Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Fehér vagy majdnem fehér port tartalmazó, fehér, nem átlátszó testű és kék, nem átlátszó kupakú kapszula, a kupakon „LDK 150MG” és a testen „NVR” felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg ceritinib kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalom Mikrokristályos cellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium Magnézium-sztearát Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid, Kapszula héj Zselatin Indigotin (E132) Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték Sellak (fehérített és viaszmentesített) máz 45% Fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol Ammónium-hidroxid 28% Javallat4.1 Terápiás javallatok A Zykadia a korábban már krizotinibbel kezelt, anaplasticus lymphoma kináz (ALK) -pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Zykadia-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. ALK-vizsgálat Az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek kiválasztásához pontos és validált ALK-vizsgálat végzése szükséges (lásd 5.1 pont). Az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinoma státuszt a Zykadia-kezelés elkezdése előtt meg kell állapítani. Az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinoma értékelését olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek a felhasznált specifikus technológiára vonatkozóan igazolt szakértelemmel rendelkeznek. Adagolás A Zykadia javasolt adagja 750 mg, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben, szájon át bevéve. A javasolt maximális adag naponta egyszer 750 mg. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás figyelhető meg. Ha egy adag kimaradt, a betegnek pótolnia kell azt, hacsak a következő adag nem esedékes 12 órán belül. A Zykadia-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a napi 300 mg-os dózist. Mellékhatások miatti dózismódosítás Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján az adagolás átmeneti abbahagyása és/vagy a Zykadia dózis csökkentése lehet szükséges. Ha bármilyen, gyógyszer okozta mellékhatás miatt dóziscsökkentés szükséges, akkor ezt napi 150 mg-os csökkenésekkel kell elérni. A gyógyszer okozta mellékhatások korai felismerése és hagyományos szupportív intézkedésekkel történő kezelése megfontolandó. A kezelést a javasolt, 750 mg-os adaggal kezdő betegek 54%-ánál volt szükség a mellékhatások miatt legalább egy dózismódosításra, és az első dóziscsökkentésig eltelt medián időtartam megközelítőleg 7 hét volt. Az 1. táblázat összefoglalja a Zykadia dózisának átmeneti felfüggesztésére, csökkentésére vagy végleges abbahagyására vonatkozó ajánlásokat kiválasztott gyógyszer okozta mellékhatások kezelésére. 1. táblázat A Zykadia dózismódosítása és kezelési ajánlások gyógyszer okozta mellékhatások esetén Kritériumok Zykadia adagolás Az alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintek emelkedése a normálérték felső határának több, mint 5-szöröse, és emellett az összbilirubinszint-emelkedése a normálérték felső határának legfeljebb 2-szerese. A kiindulási értékre vagy a normálérték felső határának legfeljebb 3-szorosára történő javulásig a Zykadia adását abba kell hagyni, majd egy szinttel csökkentett dózissal a kezelést újra kell kezdeni. A normálérték felső határának több mint 3-szorosát meghaladó ALT- vagy AST-emelkedés, a normálérték felső határának több mint 2-szeresét meghaladó bilirubinszint-emelkedéssel együtt (cholestasis vagy haemolysis hiányában). A Zykadia adását végleg abba kell hagyni. Bármilyen fokozatú, kezeléssel összefüggő pneumonitis. A Zykadia adását végleg abba kell hagyni. A szívverésszámra korrigált QT-távolság (QTc) >500 msec, legalább 2 különböző elektrokardiogramon (EKG-n). A QTc kiindulási értékre vagy ?480 msec-ra történő javulásáig a Zykadia adását abba kell hagyni, ellenőrizni, és ha szükséges, korrigálni kell az elektrolitszinteket, majd a kezelést újra kell kezdeni egy szinttel csökkentett dózissal. QTc >500 msec vagy >60 msec-os változás a kiindulási értékhez képest, és torsades de pointes vagy polimorf ventricularis tachycardia vagy súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek A Zykadia adását végleg abba kell hagyni. Bradycardia a (tünetekkel járó, mely lehet súlyos és orvosilag jelentős, orvosi beavatkozás javasolt) A tünetmentes (?1 fokozatú) bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívverésszámra történő javulásig a Zykadia adását abba kell hagyni. Értékelni kell az egyidejűleg alkalmazott, ismerten bradycardiát