősége miatt. Pszichotikus reakciókról számoltak be olyan betegek esetében, akik egyidejűleg metronidazolt és diszulfiramot szedtek. Az antikoaguláns kezelés hatásának potencírozódásáról számoltak be a metronidazol warfarin típusú orális antikoagulánsokkal történő együtt alkalmazásakor. Az utóbbinál dóziscsökkentésre lehet szükség. A protrombin idők ellenőrzése szükséges. Heparinnal nincs interakció. Az egyidejűleg lítiummal és metronidazollal kezelt betegeknél potenciális vesekárosodáshoz társuló lítium-retencióról számoltak be. A lítium adagját csökkenteni kell, vagy alkalmazását fel kell függeszteni a metronidazol terápia megkezdése előtt. Az egyidejűleg lítiummal és metronidazollal kezelt betegeknél a lítium, a kreatinin és az elektrolitok plazmakoncentrációjának ellenőrzése szükséges. A fenobarbitállal vagy fenitoinnal kezelt betegek a metronidazolt a normálisnál gyorsabb ütemben metabolizálják, náluk így a felezési idő körülbelül 3 órára csökken. A metronidazol csökkenti az 5-fluorouracil clearence-ét, ezáltal fokozódhat az 5-fluorouracil toxicitása. A ciklosporinnal kezelt betegeknél a ciklosporin szérumszintek emelkedésének veszélye áll fenn. A szérum ciklosporin- és kreatinin-szinteket szorosan monitorozni kell, amennyiben a két szer egyidejű alkalmazása szükséges. Metronidazol hatására a buszulfan plazmaszintje emelkedhet, ami súlyos buszulfan toxicitáshoz vezethet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek megadásra: Nagyon gyakori: ? 1/10 Gyakori: ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100 Ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka: < 1/10 000 Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. A szokásos ajánlott kezelési protokollok mellett súlyos mellékhatások ritkán fordulnak elő. Krónikus betegségek ellátására folyamatos, vagy az ajánlottnál hosszabb ideig tartó metronidazol-kezelést tervező szakorvosok a potenciális terápiás előnyöket mérlegeljék a perifériás neurológiai tünetek kockázatával szemben. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: leukopenia és granulocytopenia Nagyon ritka: agranulocytosis, neutropenia, thrombocytopenia, pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: anafilaxiás reakciók Ritka: anaphylaxia Nagyon ritka: anafilaxiás sokk Nem ismert: angio oedema, urticaria, láz. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: étvágytalanság Nem ismert: anorexia. Pszichiátriai kórképek: Nem gyakori: zavartság, depresszió Nagyon ritka: pszichés zavarok, beleértve a hallucinációkat. Nem ismert: lehangoltság Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fémes ízérzet Nem gyakori: aluszékonyság, szédülés, fejfájás, álmatlanság, ingerlékenység, ataxia, perifériás neuropathia és görcsök (első jelei zsibbadás, bizsergés vagy viszkető érzés a végtagokon) Nagyon ritka: encephalopathia (pl. zavartság, láz, hallucinációk, bénulás, fényérzékenység, látás- és mozgászavar, tarkókötöttség) és szubakut cerebellaris szindróma (pl. dysarthria, járásromlás, nystagmus és tremor), amelyek az alkalmazás felfüggesztésével megszűnhetnek. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: dysopia Nagyon ritka: látászavarok, mint diplopia és myopia, amelyek a legtöbb esetben átmenetiek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: gyomorsav-visszaáramlás a nyelőcsőbe, lepedékes nyelv, szájgyulladás, nyelvgyulladás, hányinger, hányás, gyomor-bélrendszeri zavarok; mint gyomortáji fájdalom és hasmenés Nagyon ritka: pancreatitis, pseudomembranosus colitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem gyakori: májműködési zavarok (pl. a transzaminázok és a szérum bilirubin szintjének emelkedése) Nagyon ritka: kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, cholestaticus hepatitis, sárgaság és pancreatitis amely a gyógyszer szedésének felfüggesztésével visszafordítható. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: bőrreakciók pl.: pruritus, csalánkiütés Nagyon ritka: pustularis eruptio, kipirulás Nem ismert: erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon ritka: myalgia, arthralgia. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: a vizelet sötétre színeződése (amit a metronidazol metabolitja okoz, nincs klinikai jelentősége) Nem gyakori: vizeletürítési zavar, húgyhólyaggyulladás, inkontinencia Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Nem gyakori: a genitális terület élesztőgombák okozta fertőzései (pl. Candida) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem gyakori: gyógyszerláz, gyengeség Gyermekek A gyermekeknél észlelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága azonos a felnőttek körében megadottakkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Amoebicidek és egyéb protozoon elleni szerek, ATC-kód: P01A B01 Szisztémás fertőzésellenes szerek, egyéb antibakteriális szerek, ATC-kód: J01XD 01 Hatásmechanizmus A metronidazol direkt trichomonacid és amoebicid hatással rendelkezik a Trichomonas vaginalis és az Entamoeba histolytica ellen. Az in vitro mért MIC érték (minimális gátló koncentráció) ezen kórokozók legtöbbje esetén 1 µg/ml vagy kevesebb. A metronidazol hidroxil-metabolitja hatásos a Gardnerella vaginalis ellen. Anaerob baktériumok: A metronidazol in vitro minden obligát anaerob baktérium ellen hatásos, kivéve a Propioni-baktériumokat és az Actinomyces-t. Fakultatív anaerob baktériumok ellen nincs számottevő klinikai hatása. A metronidazolnak az érzékeny kórokozók elleni baktericid hatása a MIC értékkel megegyező, vagy azt csak kismértékben meghaladó koncentrációkon is kialakul. A metronidazol mind in vitro, mind klinikailag hatásos az alábbi kórokozók ellen: Anaerob Gram-negatív baktériumok: Bacteroides species, beleértve a Bacteroides fragilis csoportot (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B.thetaiotaomicron, B. vulgatus), Fusobacterium spp. Anaerob Gram-pozitív bacillusok: Clostridium species és az érzékeny Eubacterium törzsek. Anaerob Gram-pozitív coccusok: Peptococcus species és Peptostreptococcus species. Érzékenységi tesztek: Egy kórokozó akkor tekinthető érzékenynek, ha a metronidazol MIC értéke nem haladja meg a 16 ?g/ml-t. Amennyiben a MIC értéke több mint 16 ?g/ml, a mikroorganizmus rezisztensnek tekintendő. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A metronidazol, amely kémiailag egy 2-metil-5-nitroimidazol-1-etanol, bizonyos protozoonok, valamint obligát anaerob baktériumok okozta fertőzésekben hatásos kemoterápiás szer. Felszívódás Per os alkalmazást követően a metronidazol gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A legmagasabb szérumkoncentráció 1-2 óra elteltével alakul ki, egyidejű étkezés a felszívódást késleltetheti, de nem csökkenti. A metronidazol szérumkoncentrációja arányos az alkalmazott adaggal. Felnőttekben 250 mg per os bevitele megközelítőleg 5 mg/l szérum csúcskoncentrációt eredményez. Eloszlás A metronidazolnak jó a szöveti penetrációja. A liquorban, nyálban és anyatejben kialakuló koncentrációk megfelelnek a szérumkoncentrációnak. Biotranszformáció és elimináció Egészséges felnőttekben az átlagos eliminációs felezési ideje 8 óra. 2 hónaposnál fiatalabb csecsemőkben az eliminációs felezési idő 18 órára, koraszülöttekben akár 100 órára is nőhet. A metronidazol elsősorban a veséken keresztül ürül (a vizeletből a hatóanyag 60-80%-a nyerhető vissza). Az eredeti vegyület mellett a veséken keresztül ürülnek annak anyagcseretermékei, így az oldalláncok oxidációja és glükuronidáció révén keletkező hidroxi- és savas metabolitok. A metronidazol kb. 20%-a ürül változatlan formában. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések In vitro, mind az eredeti vegyület, mind annak metabolitjai trichomonacid és baktericid tulajdonságokkal bírnak. A metronidazol renális clearance értéke megközelítőleg 10 ml/perc/1,73 m2. A beszűkült vesefunkciók nem változtatják meg jelentősen az eredeti vegyület farmakokinetikáját, de elhúzódó alkalmazáskor a metabolitok felszaporodását eredményezheti. Csökkent májfunkciójú betegekben a metronidazol clearance-e csökken. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egyszeri adagolást követő toxicitás: Egereknél mért LD50 per os alkalmazást követően 3500-4500 mg/ttkg, intraperitonealis alkalmazást követően 3650 mg/ttkg, valamint intravénás injekciót követően hím egerekben 1170 mg/ttkg, nőstény egerekben 1260 mg/ttkg volt. Patkányok esetében a per os és intraperitonealis alkalmazást követő LD50 érték 5000 mg/ttkg vagy e feletti, intravénás alkalmazást követően 1575 mg/ttkg volt. Ismételt per os adagolást követő toxicitás egerekben: 78 hetes toxicitás: A vizsgálat kezdetén 28 napos 40 hím és 40 nőstény egereken végezték a vizsgálatot a következő adagolási csoportokban: 75 mg/ttkg/nap, 150 mg/ttkg/nap és 600 mg/ttkg/nap. A testsúlynövekedés minden állatban kisebb volt a kontroll csoport állataihoz viszonyítva. A legmagasabb adagolási-csoportban a herék/testtömeg arány szignifikánsan redukált volt, illetve az uterus/testtömeg arány is csökkent. Hím egerekben a legmagasabb valamint a közepes adagolási csoportban a vesicula seminalis/testtömeg arány szintén kisebb volt. A herék hisztológiai vizsgálata a kontrollcsoport 12%-ánál, az alacsony adagolási csoport 26%-ánál, a közepes adagolási csoport 23%-ánál, a magas adagolási csoport 53%-ánál hypospermatogenesist mutatott. Testicularis atrophia 23%-ban volt megfigyelhető a magas adagolási csoportban, a kontroll csoport mindössze 5%-ához viszonyítva. 