Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Aciclovir AL 200 mg tabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "VS1" jelzéssel ellátva. Aciclovir AL 400 mg tabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "VS2" jelzéssel ellátva. Aciclovir AL 800 mg tabletta: fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel és egyik oldalán "VS3" jelzéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Aciclovir AL 200 mg tabletta: 200 mg aciklovir tablettánként. Aciclovir AL 400 mg tabletta: 400 mg aciklovir tablettánként. Aciclovir AL 800 mg tabletta: 800 mg aciklovir tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz kopovidon A-típusú karboximetilkeményítő-nátrium magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Aciclovir AL 200 mg tabletta Herpes simplex vírusfertőzések, elsősorban a genitáliák bőrének és nyálkahártyájának a herpeszes fertőzései (primer és gyakran kiújuló herpes genitalis). A kiújulás megelőzésére javallt a genitalis Herpes simplex vírusfertőzés nagyon súlyos vagy nagyon gyakran kiújuló formáiban szenvedő felnőttek esetében. Aciclovir AL 400 mg tabletta Aciclovir AL 800 mg tabletta Herpes zoster (övsömör). Ezen kívül az Aciclovir AL 400 mg tabletta esetében A Herpes simplex vírusfertőzések súlyos eseteinek megelőzése a fertőzés fokozott kockázatának kitett, súlyosan csökkent immunitású felnőtt betegeknél, például szervátültetés után. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Aciclovir AL 200 mg tabletta Felnőttek Herpes simplex vírusfertőzések Naponta 5-ször 200 mg aciklovir (5-ször 1 db Aciclovir AL 200 mg tabletta) a nap folyamán 4 óránként bevéve. A genitalis Herpes simplex vírusfertőzések nagyon súlyos és nagyon gyakran kiújuló formáinak a megelőzésére Az ép immunrendszerű betegeknek naponta 4-szer 200 mg aciklovir (4-szer 1 db Aciclovir AL 200 mg tabletta) 6 óránként, vagy naponta 2-szer 400 mg aciklovir (2-szer 2 db Aciclovir AL 200 mg tabletta) 12 óránként. Egyes betegek esetében hatásos profilaxis érhető el a 8 óránként szedett napi 3-szor 200 mg vagy a 12 óránként szedett napi 2-szer 200 mg aciklovirral. A napi 800 mg aciklovir profilaktikus alkalmazása ellenére is visszatérő fertőzésben szenvedő betegek a Herpes simplex vírusfertőzések kezelésére javallt, fentebb megjelölt adagolás szerint kapják az aciklovirt: naponta 5-ször 200 mg aciklovir 4 óránként a nap folyamán, 5 napig. Utána ismét a profilaktikus adagot kapják. A csökkent immunitású betegeknek naponta 4-szer 200 mg aciklovir (4 szer 1 db Aciclovir AL 200 mg tabletta) profilaktikus adag 6 óránként. A súlyosan csökkent immunitású betegeknek, pl. szervátültetés után naponta 4-szer 400 mg aciklovir (4-szer 2 db Aciclovir AL 200 mg tabletta) 6 óránként. Azok a betegek, akiknek az esetében károsodott a bélből történő felszívódás, alternatív lehetőségként például aciklovir port kaphatnak (oldatként) intravénás infúzióban. Figyelmeztetés A csökkent immunitású betegeknél a rezisztencia kialakulásának a lehetőségét is leírták, amit figyelembe kell venni az adagolás meghatározásakor az ilyen betegek esetében. Aciclovir AL 400 mg tabletta A Herpes simplex vírusfertőzések súlyos eseteinek megelőzésére a fertőzés fokozott kockázatának kitett, súlyosan csökkent immunitású felnőtt betegeknél Naponta 4-szer 400 mg aciklovir (4-szer 1 db Aciclovir AL 400 mg tabletta) 6 óránként a Herpes simplex vírusfertőzések súlyos eseteinek a megelőzésére a fertőzés fokozott kockázatának kitett, súlyosan csökkent immunitású