okozó gyógyszereket, valamint a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket. Ha egy egyidejűleg alkalmazott, a tünetet előidéző gyógyszer azonosításra és annak alkalmazása abbahagyásra, vagy dózisa módosításra kerül, a Zykadia a korábbi dózissal újra elkezdhető a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívverésszámra történő javuláskor. Ha egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszer nem kerül azonosításra, vagy ha az egyidejűleg alkalmazott, a tünetet előidéző gyógyszer alkalmazása nem kerül abbahagyásra, illetve annak dózisa nem kerül módosításra, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívverésszámra történő javuláskor a Zykadia-t egy szinttel csökkentett dózissal újra kell kezdeni. Bradycardia a (életveszélyes következmények, sürgős beavatkozás javasolt) Ha egyidejűleg alkalmazott,a tünetet előidéző gyógyszer nem kerül azonosításra, a Zykadia alkalmazását végleg abba kell hagyni. Ha egy egyidejűleg alkalmazott, a tünetet előidéző gyógyszer azonosításra és annak alkalmazása abbahagyásra, vagy dózisa módosításra kerül, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívverésszámra történő javulásakor a Zykadia-t gyakori monitorozás mellett, két szinttel csökkentett dózissal újra kell kezdeni b. Súlyos (3. fokozatú) vagy nem tolerálható hányinger, hányás vagy hasmenés az optimális hányáscsillapító vagy hasmenés elleni kezelés ellenére Javulásig a Zykadia adását abba kell hagyni, majd a Zykadia-t egy szinttel csökkentett dózissal újra kell kezdeni. A 250 mg/dl-t meghaladó tartós hyperglykaemia az optimális hyperglykaemia-ellenes kezelés ellenére A hyperglykaemia megfelelő beállításáig a Zykadia adását abba kell hagyni, majd a Zykadia-t egy szinttel csökkentett dózissal újra kell kezdeni. Ha az optimális gyógyszeres kezeléssel nem érhető el adekvát glükóz kontroll, a Zykadia adását végleg abba kell hagyni. Lipáz- vagy amilázszint emelkedése ?3. fokozat A lipáz- vagy amilázszint 1. fokozatúra vagy az alá történő csökkenéséig a Zykadia adását abba kell hagyni, majd a Zykadia-t egy szinttel csökkentett dózissal újra kell kezdeni. a A szívverésszám kevesebb, mint 60 szívverés/perc. b Recidíva esetén végleg abba kell hagyni. Az erős CYP3A4 inhibitorok Zykadia-kezelés alatt történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitor egyidejű alkalmazása nem elkerülhető, a dózist megközelítőleg egyharmadával csökkenteni kell (a dózis klinikailag nem igazolt), és ezt a 150 mg-os dóziserősség legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. A betegeknél gondosan monitorozni kell a biztonságosságot. Ha egy erős CYP3A-inhibitorral hosszan tartó kezelés szükséges, és a beteg jól tolerálja a csökkentett dózist, az esetleges aluldozírozás elkerülése érdekében, a biztonságosság körültekintő monitorozása mellett a dózis újra megemelhető. Az erős CYP3A-inhibitor abbahagyása után újra el kell kezdeni azt a dózist, amit az erős CYP3A-inhibitor elkezdése előtt alkalmaztak. Speciáli populációk Beszűkült veseműködés Kifejezetten a beszűkült veseműködésű betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Ugyanakkor a rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható. Ezért az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel a ceritinibbel nincs tapasztalat ebben a populációban (lásd 5.2 pont). Beszűkült májműködés Kifejezetten a beszűkült májműködésű betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. A rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib elsősorban a májon keresztül eliminálódik. Az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos és súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a ceritinib alkalmazása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Idős kor (?65 év) A 65 éves és idősebb betegeknél a ceritinib biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy az idős betegeknél dózismódosítás szükséges (lásd 5.2 pont). A 85 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok.. Gyermekek A ceritinib biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és legfeljebb 18 éves serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Zykadia szájon át alkalmazandó. A kapszulákat szájon át kell adni, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad összerágni vagy összetörni azokat. A kapszulákat éhgyomorra kell bevenni, és nem szabad táplálékot fogyasztani az adag bevétele előtt legalább két órával, illetve annak bevétele után két órával (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hepatotoxicitás A