92 hetes toxicitás: A vizsgálat kezdetén 28 napos 40 hím és 40 nőstény egereken végezték a vizsgálatot a következő adagolási csoportokban: 75 mg/ttkg/nap, 150 mg/ttkg/nap és 600 mg/ttkg/nap. A nőstény állatokban csupán a legmagasabb adagolási csoportban találták a szív/testtömeg arány csökkent mértékűnek. A hím állatok közül a középső és legmagasabb adagolási csoportban a szív/testtömeg arány illetve mindhárom csoportban a prosztata/testtömeg arány csökkent volt. Ismételt per os alkalmazást követő toxicitás patkányokban: 4 hetes toxicitás: 25 mg/ttkg/nap és 50 mg/ttkg/nap adagok alkalmazását követően nem találtak változást a testsúlyban, vérképben, máj- és vesefunkciókban. 18 hetes toxicitás: 75 mg/ttkg/nap, 150 mg/ttkg/nap és 300 mg/ttkg/nap dózis alkalmazását követően a növekedés kismértékű csökkenését figyelték meg. A legmagasabb adagolási csoportban néhány állatban a herék tömegének csökkenését és csökkent spermatogenesist jeleztek. 80 hetes toxicitás: 75 mg/ttkg/nap, 150 mg/ttkg/nap, 300 mg/ttkg/nap és 600 mg/ttkg/nap adagolás során nem fordult elő halálozás. A testsúlynövekedés mindegyik csoportban csökkent mértékű volt. 300 mg/ttkg/nap -os dózis alkalmazását követően testicularis distrophia alakult ki, mely még a 28 hetes gyógyszermentes periódust követően sem rendeződött. A legmagasabb adag 13 héten át történő alkalmazása során testicularis distrophia, prostata atrophia, szignifikánsan csökkent testsúlynövekedés gyakran előfordult. Ismételt intravénás adagolást követő toxicitás patkányokban: 4 hetes toxicitás: A metronidazol sósavas sójának 60 mg/ttkg/nap, 150 mg/ttkg/nap, 300 mg/ttkg/nap -os dózisának naponkénti injektálása a vena jugularisba nem okozott eltérést. Ismételt per os alkalmazást követő toxicitás kutyákon: Az összes vizsgált állatfaj közül a kutyák reagáltak legérzékenyebben a metronidazolra. 150 mg/ttkg/nap és 225 mg/ttkg/nap dózis alkalmazását követően súlyos központi idegrendszeri tüneteket (ataxia, izommerevség, tremor, kimerültség) figyeltek meg. Reprodukciós toxicitás: Néhány egereken, nyulakon és tengerimalacokon végzett vizsgálat azt mutatja, hogy a metronidazol embriotoxikus és teratogén hatással rendelkezik. Mindazonáltal 10 további vizsgálat nem mutatott ki teratogén és embriotoxikus hatást 200 mg/ttkg/nap dózisig. Humán vizsgálatok: 22 Crohn-betegségben szenvedő, nyolc hónapon keresztül 800 mg-os dózist kapó, illetve vaginalis trichomoniasisban szenvedő, 7 napig 600 mg/ttkg-os dózist kapó beteget vizsgáltak. Nem figyeltek meg negatív hatást a keringő lymphocyták kromoszóma aberrációi tekintetében. Svájci egereket magas dózisú metronidazollal kezelve tüdőtumor és malignus lymphoma megnövekedett előfordulását észlelték egy vizsgálat során, de más vizsgálók Sprague-Dawley patkányon vagy hörcsögön ugyanezt nem tapasztalták. A metronidazol mutagénnek és karcinogénnek bizonyult in vitro és in vivo modellekben. Az állatokon végzett vizsgálatok eredményeinek humán relevanciája kérdéses, és a szer humán karcinogenitásnak tisztázása a legfrissebb szakirodalmi adatok szerint is további vizsgálatokat igényel. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 db filmtabletta PVC/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on, a fénytől való védelem érdekében, az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T- 6868/01 (Supplin 250 mg filmtabletta) OGYI-T- 6868/02 (Supplin 500 mg filmtabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. május 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. július 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. január 18. 4 OGYÉI/58935/2016 OGYÉI/58936/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metronidazol baktériumokban mutagén, bizonyos rágcsálókban teratogén hatással rendelkezik. Biztonsággal nem zárható ki, hogy emberben teratogén hatása lenne. Ennek megfelelően, metronidazol a terhesség első három hónapjában semmilyen körülmények között sem alkalmazható, a második és harmadik trimeszterben csak a legsúlyosabb javallatok esetén szabad alkalmazni. Szoptatás A metronidazol átjut az anyatejbe, így szoptatás alatt nem javasolt az alkalmazása. Ha egy szoptató anya Trichomonas fertőzés miatt kezelést igényel, az anyának egy adag metronidazolt kell adni, és a szoptatást legalább 3 napig fel kell függeszteni. | 