betegeknél, például szervátültetés után. Az aciklovir profilaktikus alkalmazásának a hossza az immunitás károsodásának súlyosságától függ majd, és a kezelőorvos határozza meg a beteg egyéni szükségletének megfelelően. Aciclovir AL 400 mg tabletta Aciclovir AL 800 mg tabletta Felnőttek Herpes zoster (övsömör) Naponta 5-ször 800 mg aciklovir (5-ször 2 db Aciclovir AL 400 mg tabletta vagy 5-ször 1 db Aciclovir AL 800 mg tabletta) 4 óránként a nap folyamán, 5-7 napig. Gyermekek és serdülők Herpes simplex vírusfertőzés kezelése és megelőzése immunhiányos betegeknél A Herpes simplex vírusfertőzés kezelésére és megelőzésére a 2 éves kor feletti gyermekek és serdülők a felnőtt adagot, a 2 éves kor alatti gyermekek pedig a felnőtt adag felét kapják. Adagolás időseknél Időseknél figyelembe kell venni a vesekárosodás lehetőségét, és az adagolást ennek megfelelően módosítani kell (lásd "Vesekárosodásban szenvedő betegek"). Nagy per os dózisokkal kezelt időseknél biztosítani kell a megfelelő hidráltságot. Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont) Az aciklovir-kezelés alatt biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt, különösen vesekárosodás esetén, ami főleg időseknél fordul elő. A vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az adagot az alábbiak szerint kell csökkenteni: Herpes simplex vírusfertőzések: Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2): < 10 Szérum kreatininszint (mikromol/l / mg/dl): Nők: > 550 / > 6,22 Férfiak: > 750 / > 8,48 Adagolás: Naponta 2-szer 200 mg aciklovir (2-szer 1 db Aciclovir AL 200 mg tabletta) 12 óránként. Herpes zoster: Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2): 25-10 Szérum kreatininszint (mikromol/l / mg/dl): Nők: 280-550 / 3,17-6,22 Férfiak: 370-750 / 4,18-8,45 Adagolás: Naponta 3-szor 800 mg aciklovir (3-szor 2 db Aciclovir AL 400 mg tabletta vagy 3-szor 1 db Aciclovir AL 800 mg tabletta) 8 óránként. Herpes Zoster vírusfertőzés kezelésére súlyos vesekárosodásban (10 ml/perc kreatinin-clearance alatt) naponta 2-szer 800 mg aciklovir adása javallt, kb. 12 órás időközönként. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A tablettákat elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel), lehetőleg étkezés után kell bevenni. Az aciklovir-kezelés alatt biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt, különösen vesekárosodás esetén, ami főleg időseknél fordul elő. A legjobb reagálás érdekében a lehető legkorábban, azaz már az első tünetek jelentkezésekor el kell kezdeni az Aciclovir AL tablettával folytatott kezelést. A kezelés időtartama Aciclovir AL 200 mg tabletta A Herpes simplex vírusfertőzések aciklovir-kezelésének az időtartama rendszerint 5 nap, de a beteg klinikai állapota alapján hosszabb kezelésre is szükség lehet. Az ép immunrendszerű betegek esetében a Herpes simplex vírusfertőzés profilaxisának a hossza a visszaesések súlyosságától és gyakoriságától függ. Mindamellett a megelőzés ne tartson 6-12 hónapnál tovább. A súlyosan csökkent immunitású betegek esetében a Herpes simplex vírusfertőzés profilaxisának a hossza az immunitás károsodásának súlyosságától és a fokozott fertőzési kockázat időtartamától függ. Aciclovir AL 400 mg tabletta Aciclovir AL 800 mg tabletta A herpes zoster terápiájának időtartama 5-7 nap. Aciclovir AL 400 mg tabletta A súlyosan csökkent immunitású betegek esetében a súlyos Herpes simplex vírusfertőzés profilaxisának a hossza az immunitás károsodásának súlyosságától és a fokozott fertőzési kockázat időtartamától függ. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, valaciklovirral, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő és idős betegeknél Az aciklovir a vesén át távozik a szervezetből, ezért vesekárosodásban a dózist módosítani kell (lásd 4.2 pont). Időskorban nagyobb a vesekárosodás valószínűsége, ezért ebben a betegcsoportban is meg kell fontolni az adagolás módosítását. Mind az idős, mind a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb az idegrendszeri mellékhatások kockázata, ezért esetükben fokozott figyelmet kell fordítani ezekre a mellékhatásokra. A jelentésre került esetekben ezek a mellékhatások a kezelés felfüggesztése után reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont). Hosszan tartó, vagy ismételt aciklovir-kezelés súlyosan immunhiányos betegek esetén kevésbé érzékeny vírusok szelekcióját okozhatja, melyek nem reagálnak a további aciklovir-kezelésre (lásd 5.1 pont). Hidratáltság Nagy per os aciklovir adagok alkalmazása esetén figyelni kell a megfelelő hidratáltság fenntartására. Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésénél figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az aciklovir mellékhatás-profilját. A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az aciklovir farmakológiai tulajdonságai alapján nem lehet számítani az ilyen képességeket befolyásoló hatásra. 4.9 Túladagolás Az orálisan alkalmazott aciklovir adagnak csak egy része szívódik fel a gyomor-bélrendszerből. Előfordult túladagolás legfeljebb 20 g-os egyszeri adagokkal, bármilyen toxikus tünet nélkül. A per os aciklovir véletlen ismételt túladagolása, esetleg napokon keresztül, gastrointestinalis tüneteket (hányinger, hányás) és neurológiai hatásokat okozott (fejfájás és zavartság). Az iv. aciklovir túladagolása a szérum-kreatinin-, vér-karbamidnitrogén-szintek emelkedésével és ezt követően veseelégtelenséggel járt. Az iv. adagolás kapcsán neurológiai hatásokat írtak le, mint pl. zavartság, hallucinációk, izgatottság, görcsrohamok és coma. A beteget gondosan meg kell figyelni a toxikus tünetek miatt. Hemodialízissel jelentősen gyorsítható az aciklovir eltávolítása a vérből, ezért alkalmazása mérlegelhető tünetekkel járó túladagolás esetén. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Klinikailag jelentős interakciókat nem találtak. Az aciklovir elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, aktív tubularis szekrécióval. Bármely együtt adott gyógyszer, mely ezzel a mechanizmussal eliminálódik, növelheti az aciklovir plazmakoncentrációját. A probenecid és a cimetidin ilyen módon növeli az aciklovir AUC-t a plazmában, és csökkenti az aciklovir renalis clearance-ét. Ugyancsak nő az aciklovirnak, valamint a transzplantált betegeknél alkalmazott mikofenolát-mofetil inaktív metabolitjának az AUC értéke a két szer együttadása esetén. Azonban az aciklovir széles terápiás indexe miatt nincs szükség dózismódosításra. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások alábbi gyakorisági besorolása becsült adatokon alapszik. A legtöbb esemény gyakoriságának becsléséhez nem áll rendelkezésre elegendő adat. Ezen túlmenően a mellékhatások előfordulása a terápia javallata szerint is változhat. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti csoportosítása a következő egyezményes osztályozás alapján történt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: anaemia, leukopenia és thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: anafilaxia Pszichiátriai kórképek, idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, szédülés Nagyon ritka: izgatottság, zavartság, tremor, ataxia, dysarthria, hallucinációk, pszichotikus tünetek, convulsiók, aluszékonyság, encephalopathia, coma A fent említettek rendszerint vesekárosodásban szenvedő és az ajánlottnál nagyobb adagokkal kezelt betegeknél, vagy más hajlamosító tényező esetén fordultak elő (lásd 4.4 pont). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: a bilirubin- és májenzimszintek átmeneti emelkedése Nagyon ritka: hepatitis, sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: viszketés, bőrkiütés, beleértve a fényérzékenységi reakciót Nem gyakori: urticaria, fokozott diffúz hajhullás Mivel fokozott diffúz hajhullást számos egyéb betegség, gyógyszer, illetve beavatkozás okozhatja, ennek kapcsolata az aciklovir-kezeléssel bizonytalan. Ritka: angioödéma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: a vér karbamid- és kreatininszintjének emelkedése Nagyon ritka: akut veseelégtelenség, vesefájdalom A vesefájdalom a veseelégtelenséggel lehet kapcsolatos. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság, láz Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: közvetlenül ható vírusellenes szerek; nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat, ATC kód: J05AB01 Az aciklovir farmakológiailag inaktív anyag, amely csak a Herpes simplex vírus (HSV) vagy a Varicella-zoster vírus (VZV) által fertőzött sejtbe történő bejutása után alakul át aktív vírusellenes gyógyszerré. Az aciklovirnak ezt az aktiválódását a HSV, illetve VZV timidin-kináz, a HSV és a VZV szaporodásához nélkülözhetetlen enzim katalizálja. Tehát a HSV és a VZV szintetizálja a saját vírusellenes gyógyszerét. Ez a folyamat a következő lépésekben megy végbe: 1. Az aciklovir egyre több herpesz-fertőzött sejtbe hatol be. 2. Az e sejtekben jelen lévő, vírus eredetű timidin-kináz (TK) aciklovir-monofoszfáttá foszforilálja az aciklovirt. 3. A sejt enzimjei vírusellenes aktivitással bíró aciklovir-trifoszfáttá alakítják át az aciklovir-monofoszfátot. 4. Az aciklovir-trifoszfát affinitása 10-30-szor nagyobb a vírus DNS-polimeráz iránt, mint a sejt DNS-polimerázzal szemben. Ennek megfelelően az aciklovir-trifoszfát szelektíven gátolja a vírus-specifikus DNS-polimeráz aktivitását. 5. A vírus-specifikus DNS-polimeráz beépíti az aciklovirt a vírus DNS-ébe, ami a DNS szintézis leállását okozza (lánc terminátor hatás). E lépések kombinációja igen hatásosan csökkenti a vírus szaporodását. A plakk redukciós tesztekben 0,1 mikromol aciklovir/l volt a gátló ED50 a HSV-fertőzött Vero sejtek (afrikai zöld majom veseparenchyma sejtjeinek a tenyészete) esetében, szemben a nem fertőzött Vero sejteknél észlelhető 300 mikromol aciklovir/l értékkel. A sejttenyészetben meghatározott terápiás index eszerint 1/3000 volt. In vitro hatásspektrum: Nagyon érzékeny: Az 1-es és a 2-es típusú Herpes simplex vírus, valamint a Varicella-zoster vírus. Érzékeny: Epstein-Barr vírus. Részben érzékeny - rezisztens: Cytomegalovírus. Rezisztens: RNS-vírusok, adenovírusok, poxvírusok. Hosszan tartó, vagy ismételt aciklovir-kezelés súlyosan immunhiányos betegek esetén kevéssé érzékeny vírusok szelekcióját eredményezheti, melyek nem reagálnak a folyamatos aciklovir-kezelésre. A csökkent érzékenységű vírusok nagy része TK-hiányos, azonban módosult TK-val, illetve DNS-sel bíró vírust is kimutattak már. A HSV-izolátumok in vitro aciklovir-kezelése kevésbé érzékeny törzsek kifejlődését eredményezheti. A gyakorlatban az aciklovir-kezelésre adott klinikai válasz és a HSV-izolátumok in vitro meghatározott érzékenysége közötti kapcsolat nem tisztázott. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szájon keresztül alkalmazott aciklovir adagnak csak egy része szívódik fel a gyomor-bélrendszerből. A 200 mg, 400 mg, illetve 800 mg aciklovir 4 óránként ismételt, naponta ötszöri orális adagolását követő dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos plazma csúcskoncentrációk a következők voltak: 3,02 ± 0,5 mikromol/l (200 mg), 5,21 ± 1,32 mikromol/l (400 mg), illetve 8,16 ± 1,98 mikromol/l (800 mg). Ezeket az értékeket mintegy 1,5 ± 0,6 óra után lehetett kimutatni. A minimális plazmaszintek (mintegy 4 órával az utolsó orális aciklovir adag után meghatározva) a következők voltak: 1,61 ± 0,3 mikromol/l (200 mg), 2,59 ± 0,53 mikromol/l (400 mg), illetve 4,0 ± 0,72 mikromol/l (800 mg). Az aciklovir tabletták elhagyása után 24 órával nem lehetett kimutatni a gyógyszert a szervezetben. Csökkent immunitású 3-11 éves gyermekek 400 mg aciklovirt (ez 300-650 mg aciklovir/m2 adagnak felel meg) kaptak szájon át, napi öt részben, és 5,7-15,1 mikromol/l volt az átlagos plazma csúcskoncentrációjuk. 1-6 hetes csecsemők 600 mg/m2 aciklovirt kaptak orálisan, 6 óránként, és 17,3 mikromol/l, illetve 8,6 mikromol/l volt a plazma csúcskoncentrációjuk. Az aciklovir biexponenciális kinetikája arra utal, hogy a gyógyszer magas koncentrációt ér el a szövetekben és szervekben, és lassú ütemben ürül ki onnan. A megoszlási térfogat a dinamikus egyensúlyi állapotban a felnőttek esetében 50 ± 8,7 l/1,73 m2, az újszülöttek és a 3 hónapos kor alatti csecsemők esetében pedig 28,8 ± 9,3 l/1,73 m2 volt. A plazmafehérjékhez kötődés mértéke a 9%-tól 33%-ig terjedt. Eloszlás Az állatkísérletek során a belekben, a vesékben, a májban és a tüdőkben nagyobb, míg az izmokban, a szívben, az agyban, a petefészkekben és a herékben kisebb aciklovirkoncentrációt mutattak ki, mint a szérumban. Emberek post mortem vizsgálatával az aciklovir felhalmozódását mutatták ki a nyálban, a hüvelyváladékban, a herpeszes hólyagok folyadékában, továbbá a különböző szervekben. A liquor cerebrospinalisban az aciklovir koncentrációja a megfelelő szérumkoncentráció 50%-a. Biotranszformáció és elimináció A normális veseműködésű betegek esetében az alkalmazott aciklovir adag 62-91%-a változatlanul, 10-15%-a pedig 9-karboxi-metoxi-metil-guanin alakjában ürül ki a veséken keresztül. Az aciklovir intravénás alkalmazása után meghatározott felezési idő a plazmában (t1/2?) a felnőttek esetében 2,87 ±-0,76 óra, az újszülöttek és a 3 hónapos kor alatti csecsemők esetében pedig 4,1 ± 1,2 óra volt. Az aciklovir glomerularisan is filtrálódik, és tubularisan is kiválasztódik. Amikor 1 g probenecid adása után egy órával alkalmazták az aciklovirt, akkor az aciklovir felezési ideje a plazmában (t1/2?) 18%-kal megnyúlt, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) pedig 40%-kal megnőtt. Amikor az aciklovir biohasznosulása körülbelül 20% volt, akkor egy aciklovir adag mintegy 80%-a távozott a széklettel. Krónikus veseelégtelenségben az átlagos felezési idő a plazmában hozzávetőleg 19,5 óra, hemodialízis alatt pedig 5,7 óra. Az aciklovir plazmaszintje hemodialízis alatt körülbelül 60%-kal csökken. A vesekárosodásban szenvedő és 10 ml/perc/1,73 m2-es kreatinin-clearance-ű betegek esetében a naponta 5-ször 200 mg-os adagolás a felhalmozódás