klinikai vizsgálatokban ceritinibet kapó betegek kevesebb, mint 1%-ánál hepatotoxicitás esetek fordultak elő. Harmadik vagy 4. fokozatú ALT-emelkedést figyeltek meg a betegek 25%-ánál. Az esetek többsége az adagolás megszakításával és/vagy dóziscsökkentéssel kezelhető volt. Néhány esemény a kezelés abbahagyását tette szükségessé. A betegeket a kezelés elkezdése előtt, a kezelés első hónapjában minden 2. héten, és azt követően havonta májfunkciós laboratóriumi vizsgálatokkal (beleértve az ALT-t, AST-t és összbilirubint is) monitorozni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél transzamináz-szint emelkedés alakul ki, a hepaticus transzamináz-szint és az összbilirubinszint gyakoribb monitorozása végzendő, ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). A közepesen súlyos és súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a ceritinib alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). 6 Interstitialis tüdőbetegség / Pneumonitis A ceritinibbel kezelt betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes kimenetelű interstitialis tüdőbetegséget / pneumonitist észleltek a klinikai vizsgálatokban. A legtöbb eset a kezelés megszakításakor javult vagy meggyógyult. A betegeknél ellenőrizni kell a pneumonitisre utaló pulmonalis tüneteket. A pneumonitis egyéb potenciális okait ki kell zárni, és a Zykadia-t végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a kezeléssel összefüggő pneumonitist diagnosztizáltak (lásd 4.2 és 4.8 pont). A QT-távolság megnyúlása A ceritinibbel kezelt betegeknél QTc-megnyúlást figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2 pont), ami ventricularis tachyarrhythmiákat (pl. torsades de pointes-t) vagy hirtelen halált okozhat. A Zykadia alkalmazását a kongenitális hosszú QT-szindrómában szenvedő betegeknél kerülni kell. A ceritinib előnyeit és potenciális kockázatait a kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell az olyan betegeknél, akiknek már meglévő bradycardiájuk van (a szívverésszám kevesebb, mint 60 szívverés/perc), az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisében QTc-távolság megnyúlás szerepel vagy arra hajlamosak, az olyan betegeknél, akik antiarrhythmiás szereket vagy olyan egyéb gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot, valamint a releváns, már meglévő szívbetegségben és/vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél az EKG és az elektrolitok (pl. kálium) időszakos ellenőrzése javasolt. Hányás, hasmenés, dehydratio vagy beszűkült vesefunkció esetén az elektrolitok korrekciója szükséges, ahogy az klinikailag indokolt. A Zykadia adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a QTc >500 msec vagy >60 msec-os változás alakul ki a kiindulási értékhez képest, és torsades de pointes vagy polimorf ventricularis tachycardia vagy súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek alakulnak ki. A kiindulási értékre vagy a QTc ?480 msec-ra történő javulásig a Zykadia adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2, különböző EKG-n 500 msec-nál hosszabb QTc alakul ki, majd egy lépéssel csökkentett dózissal a kezelést újra kell kezdeni (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Bradycardia. A klinikai vizsgálatokban 525, ceritinibbel kezelt beteg közül 10-nél (1,9%) tünetmentes bradycardia (a szívverésszám kevesebb, mint 60 szívverés/perc) eseteit észlelték. A Zykadia kombinációban történő alkalmazása olyan egyéb szerekkel, amelyekről ismert, hogy bradycardiát okoznak (pl. béta-blokkolók, nem dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, klonidin és digoxin), lehetőség szerint kerülendő. A pulzusszámot és a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell. Tünetekkel járó, nem életveszélyes bradycardia esetén a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy annál magasabb szívverésszámra történő javulásig a Zykadia adását abba kell hagyni, át kell vizsgálni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, és a Zykadia dózisát módosítani kell, ha szükséges. Életveszélyes bradycardia esetén, ha egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszer nem kerül azonosításra, a Zykadia adását végleg abba kell hagyni. Ugyanakkor, ha ez ismerten bradycardiát vagy hypotoniát okozó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerhez társul, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívverésszámra történő javulásig a Zykadia adását abba kell hagyni. Ha az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer módosítható vagy abbahagyható, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívverésszámra történő javuláskor, gyakori monitorozás mellett a Zykadia-t két lépéssel csökkentett dózissal újra kell kezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis toxicitás A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran számoltak be hasmenésről, hányingerről és hányásról. A betegek 12,2%-ánál számoltak be 3.