Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Herceptin fehér vagy halványsárga liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 injekciós üveg 150 mg trasztuzumabot (humanizált IgG1 monoclonalis antitestet) tartalmaz, amelyet egy emlős sejtvonalból (kínai hörcsög ovárium, CHO) folyamatos perfúzióval állítanak elő. Az elkészített Herceptin oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin-hidroklorid L-hisztidin ?,?-trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 Javallat4.1 Terápiás javallatok A Herceptin olyan metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknél a daganatok fokozott HER2-expressziót mutatnak: a) monoterápia formájában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már legalább 2 kemoterápiás kezelésben részesültek. A megelőző kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy anthracyclin és egy taxan készítményt, kivéve, ha a betegek ezekkel a szerekkel nem kezelhetők. Hormon-receptor pozitív betegek esetén a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegek nem kezelhetők ezekkel a szerekkel. b) kombinálva paclitaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus betegségük kezelésére és nem kezelhetők anthracyclinnel. A Herceptin csak olyan betegeknek adható, akiknél a tumor háromkeresztes (3+) intenzitású HER2-expressziót mutat, immunohisztokémiai módszerrel (IHC) meghatározva (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, ill. 5.1 pont Farmakodinámiás tulajdonságok). Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A HER2 tesztelése kötelező a Herceptin terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, ill. 5.1 pont Farmakodinámiás tulajdonságok). A Herceptin kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). A következő telítő és fenntartó adagok ajánlottak monoterápiára, és paclitaxellel kombinálva. Telítő adagok Az ajánlott kezdő, telítő adag 4 mg/ttkg Herceptin. Fenntartó dózisok Az ajánlott heti adag 2 mg/ttkg Herceptin egy héttel a telítő adag után adva. A beadás módja A Herceptint 90 perces intravénás infúzióban kell adni. A betegeket az első infúzió elkezdése után legalább hat óra hosszat, a további infúziók elkezdése után legalább két óra hosszat meg kell figyelni, hogy kialakul-e láz, hidegrázás, vagy más, az infúzió által kiváltott tünet (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, ill. 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Az infúzió megszakítása segíthet a tünetek csökkentésében. A tünetek mérséklődése után az infúzió tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30 perces infúzióban be lehet adni. A sürgősségi betegellátás eszközeinek kéznél kell lenniük. Nem adható gyors intravénás lökés vagy bolus formájában. A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatásokat lásd 6.6 pontban. Alkalmazás paclitaxellel kombinálva A paclitaxelt az első dózis Herceptin beadása utáni napon (a dózist lásd a paclitaxel alkalmazási előírásában) lehet adni vagy közvetlenül a további Herceptin dózisok beadása után, ha az előző Herceptin dózist a beteg jól tolerálta. A kezelés időtartama A Herceptin a betegség progressziójáig adandó. Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a gyógyszer adagját nem csökkentették. A betegek folytathatják a Herceptin terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is. A paclitaxel dóziscsökkentésével vagy beadásának késleltetésével kapcsolatos információkat lásd a paclitaxel alkalmazási előírásában. Különleges betegcsoportok A klinikai adatok szerint a trasztuzumab viselkedése nem változik a kortól vagy szérum kreatinintől függően (lásd 5.2 pont Farmakokinetikai tulajdonságok). A klinikai vizsgálatokban idős betegeken a gyógyszer adagját nem csökkentették. Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat időseken és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben azonban, a kor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab viselkedését. Alkalmazás gyermekeken A Herceptin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti betegeken nem vizsgálták. Figyelmeztetés4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, ill. 5.1 pont Farmakodinámiás tulajdonságok). 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A HER2 tesztelése kötelező a Herceptin terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, ill. 5.1 pont Farmakodinámiás tulajdonságok). A Herceptin kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). A következő telítő és fenntartó adagok ajánlottak monoterápiára, és paclitaxellel kombinálva. Telítő adagok Az ajánlott kezdő, telítő adag 4 mg/ttkg Herceptin. Fenntartó dózisok Az ajánlott heti adag 2 mg/ttkg Herceptin egy héttel a telítő adag után adva. A beadás módja A Herceptint 90 perces intravénás infúzióban kell adni. A betegeket az első infúzió elkezdése után legalább hat óra hosszat, a további infúziók elkezdése után legalább két óra hosszat meg kell figyelni, hogy kialakul-e láz, hidegrázás, vagy más, az infúzió által kiváltott tünet (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, ill. 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Az infúzió megszakítása segíthet a tünetek csökkentésében. A tünetek mérséklődése után az infúzió tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30 perces infúzióban be lehet adni. A sürgősségi betegellátás eszközeinek kéznél kell lenniük. Nem adható gyors intravénás lökés vagy bolus formájában. A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatásokat lásd 6.6 pontban. Alkalmazás paclitaxellel kombinálva A paclitaxelt az első dózis Herceptin beadása utáni napon (a dózist lásd a paclitaxel alkalmazási előírásában) lehet adni vagy közvetlenül a további Herceptin dózisok beadása után, ha az előző Herceptin dózist a beteg jól tolerálta. A kezelés időtartama A Herceptin a betegség progressziójáig adandó. Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a gyógyszer adagját nem csökkentették. A betegek folytathatják a Herceptin terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is. A paclitaxel dóziscsökkentésével vagy beadásának késleltetésével kapcsolatos információkat lásd a paclitaxel alkalmazási előírásában. Különleges betegcsoportok A klinikai adatok szerint a trasztuzumab viselkedése nem változik a kortól vagy szérum kreatinintől függően (lásd 5.2 pont Farmakokinetikai tulajdonságok). A klinikai vizsgálatokban idős betegeken a gyógyszer adagját nem csökkentették. Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat időseken és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben azonban, a kor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab viselkedését. Alkalmazás gyermekeken A Herceptin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti betegeken nem vizsgálták. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával és egér fehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység. Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigén terápiát igényel. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A HER2 fokozott expressziójának vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, mely a vizsgálati módszer megfelelő validációját biztosítani tudja (lásd 5.1 pont Farmakodinámiás tulajdonságok). A Herceptin alkalmazásakor gyakran kardiotoxikus hatások lépnek fel. A kezelni szándékozott betegek szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd az alábbi "Kardiotoxicitás" bekezdést). A kardiotoxicitás veszélye Herceptin és anthracyclinek kombinációja esetén a legnagyobb. Ezért a Herceptin és az anthracyclinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban, kivéve, ha a kombinációt jól kontrollált, klinikai vizsgálati elrendezésben, kardiális monitorozással kísérve adják. Azokon a betegeken is nagy a kardiotoxicitás veszélye, akik a Herceptin kezelést megelőzően részesültek anthracyclin kezelésben, bár a veszély kisebb, mint a két szer együttadása esetén. Minthogy a Herceptin felezési ideje kb. 28,5 nap (95 % konfidencia intervallum, 25,5-32,8 nap) a Herceptin még 24 héttel a kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben. Azokon a betegeken, akik a Herceptin kezelés abbahagyása után kapnak anthracyclint, ugyancsak fokozott a kardiotoxicitás veszélye. Ezért, amennyiben lehetséges, az anthracyclin alapú terápia megkezdését a Herceptin kezelés abbahagyása után legalább 24 hétig kerülni kell. Ha anthracyclineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd az alábbi "Kardiotoxicitás" bekezdést). Súlyos mellékhatásokat, úgy mint infúziós reakciókat, hiperszenzitivitást, allergiaszerű reakciókat és pulmonalis eseményeket figyeltek meg Herceptin terápia során. Azokon a betegeken, akiken az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb fennálló betegség komplikációjaként nyugalmi dyspnoét észlelnek, fokozott a fatális infúziós reakció veszélye. Ezek a súlyos reakciók általában az első infúzió során, vagy közvetlenül utána léptek fel. Néhány betegen a tünetek fokozatosan rosszabbodtak és további pulmonalis komplikációkhoz vezettek. Kezdeti javulás után klinikai rosszabbodást vagy késleltetett reakciókat gyors klinikai romlással szintén megfigyeltek. A halál órákon, vagy legfeljebb egy héten belül az infúzió után bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek vagy a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a Herceptin infúzió megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak orvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és hiperszenzitivitás A Herceptin infúzió következtében fellépő súlyos mellékhatásokat ritkán közöltek, ezek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotensio, kapkodó, ziháló légzés, hypertensio, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigén szaturáció, anaphylaxia, respirációs distressz, urticaria és angioödéma (lásd 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások). A legtöbb tünet 2,5 órán belül jelentkezik az infúzió megkezdése után. Ha infúziós reakció jelentkezik, a Herceptin infúziót abba kell hagyni, és a beteget monitorozni kell amíg a megfigyelt tünetek meg nem szűnnek (lásd 4.2 pont Adagolás és alkalmazás). A betegek többségének állapota rendeződött, és tovább kapták a Herceptin infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték támogató terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezek a reakciók a klinikai állapot romlásával járnak együtt, és végül halál is bekövetkezhet. Azokon a betegeken, akiknek nyugalmi dyspnoéjuk van az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében, fokozott a fatális infúziós reakció veszélye. Ezeket a betegeket ezért nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont Ellenjavallatok). Pulmonalis történések Súlyos pulmonális történéseket ritkán közöltek a Herceptin alkalmazásával kapcsolatosan a forgalomba hozatal után (lásd 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Ezek a ritka események azonban esetenként fatális kimenetelűek voltak. Ezen kívül ritkán közölték pulmonális infiltrációk, akut respirációs distressz-szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleura effúzió, respirációs distressz, akut pulmonális ödéma, és légzési elégtelenség fellépését. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként is felléphetnek, de késleltetve is jelentkezhetnek. Azokon a betegeken, akiknek nyugalmi dyspnoéjuk van az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében, a pulmonalis történések fokozott veszélye állhat fenn. Ezeket a betegeket tehát nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont Ellenjavallatok). Kardiotoxicitás Szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Assotiation] osztály II-IV) fordult elő olyan betegeken, akik Herceptin-t kaptak önmagában vagy paclitaxellel kombinálva, különösen anthracyclint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. A szívelégtelenség közepes vagy súlyos lehet, de halálhoz is vezethet (lásd 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Minden betegnél, akiknél Herceptin-terápiát terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg anthracyclinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, az alapvető szívvizsgálatokat el kell végezni, így anamnézist kell felvenni, fizikális vizsgálatot, EKG-t, echokardiogrammot, és/vagy MUGA (multiple gated acquisition) vizsgálatot kell végezni. Gondos előny-kockázat elemzést kell végezni mielőtt a Herceptin terápia megkezdése mellett döntenek. A szívműködést tovább kell ellenőrizni a kezelés során (pl. 3 havonta) A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiken szívműködési zavar alakul ki. Azokon a betegeken, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6 - 8 hetente). Ha a betegen tovább csökken a bal kamrai funkció, de ugyanakkor továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha nem következik be nyilvánvaló klinikai javulás a Herceptin terápiától. Óvatosan kell eljárni azon betegek kezelésekor, akiknek tüneti szívelégtelenségük van, anamnézisükben hypertonia vagy dokumentált szívkoszorúér betegség szerepel. Ha tüneti szívelégtelenség fejlődik ki a Herceptin terápia során, ezen betegségre szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. Komolyan megfontolandó a Herceptin kezelés befejezése azokon a betegeken, akiken klinikailag szignifikáns szívelégtelenség fejlődik ki, kivéve, ha az illető betegen kivételesen nagyobb a kezelés előnye, mint a kezelés kockázata. A Herceptin kezelés folytatásának vagy újrakezdésének biztonságosságát azokon a betegeken, akiken kardiotoxicitást észleltek prospektíve nem vizsgálták. Azonban a legtöbb beteg - akiken szívelégtelenség fejlődött ki a kulcsfontosságú (pivotál) vizsgálatok során - állapota javult a szokásos gyógyszeres kezelés hatására. A betegek diuretikumokat, szívglikozidokat és/vagy angiotenzin-konvertáló-enzimgátlókat kaptak. A kardiális tüneteket mutató betegek túlnyomó többségén, akiken a Herceptin kezelés klinikailag előnyösnek bizonyult, folytatták a heti Herceptin adagolást anélkül, hogy további klinikai szívproblémák jelentkeztek volna. 4.9 Túladagolás A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. 10 mg/ttkg-nál nagyobb Herceptin adagot önmagában nem adtak a klinikai vizsgálatokban. Eddig az adagig a betegek a gyógyszert jól tolerálták. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek Herceptin-nel gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat emberen. Az együttadott gyógyszerekkel való kölcsönhatás veszélye nem zárható ki. 6.2 Inkompatibilitások Glükóz oldattal nem hígítható, mert a fehérje kiválik. A Herceptin nem hígítható, vagy keverhető más gyógyszerkészítményekkel, kivéve a 6.6 pontban említetteket. Mellékhatás4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Az infúzió megszakítása segíthet a tünetek csökkentésében. A tünetek mérséklődése után az infúzió tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30 perces infúzióban be lehet adni. A sürgősségi betegellátás eszközeinek kéznél kell lenniük. Nem adható gyors intravénás lökés vagy bolus formájában. A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatásokat lásd 6.6 pontban. Alkalmazás paclitaxellel kombinálva A paclitaxelt az első dózis Herceptin beadása utáni napon (a dózist lásd a paclitaxel alkalmazási előírásában) lehet adni vagy közvetlenül a további Herceptin dózisok beadása után, ha az előző Herceptin dózist a beteg jól tolerálta. A kezelés időtartama A Herceptin a betegség progressziójáig adandó. Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a gyógyszer adagját nem csökkentették. A betegek folytathatják a Herceptin terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is. A paclitaxel dóziscsökkentésével vagy beadásának késleltetésével kapcsolatos információkat lásd a paclitaxel alkalmazási előírásában. Különleges betegcsoportok A klinikai adatok szerint a trasztuzumab viselkedése nem változik a kortól vagy szérum kreatinintől függően (lásd 5.2 pont Farmakokinetikai tulajdonságok). A klinikai vizsgálatokban idős betegeken a gyógyszer adagját nem csökkentették. Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat időseken és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben azonban, a kor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab viselkedését. Alkalmazás gyermekeken A Herceptin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti betegeken nem vizsgálták. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával és egér fehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység. Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigén terápiát igényel. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A HER2 fokozott expressziójának vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, mely a vizsgálati módszer megfelelő validációját biztosítani tudja (lásd 5.1 pont Farmakodinámiás tulajdonságok). A Herceptin alkalmazásakor gyakran kardiotoxikus hatások lépnek fel. A kezelni szándékozott betegek szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd az alábbi "Kardiotoxicitás" bekezdést). A kardiotoxicitás veszélye Herceptin és anthracyclinek kombinációja esetén a legnagyobb. Ezért a Herceptin és az anthracyclinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban, kivéve, ha a kombinációt jól kontrollált, klinikai vizsgálati elrendezésben, kardiális monitorozással kísérve adják. Azokon a betegeken is nagy a kardiotoxicitás veszélye, akik a Herceptin kezelést megelőzően részesültek anthracyclin kezelésben, bár a veszély kisebb, mint a két szer együttadása esetén. Minthogy a Herceptin felezési ideje kb. 28,5 nap (95 % konfidencia intervallum, 25,5-32,8 nap) a Herceptin még 24 héttel a kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben. Azokon a betegeken, akik a Herceptin kezelés abbahagyása után kapnak anthracyclint, ugyancsak fokozott a kardiotoxicitás veszélye. Ezért, amennyiben lehetséges, az anthracyclin alapú terápia megkezdését a Herceptin kezelés abbahagyása után legalább 24 hétig kerülni kell. Ha anthracyclineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd az alábbi "Kardiotoxicitás" bekezdést). Súlyos mellékhatásokat, úgy mint infúziós reakciókat, hiperszenzitivitást, allergiaszerű reakciókat és pulmonalis eseményeket figyeltek meg Herceptin terápia során. Azokon a betegeken, akiken az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb fennálló betegség komplikációjaként nyugalmi dyspnoét észlelnek, fokozott a fatális infúziós reakció veszélye. Ezek a súlyos reakciók általában az első infúzió során, vagy közvetlenül utána léptek fel. Néhány betegen a tünetek fokozatosan rosszabbodtak és további pulmonalis komplikációkhoz vezettek. Kezdeti javulás után klinikai rosszabbodást vagy késleltetett reakciókat gyors klinikai romlással szintén megfigyeltek. A halál órákon, vagy legfeljebb egy héten belül az infúzió után bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek vagy a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a Herceptin infúzió megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak orvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és hiperszenzitivitás A Herceptin infúzió következtében fellépő súlyos mellékhatásokat ritkán közöltek, ezek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotensio, kapkodó, ziháló légzés, hypertensio, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigén szaturáció, anaphylaxia, respirációs distressz, urticaria és angioödéma (lásd 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások). A legtöbb tünet 2,5 órán belül jelentkezik az infúzió megkezdése után. Ha infúziós reakció jelentkezik, a Herceptin infúziót abba kell hagyni, és a beteget monitorozni kell amíg a megfigyelt tünetek meg nem szűnnek (lásd 4.2 pont Adagolás és alkalmazás). A betegek többségének állapota rendeződött, és tovább kapták a Herceptin infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték támogató terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezek a reakciók a klinikai állapot romlásával járnak együtt, és végül halál is bekövetkezhet. Azokon a betegeken, akiknek nyugalmi dyspnoéjuk van az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében, fokozott a fatális infúziós reakció veszélye. Ezeket a betegeket ezért nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont Ellenjavallatok). Pulmonalis történések Súlyos pulmonális történéseket ritkán közöltek a Herceptin alkalmazásával kapcsolatosan a forgalomba hozatal után (lásd 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Ezek a ritka események azonban esetenként fatális kimenetelűek voltak. Ezen kívül ritkán közölték pulmonális infiltrációk, akut respirációs distressz-szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleura effúzió, respirációs distressz, akut pulmonális ödéma, és légzési elégtelenség fellépését. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként is felléphetnek, de késleltetve is jelentkezhetnek. Azokon a betegeken, akiknek nyugalmi dyspnoéjuk van az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében, a pulmonalis történések fokozott veszélye állhat fenn. Ezeket a betegeket tehát nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont Ellenjavallatok). Kardiotoxicitás Szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Assotiation] osztály II-IV) fordult elő olyan betegeken, akik Herceptin-t kaptak önmagában vagy paclitaxellel kombinálva, különösen anthracyclint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. A szívelégtelenség közepes vagy súlyos lehet, de halálhoz is vezethet (lásd 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Minden betegnél, akiknél Herceptin-terápiát terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg anthracyclinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, az alapvető szívvizsgálatokat el kell végezni, így anamnézist kell felvenni, fizikális vizsgálatot, EKG-t, echokardiogrammot, és/vagy MUGA (multiple gated acquisition) vizsgálatot kell végezni. Gondos előny-kockázat elemzést kell végezni mielőtt a Herceptin terápia megkezdése mellett döntenek. A szívműködést tovább kell ellenőrizni a kezelés során (pl. 3 havonta) A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiken szívműködési zavar alakul ki. Azokon a betegeken, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6 - 8 hetente). Ha a betegen tovább csökken a bal kamrai funkció, de ugyanakkor továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha nem következik be nyilvánvaló klinikai javulás a Herceptin terápiától. Óvatosan kell eljárni azon betegek kezelésekor, akiknek tüneti szívelégtelenségük van, anamnézisükben hypertonia vagy dokumentált szívkoszorúér betegség szerepel. Ha tüneti szívelégtelenség fejlődik ki a Herceptin terápia során, ezen betegségre szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. Komolyan megfontolandó a Herceptin kezelés befejezése azokon a betegeken, akiken klinikailag szignifikáns szívelégtelenség fejlődik ki, kivéve, ha az illető betegen kivételesen nagyobb a kezelés előnye, mint a kezelés kockázata. A Herceptin kezelés folytatásának vagy újrakezdésének biztonságosságát azokon a betegeken, akiken kardiotoxicitást észleltek prospektíve nem vizsgálták. Azonban a legtöbb beteg - akiken szívelégtelenség fejlődött ki a kulcsfontosságú (pivotál) vizsgálatok során - állapota javult a szokásos gyógyszeres kezelés hatására. A betegek diuretikumokat, szívglikozidokat és/vagy angiotenzin-konvertáló-enzimgátlókat kaptak. A kardiális tüneteket mutató betegek túlnyomó többségén, akiken a Herceptin kezelés klinikailag előnyösnek bizonyult, folytatták a heti Herceptin adagolást anélkül, hogy további klinikai szívproblémák jelentkeztek volna. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek Herceptin-nel gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat emberen. Az együttadott gyógyszerekkel való kölcsönhatás veszélye nem zárható ki. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Jávai makákó (Cynomolgus) majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó adag (2 mg/ttkg Herceptin) 25-szörösét beadva, nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. A trasztuzumab bejutott a placentába a korai (20 - 50-ik gesztációs nap) és a késői (120 - 150-ik gesztációs nap) magzatfejlődési periódusban. Nem ismert, hogy a Herceptin okoz-e magzatkárosodást, ha terhes nőnek adják, ill. hogy befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Minthogy az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a Herceptin-t nem szabad terhességben adni, csak ha az anyára vonatkozó várható előny nagyobb, mint a magzatot érintő várható kockázat. Szoptatás Egy jávai makákó majmokon végzett vizsgálatban a heti 2 mg/ttkg Herceptin fenntartó dózis 25-szörösét beadva, a trasztuzumab átjutott az anyatejbe. A csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem tudjuk, hogy a trasztuzumab átjut-e a humán anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik a humán tejbe, és ennek esetleges veszélye a csecsemőre nem ismert, a nők nem szoptathatnak Herceptin terápia során és még 6 hónapig az utolsó Herceptin adagot követően. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azok a betegek, akik infúzió-okozta tüneteket észlelnek, a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne dolgozzanak gépen. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatásokat a klinikai vizsgálatok során, és a Herceptin forgalomba hozatala utáni alkalmazás során észlelték, a Herceptin-t az ajánlott dózisban önnmagában vagy paclitaxellel kombináltan adva. Két pivotál vizsgálatban a betegek a Herceptin-t vagy önmagában vagy paclitaxellel kombinálva kapták. A leggyakoribb mellékhatások az olyan infúzió-okozta tünetek voltak, mint a láz és hidegrázás, melyek általában a gyógyszer első infúziója után jelentkeztek. A következő mellékhatások fordultak elő a betegek ł 10 %-án a két pivotál vizsgálatban. Egész test: hasi fájdalom, asthenia, mellkasfájdalom, hidegrázás, láz, fejfájás, fájdalom Emésztőrendszer: hasmenés, émelygés, hányás Vázizom- és csontrendszer: arthralgia, myalgia Bőr- és függelékei: kiütés A Herceptinre jellemző mellékhatások, melyek a betegek > 1 %-ánál és < 10 %-ánál fordultak elő a két pivotál vizsgálatban a következők voltak. Egész test: influenza szindróma, hátfájás, fertőzés, nyakfájás, fáradtság, allergiás reakció, mastitis, súlyvesztés Kardiovaszkuláris rendszer: értágulás, tachycardia, hypotensio, szívelégtelenség, cardiomyopathia, palpitatio Emésztőrendszer: anorexia, székrekedés, dyspepsia, nyomásérzékeny máj, szájszárazság, végbél-rendellenesség (aranyeres csomók) Vér és nyirokrendszer: leukopenia, ecchymosis Anyagcsere: perifériás ödéma, ödéma Izom- és csontrendszer: csontfájdalom, lábszár görcsök, arthritis Idegrendszer: szorongás, depresszió, szédülés, álmatlanság, paraesthesia, álmosság, hypertonia, neuropathia, tremor Légzőrendszer: asthma, fokozott köhögés, dyspnoe, epistaxis, tüdőbetegségek, pharyngitis, rhinitis, sinusitis Urogenitális: húgyúti fertőzések Bőr és függelékei: pruritus, izzadás, körömelváltozás, bőrszárazság, alopecia, acne, maculopapulás kiütés Érzékszerv: ízlelési zavar Súlyos mellékhatások A következő súlyos mellékhatások fordultak elő legalább egy esetben, legalább egy betegen a Herceptin-t önmagában vagy kemoterápiával kombináltan adva a klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatal után: Egész test: allergiás reakció, anaphylaxia és anaphylaxiás shock, angioödéma, ataxia, sepsis, hidegrázás és láz, asthenia, láz, rigor, fejfájás, paresis, mellkasi fájdalom, fáradtság, infúzió-okozta tünetek, perifériás ödéma, csontfájdalom, coma, meningitis, agyödéma, abnormális gondolkodás, a neoplasia progressziója Kardiovaszkuláris: cardiomyopathia, pangásos szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség fokozódása, csökkent ejekciós frakció, hypotensio, pericardialis effuzió, bradycardia, cerebrovascularis zavar, szívelégtelenség, cardiogen shock, pericarditis Emésztőrendszer: hepatitis, nyomásérzékeny máj, hasmenés, nausea és hányás, pancreatitis, májelégtelenség, sárgaság Vér és nyirokrendszer: leukaemia, lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, csökkent prothrombin Anyagcsere: hyperkalaemia Izom- és csontrendszer: myalgia Idegrendszer: paraneoplasztikus cerebelláris degeneráció Vese: membranosus glomerulonephritis, glomerulopathia, veseelégtelenség Légzés: bronchospasmus, respirációs distressz, akut tüdőödéma, légzési elégtelenség, dyspnoe, hypoxia, larynx ödéma, akut respirációs distressz, felnőttkori respirációs distressz-szindróma, Cheyne-Stokes légzés, tüdőbeszűrődések, pneumonia, pneumonitis Bőr és függelékei: kiütés, dermatitis, urticaria Érzékszervi: papilloödéma, abnormális könnyezés, retinabevérzés, süketség Infúzió-okozta tünetek Az első Herceptin infúzió során a betegeken általában hidegrázás és/vagy láz jelentkezik. Egyéb tünetek és/vagy jelek: émelygés, hypertensio, hányás, fájdalom, rigor, fejfájás, köhögés, szédülés, kiütés és asthenia. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepes erősségűek, és ritkán fordulnak elő a további infúziók során. A tünetek fájdalom- és lázcsillapítókkal, pl. meperidinnel vagy paracetamollal vagy antihisztaminnal, pl. diphenhydraminnal (lásd 4.2 pont Adagolás és alkalmazás) kezelhetők. Egyes mellékhatások, pl. a dyspnoe, hypotensio, ziháló légzés, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigén szaturáció és respirációs distressz súlyosak, esetleg halálos kimenetelűek lehetnek (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Allergia-szerű és hiperszenzitivitási reakciók Allergiás reakciók, anaphylaxia és anaphylaxiás shock, urticaria és angioödéma ritkán jelentkezett az első Herceptin infúzió során. Ezen betegek több mint egyharmadánál a gyógyszer újra-alkalmazása nem váltotta ki a fenti reakciókat, így tovább kaphatták az infúziót. Néhány reakció a fentiek közül súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos intézkedések). Súlyos pulmonalis események Egy-egy eset pulmonalis infiltráció, pneumonia, pleuralis effúzió, respirációs distressz, akut pulmonalis ödéma és légzési elégtelenség ritkán előfordult. Az akut respirációs distressz szindrómát (ARDS) fatális kimenetellel ritkán közöltek (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Kardiális toxicitás Csökkent ejekciós frakció, szívelégtelenség jelei és tünetei, mint pl. dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, tüdőödéma és S3 galopp fordult elő Herceptin-nel kezelt betegeken (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). A kardiális mellékhatások incidenciáját mutatja a következő táblázat, melynek adatai a kombinációs terápiás vizsgálat (Herceptin + paclitaxel [H+P] vs. paclitaxel önmagában [P önmagában]) és a Herceptin monoterápia (H önmagában) vizsgálat adatainak retrospektív analíziséből származnak. Kardiális mellékhatások incidenciája; n; % [95 % konfidencia határ] P+HN=91 P önmagábanN=95 H önmagábanN=213 Szimptomás szívelégtelenség 8; 8,8 %[3,9-16,6] 4; 4,2 %[1,2-10,4] 18; 8,5 %[5,1-13,0] A szívelégtelenségenkívüli, egyéb szívműködési zavarok 4; 4,4 %[1,2-10,9] 7; 7,4 %[3,0-14,6] 7; 3,3 %[1,3-6,7] Hematológiai toxicitás A Herceptin-t önmagában adva ritkán fordult elő hematológiai toxicitás. WHO szerint 3-as fokozatú leukopenia, thrombocytopenia és anaemia a betegek < 1 %-án fordult elő. WHO szerint 4-es fokozatú hematológiai toxicitást nem figyeltek meg. A WHO szerint 3-as vagy 4-es fokozatú hematológiai toxicitás növekedett a Herceptin és paclitaxel kombinációt adva, a paclitaxelt önmagában kapó betegekhez viszonyítva (34 % versus 21 %). Ez valószínűleg annak a következménye, hogy a betegek tovább kapják a paclitaxelt a Herceptin plusz paclitaxel csoportban, mert a betegség progressziójáig eltelt idő meghosszabbodik a csak paclitaxellel kezelt csoporthoz képest (lásd 5.1 pont Farmakodinámiás tulajdonságok, Klinikai adatok). Máj- és vesetoxicitás WHO 3-as vagy 4-es fokozatú májtoxicitást figyeltek meg a betegek 12 %-án a Herceptin-t önmagában adva. Ezen betegek 60 %-án a májtoxicitás a máj betegségének progresszióját jelentette. WHO 3-as vagy 4-es fokozatú májtoxicitás ritkábban fordult elő a Herceptin plusz paclitaxellel kezelt csoportban, mint a csak paclitaxellel kezelt csoportban (7 % ill. 15 %). WHO 3-as és 4-es fokozatú vesetoxicitás Herceptin-nel kezelt betegeken nem fordult elő. Hasmenés A csak Herceptin-nel kezelt csoportban a betegek 27 %-a tapasztalt hasmenést. Főleg az enyhe és közepesen súlyos hasmenés incidenciája is emelkedett a Herceptin és paclitaxel kombinációval kezelt csoportban a csak paclitaxelt kapó csoporthoz hasonlítva. Fertőzés A fertőzések incidenciája, elsősorban a csekély klinikai jelentőségű enyhe felső légúti fertőzéseké, vagy a katéter fertőzéseké emelkedett, elsősorban a Herceptin plusz paclitaxel csoportban a csak paclitaxellel kezelt csoporthoz képest. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01XC03 A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoclonalis antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója figyelhető meg a primer emlőcarcinomák 20 ? 30 %-ában. A vizsgálatok azt mutatják, hogy azoknak a betegeknek a betegség-mentes túlélése rövidebb, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, azokhoz a betegekhez hasonlítva, akiken fokozott HER2-expressziót nem figyeltek meg. A receptor extracelluláris tartománya (extracellular domain - ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. A trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokon, gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. Ezen kívül a trasztuzumab az antitest-függő, sejt-közvetítette citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló ráksejtekben hatott, azokhoz a ráksejtekhez hasonlítva, melyek nem mutattak fokozott HER2-expressziót. A HER2 receptorok fokozott expressziójának kimutatása A Herceptin csak olyan betegeknek adható, akik tumora fokozott HER2-expressziót mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunohisztokémiai (IHC) értékelésével kell kimutatni (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Azok a betegek kezelhetők Herceptin-nel, akiknek a tumora háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat IHC módszerrel meghatározva. Pontos és reprodukálható adatok nyerése céljából a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, mely igazolni tudja a vizsgálati eljárás érvényességét. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a következő: A festődés intenzitásának foka A festődés jellege HER2 expresszió intenzitásánakértékelése nulla (0) Nem látható festődés vagy membránfestődés a tumorsejtek < 10 %-án látható. Negatív egykeresztes (1+) Halvány, alig észlelhető membránfestődés látható a tumorsejtek > 10 %-án. A sejtek membránjának csak egy része festődik. Negatív kétkeresztes (2+) Gyenge - közepes teljes membránfestődés látható a tumorsejtek > 10 %-án. Gyengén - közepesenfokozott expresszió háromkeresztes (3+) Közepes - erős teljes membránfestődés látható a tumorsejtek > 10 %-án. Közepesen - erősenfokozott expresszió Klinikai adatok A Herceptin-t monoterápiában a klinikai vizsgálatokban olyan metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknek adták, akik tumora fokozottan expresszálta a HER2-t, és akiken egy vagy több kemoterápiás kezelés nem bizonyult eredményesnek (H önmagában). A Herceptin-t paclitaxellel kombinálva alkalmazták olyan betegeken is, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Olyan betegeket, akiket előzőleg anthracyclin alapú, adjuváns kemoterápiával kezeltek, paclitaxel (175 mg/m2 3 óra alatt infundálva) és Herceptin kombinációval (H+P) vagy csak paclitaxellel (P önmagában) kezeltek. A betegeket a betegség progressziójáig lehetett kezelni Herceptin-nel. A Herceptin-paclitaxel kombináció hatékonyságát olyan betegeken, akik nem kaptak előzetes adjuváns AC kezelést, nem bizonyították. Hatásosság HER2-t fokozottan expresszáló betegekben (3+ IHC-vel meghatározva) A HER2 fokozott expressziójának megállapítására szolgáló tesztben, mellyel meghatározták a betegek bevonhatóságát klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunohisztokémiai festését alkalmazták, egér eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használva. Ezeket a szöveteket formalinban vagy Bouin fixálóban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. Azokat a betegeket vonták be, akik 2+-nek vagy 3+-nek bizonyultak; a 0 és 1+-nek bizonyult betegek nem kerültek be a vizsgálatba. A bevont betegek több mint 70 %-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok szerint a hatás erősebb volt a nagyobb HER2-expressziót (3+) mutató betegeken. A monoterápia és kombinációs terápia hatékonysági eredményeit mutatja a következő táblázat: Hatásosság HER-2-t fokozottan expresszáló betegekben (3+ IHC-vel meghatározva): Median (95% CI) Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia HN=172 H+PN=68 PN=77 A válasz median időtartama(hónapok) 9,1(5,6-10,3) 8,3(7,3-8,8) 4,6(3,7-7,4) Median TTP(hónapok) 3,2(2,6-3,5) 7,1(6,2-12,0) 3,0(2,0-4,4 Median túlélés(hónapok) 16,4(12,3-ne) 24,8(18,6-33,7) 17,9(11,2-23,8) Válaszarány (%) 18 %(13-25) 49%(36-61) 17%(9-27) TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő),"ne" jelzi, hogy nem lehetett értékelni, vagy még nem volt értékelés. Immunogenitás Két pivotál vizsgálatban két beteg kivételével minden beteget értékeltek antitest termelés szempontjából. Humán anti-trasztuzumab antitesteket találtak egy betegen, akinek nem voltak allergiás tünetei. A progresszió helyei A Herceptin és paclitaxel terápiával kezelt metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeken a pivotál vizsgálatban a következő helyeken észlelték a betegség progresszióját: Hely* H+P(N=87)% P önmagában(N=92)% p-érték Bármely hely 70,1 95,7 Hasüreg 0 0 - Csont 17,2 16,3 0,986 Mellkas 5,7 13,0 0,250 Máj 21,8 45,7 0,004 Tüdő 16,1 18,5 0,915 Dist. nodus 3,4 6,5 0,643 Mediastinum 4,6 2,2 0,667 KIR (Központi idegrendszer) 12,6 6,5 0,377 Egyéb 4,6 9,8 0,410 * A betegeken több helyen is előfordulhat a betegség progressziója. A májban történő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a Herceptin és paclitaxel kombinációval kezelt betegeken. A központi idegrendszerben történő progresszió gyakoribb volt a Herceptin-paclitaxel kombinációs csoportban, mint a csak paclitaxellel kezelt csoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A trasztuzumab farmakokinetikáját metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeken vizsgálták. Rövid időtartamú, 10, 50, 100, 250 és 500 mg intravénás trasztuzumab infúziókat adva hetente egyszer, a farmakokinetika dózisfüggő volt. Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat Herceptin-nel nem végeztek. Felezési idő Az ajánlott adagot adva a felezési idő kb. 28,5 nap (95 % konfidencia intervallum 25,5 - 32,8 nap). A kimosási periódus 24 hét (95 % konfidencia intervallum, 18 - 24 hét). Egyensúlyi állapot és csúcskoncentráció Egyensúlyi állapot kb. 20 hét alatt alakul ki (95 % konfidencia intervallum 18 - 24 hét). A számított átlagos AUC 578 mg nap/l volt, a számított átlagos csúcs és legalacsonyabb koncentráció 110 mg/l ill. 66 mg/l volt. Clearance A clearance a növekvő adagokkal csökkent. A klinikai vizsgálatokban, ahol 4 mg/ttkg telítő trasztuzumab adag után heti 2 mg/ttkg-ot adtak, az átlagos clearance 0,225 l/nap volt. Értékelték a beteg jellemzőinek hatását (pl. kor vagy szérum kreatinin) a trasztuzumab viselkedésére. Az adatok szerint a gyógyszer viselkedése nem változott meg egyik betegcsoporton sem (lásd 4.2 pont Adagolás és alkalmazás), bár a vizsgálatokat nem specifikusan a vesekárosodás farmakokinetikára gyakorolt hatásának vizsgálatára tervezték. Megoszlási térfogat A megoszlási térfogat minden klinikai vizsgálatban megközelítette a 2,95 litert. Cirkuláló "shed" antigén A HER2 receptor cirkuláló extracelluláris doménje (shed antigén) kimutatható koncentrációban található néhány olyan beteg plazmájában, akik fokozott HER2-expressziót mutató emlőcarcinomában szenvedtek. A shed antigén meghatározása az alap szérummintákban azt mutatta, hogy a betegek 64 %-ának (286 / 447) volt kimutatható shed antigénje, mely 1880 ng/ml-t is elért (median = 11 ng/ml). Azokon a betegeken, akiknek magasabb volt az alap shed antigén szintjük, nagyobb valószínűséggel volt alacsonyabb a trasztuzumab minimális szérumkoncentrációja. A heti adagolással azonban, a legtöbb beteg, akinek magasabb shed antigén szintje volt, a 6. hétre elérte a célul kitűzött trasztuzumab szérumkoncentrációt. Nem figyeltek meg szignifikáns összefüggést az alap shed antigen szint és a klinikai válasz között. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Nem észleltek akut vagy krónikus toxicitást a 6 hónapos vizsgálatokban, vagy reproduktív toxicitást a teratológiai, nőstény fertilitási vagy késői gesztációs toxicitási / placentaris transzfer vizsgálatokban. A Herceptin nem genotoxikus. A trehalózzal végzett vizsgálatokban (mely az egyik fő formulálási segédanyag), sem észleltek semmiféle toxicitást. Nem végeztek krónikus állatkísérleteket a Herceptin karcinogenitásának vizsgálatára, és nem vizsgálták hatását a hím fertilitásra. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Herceptint tartalmazó injekciós üveg: 15 ml-es átlátszó I. típusú üvegből készült injekciós üveg, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval. Kartondobozonként egy injekciós üveg. 6.6 A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások A beadás előkészítése Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani. A Herceptin-t tartalmazó injekciós üvegben 7,2 ml steril, injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell a koncentrátumot elkészíteni. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez. Így 7,4 ml, egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, mely kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, a pH értéke kb. 6,0. A 4 %-nyi oldattöbblet biztosítja, hogy a jelzett 150 mg-os adag felszívható legyen minden injekciós üvegből. A Herceptin koncentrátum elkészítésekor gondosan kell eljárni. A koncentrátum túlzott habzása vagy rázása problémákat okozhat az oldat megfelelő mennyiségének felszívásánál. A koncentrátum elkészítése: 1) Steril fecskendővel 7,2 ml steril, injekcióhoz való vizet kell lassan a liofilizált Herceptint tartalamzó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizátumra irányuljon. 2) Az üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI! Enyhe habzás gyakran előfordul. Az injekciós üveget kb. 5 percig állni kell hagyni. Az elkészült koncentrátum színtelen vagy halványsárga, tiszta oldat, mely látható részecskéktől mentes. A 4 mg/ttkg telítő dózis vagy a 2 mg/ttkg fenntartó dózis beadásához szükséges oldatmennyiséget a következő módon számítjuk ki: Térfogat (ml) = testsúly (kg) x dózis (4 mg/ttkg telítő vagy 2 mg/ttkg fenntartó) 21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja) A megfelelő mennyiségű oldatot fel kell szívni az injekciós üvegből és hozzá kell adni az infúziós tartályban lévő 250 ml 0,9 %-os nátrium-klorid oldathoz. Glükóz tartalmú oldat nem használható (ld. 6.2 pont Inkompatibilitások). A tartályt óvatosan kell mozgatni, hogy az oldat elkeveredjen, de a habzást elkerüljük. A parenterális oldatokat beadás előtt ellenőrizni kell, hogy vannak-e benne látható részecskék, vagy elszíneződött-e. Ha az oldat elkészült, azonnal be kell adni. Ha aszeptikusan hígították, 24 órán át tárolható (legfeljebb 30°C-on ). Nem tapasztaltak inkompatibilitást a Herceptin és a polivinil-klorid vagy polietilén tartályok között. 6.4 Különleges tárolási előírások 2°C és 8oC közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) tárolandó. Az elkészített oldatos infúzió nem fagyasztható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az oldat steril injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után 2°C és 8oC közötti hőmérsékleten tárolva fizikailag és kémiailag 48 óráig stabil. Az elkészített oldat fel nem használt részét meg kell semmisíteni. Az infúzió céljára szolgáló Herceptin oldat 30oC alatti hőmérsékleten tárolva fizikailag és kémiailag 24 óráig stabil marad 0,9 % nátrium-klorid oldatot tartalmazó polivinil-klorid, vagy polietilén tartályban is. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot és a Herceptin infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Az oldat elkészítés és hígítás után nem tárolható, kivéve, ha kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt az oldat elkészítése. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolásért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche (Magyarország) Kft., Budaörs 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-7834/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2000. augusztus 28 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2004. március 24. Alkalmazási előírás OGYI-eng. száma: 4264/41/2003 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Jávai makákó (Cynomolgus) majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó adag (2 mg/ttkg Herceptin) 25-szörösét beadva, nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. A trasztuzumab bejutott a placentába a korai (20 - 50-ik gesztációs nap) és a késői (120 - 150-ik gesztációs nap) magzatfejlődési periódusban. Nem ismert, hogy a Herceptin okoz-e magzatkárosodást, ha terhes nőnek adják, ill. hogy befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Minthogy az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a Herceptin-t nem szabad terhességben adni, csak ha az anyára vonatkozó várható előny nagyobb, mint a magzatot érintő várható kockázat. Szoptatás Egy jávai makákó majmokon végzett vizsgálatban a heti 2 mg/ttkg Herceptin fenntartó dózis 25-szörösét beadva, a trasztuzumab átjutott az anyatejbe. A csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem tudjuk, hogy a trasztuzumab átjut-e a humán anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik a humán tejbe, és ennek esetleges veszélye a csecsemőre nem ismert, a nők nem szoptathatnak Herceptin terápia során és még 6 hónapig az utolsó Herceptin adagot követően. | 