veszélyével jár, ezért a 10 ml/perc/1,73 m2 alatti kreatinin-clearance-ű betegek esetében az adag csökkentése javasolt (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Az aciklovir orális LD50 értéke egerek és patkányok esetében nem volt meghatározható, mivel élettani okokból nem lehetett meghaladni a 10 g/ttkg (egerek), illetve 20 g/ttkg (patkányok) adagokat, ezeket pedig túlélték az állatok. Krónikus toxicitás Egereknek 4 héten keresztül adtak orális aciklovirt egészen 450 mg/ttkg-ig terjedő adagban. Valamennyi állat túlélte, és nem mutatott kóros elváltozást. Beagle kutyáknak 12 hónapon keresztül adtak orálisan aciklovirt egészen 60 mg/ttkg/nap-ig terjedő adagban. Ekkora adagok mellett gyakrabban fordult elő nyákos hasmenés és hányás. Egyes kutyák mancsán eltérések mutatkoztak, és elvesztették a karmaikat. Ezek a jelenségek azonban reverzibilisek voltak. Egyéb kóros eltérést nem lehetett észlelni. Patkányoknak és egereknek egészen 450 mg/ttkg/nap-ig terjedő adagokban adtak aciklovirt egymást követő 775 napon keresztül, de nem figyeltek meg eltéréseket. Onkogén és mutagén potenciál Az aciklovirnak nem voltak mutagén hatásai a következő tesztrendszerekben: Ames-próba S. typhimuriummal, emlős (CHO) sejt és egér lymphoma (6-tioguanin, AA és ouabain rezisztencia) próbák in vitro, domináns lethalis assay in vivo egereken (25 és 50 mg/ttkg ip.) és a naponta 3-szor iv. 5 mg/ttkg vagy 3-szor p.o. 200 mg aciklovirral 5 napig kezelt betegek lymphocytáinak vizsgálata. Az aciklovir nagy és részben citotoxikus koncentrációi mutagén hatásokat idéztek elő a következő tesztrendszerekben: Egér lymphoma sejtek a timidin-kináz (TK+/-) locuson. Mivel a TK locus különleges szerepet játszik az aciklovir aktiválásában, a klónok a kromoszóma aberrációnak vagy szelekciónak tulajdoníthatóak. In vitro az emberi lymphocyta-tenyészetekben csak 550 mikromol/l-től kezdve lehetett kromoszómatöréseket látni. In vivo 100 mg/ttkg iv. adagnál csak a nőstény patkányok csontvelői sejtjeiben lehetett kromoszómatöréseket megfigyelni, de a hímek esetében nem. 100 mg/ttkg intraperitonealis alkalmazása nem okozott kromoszóma-aberrációkat az aranyhörcsög esetében, de 500 mg/ttkg igen. Az utóbbi adag általános mérgezési tünetekkel is járt. Az 50 mg/ttkg iv. sem a patkányok, sem az aranyhörcsögök esetében nem okozott kromoszómatöréseket. Ez körülbelül 200 mikromol/l NOAEL dózisnak felel meg. A hím és nőstény patkányokban intravénás alkalmazás után meghatározott gonád aciklovirkoncentrációk azt mutatták, hogy a szöveti koncentrációk a nőstény patkányok esetében a NOAEL szint egyharmadát, míg a hímek esetében kevesebb, mint a tizedét tették ki. Feltételezve, hogy az aciklovir esetleges mutagén hatásának küszöbszintje van, még a maximális 800 mg-os naponta ötszöri orális aciklovir adag esetében is kizárható, hogy elérné ezt a küszöböt. Ezért mutagén kockázattal nem kell számolni. Az egér fibroblaszt transzformációs próbában 200 mikromol/l aciklovir az egyrétegű sejttenyészet növekedési mintájának a megváltozását okozta (III-as típusú gócok). A hosszan (két évig) tartó patkány- és egérvizsgálatokban az aciklovirnak nem mutatkozott rákkeltő hatása. Reprodukcióra kifejtett toxicitás Teratogén/embryotoxicus hatás A patkányoknak a szervfejlődés alatt, a 7. és a 17. vagy a 6. és a 15. gesztációs nap között naponta kétszer szubkután alkalmazott 25 mg/ttkg-ig terjedő aciklovir adagok sem az anyaállatra nem gyakoroltak toxikus hatást, sem a magzat növekedését nem károsították, és nem vezettek fejlődési rendellenességek kialakulásához a foetusokban, illetve az újszülöttekben. Hasonlóképpen a házinyulak esetében a szervfejlődés alatt, a 6. és a 18. gesztációs nap között adott, naponta kétszer intravénásan vagy szubkután alkalmazott 25 mg-ig terjedő aciklovir adagok sem gyakoroltak toxikus hatást az anyaállatokra, és nem volt káros hatásuk az embrionális, illetve a magzati fejlődésre. Míg a fenti standard próbákkal nem lehetett kimutatni az aciklovir embryo-, vagy foetotoxicus hatását, egy másik vizsgálatban, ahol 3-szor 100 mg/ttkg szubkután aciklovirt adtak patkányoknak a 10. gesztációs napon (a szervfejlődés alatt), a magzati fejlődés zavarát látták (anophthalmia és a farok rendellenességei). A fenti adagnak az anyaállatra is toxikus hatása volt (nephrotoxicitás). Ezen kívül az anyai aciklovir plazmakoncentrációk 43-58-szor, 67-90-szer, illetve 153-167-szer nagyobbak voltak az emberek esetében dinamikus egyensúlyi állapot mellett 800 mg, 400 mg, illetve 200 mg aciklovir ismételt (naponta ötször, 4 óránként a nap folyamán történő) alkalmazása után meghatározott átlagos plazmakoncentrációknál. Ezért ennek a vizsgálatnak a klinikai jelentősége igen kétséges. Termékenység A patkányok és a beagle kutyák spermatogenesisére gyakorolt káros hatások a legnagyobb részben reverzibilisek voltak, és csak a normális terápiás tartományt messze meghaladó nagy aciklovir adagok mellett voltak láthatóak. Az egerek kétgenerációs vizsgálataival nem lehetett a (450 mg/ttkg/nap-ig terjedő) orális aciklovir termékenységre gyakorolt hatását kimutatni. Nők esetében nem állnak rendelkezésre az orális aciklovirral kapcsolatos adatok. A férfiaknál az orális aciklovir nincs hatással a spermák számára, alakjára és mozgékonyságára. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Aciclovir AL 200 mg tabletta Aciclovir AL 400 mg tabletta 25 db, 50 db tabletta átlátszatlan, fehér PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Aciclovir AL 800 mg tabletta 20 db, 40 db tabletta átlátszatlan, fehér PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-7459/04 Aciclovir AL 200 mg tabletta 25 db OGYI-T-7459/05 Aciclovir AL 200 mg tabletta 50 db OGYI-T-7459/06 Aciclovir AL 400 mg tabletta 25 db OGYI-T-7459/07 Aciclovir AL 400 mg tabletta 50 db OGYI-T-7459/08 Aciclovir AL 800 mg tabletta 25 db OGYI-T-7459/09 Aciclovir AL 800 mg tabletta 50 db 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. június 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. október 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. december 16. 2 OGYÉI/74237/2020 OGYÉI/74239/2020 OGYÉI/74240/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Lásd 5.3 pont. Terhesség Terhes nők esetében aciklovir csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Az aciklovir forgalomba hozatala óta terhességi regiszterben dokumentálták a bármilyen gyógyszerformában aciklovirral kezelt nők terhességének kimenetelét. Az adatok szerint nem volt nagyobb a születési rendellenességek száma az aciklovirral kezelteknél, mint a teljes népességben, és ezek nem mutattak olyan jellegzetességeket, ami közös okra utalna. Szoptatás Naponta 5-ször 200 mg aciklovir per os adását követően az aciklovirt kimutatták az anyatejben, a plazmaszintek 0,6-4,1-szeresének megfelelő koncentrációban. Ezek a szintek potenciálisan 0,3 mg/ttkg/nap dózist jelentenek a szoptatott csecsemőnek. Ezért az aciklovir adása szoptató nőknek gondos mérlegelést igényel. | 