-4. fokozatú hasmenéssel, hányingerrel vagy hányással járó eseményekről. A betegeket monitorozni és a szokásos módon kezelni kell, beleértve a hasmenés elleni és a hányás elleni szereket vagy folyadékpótlást, ahogy az klinikailag indokolt. Szükség szerint az adagolást félbe kell szakítani vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha a kezelési ciklus alatt hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, hanem a következő, tervezett adaggal kell a kezelést folytatnia. Hyperglykaemia Hyperglykaemiás esetekről (összes fokozat) a klinikai vizsgálatokban ceritinibbel kezelt betegek kevesebb mint 10%-ánál számoltak be. 3.-4. fokozatú hyperglykaemiát a betegek 5%-ánál jelentettek. A hyperglykaemia kockázata magasabb volt a diabetes mellitusos és/vagy egyidejűleg szteroidot alkalmazó betegeknél. A Zykadia-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, a betegeknél ellenőrizni kell az éhomi plazma glükózszintet. Hyperglykaemia-ellenes gyógyszerek adását kell kezdeni vagy azok adagolását optimalizálni kell, amennyiben az indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). Lipáz- és/vagy amilázszint emelkedés A klinikai vizsgálatokban a ceritinibbel kezelt betegeknél lipáz- és/vagy amilázszint emelkedés fordult elő. A Zykadia-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, a betegeknél ellenőrizni kell a lipáz- és amilázszintet (lásd 4.2 és 4.8 pont). A ceritinibbel kezelt betegeknél hasnyálmirigy-gyulladásos esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Zykadia kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt a gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a betegek fáradtságot vagy látászavarokat észlelhetnek. 4.9 Túladagolás A túladagolással nincs humán tapasztalat. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, amelyek növelhetik a ceritinib plazmakoncentrációját Egészséges alanyoknál egyszeri 450 mg-os ceritinib dózis ketokonazollal (naponta kétszer 200 mg, 14 napig), egy erős CYP3A/P-gp-inhibitorral történő együttes adása a ceritinib AUCinf-értékének 2,9-szeres és a Cmax-értékének 1,2-szeres emelkedését eredményezte, a ceritinib önmagában történő adásához képest. A szimulációk előrejelzése szerint a csökkentett dózisú ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je a naponta kétszer, 200 mg ketokonazollal 14 napig történt egyidejű alkalmazás után az önmagában adott ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-jéhez hasonló. Ha az erős CYP3A-inhibitorok (beleértve, de nem kizárólagosan a ritonavir, szakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol és nefazodon) egyidejű alkalmazását nem lehet elkerülni, a ceritinib dózisát megközelítőleg egyharmadával csökkenteni kell, és ezt a 150 mg-os dóziserősség legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. Az erős CYP3A-inhibitor abbahagyása után azzal a ceritinib dózissal kell a kezelést folytatni, amelyet az erős CYP3A-inhibitor elkezdése előtt alkalmaztak. In vitro adatok alapján a ceritinib az efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Ha a ceritinibet olyan gyógyszerekkel adják, amelyek gátolják a P-gp-t, a ceritinib-koncentráció emelkedése valószínű. A P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a ceritinib plazmakoncentrációját Egészséges alanyoknál egyetlen, 750 mg-os ceritinib adagnak az erős CYP3A/P-gp-induktor rifampicinnel (naponti 600 mg 14 napig) történő együttes alkalmazása a ceritinib AUCinf-értékének 70%-os és Cmax-értékének 44%-os csökkenését eredményezte, a ceritinib önmagában történő adásához képest. A ceritinib és erős CYP3A/P-gp-induktorok egyidejű alkalmazása csökkenti a ceritinib plazmakoncentrációját. Az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ez magába foglalja, de nem korlátozódik a következőkre: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum). A P-gp-induktorok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A gyomorsavcsökkentő szerek (például a protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor antagonisták, antacidák) megváltoztathatják a ceritinib oldhatóságát, és csökkentik annak biohasznosulását, mivel a ceritinib oldhatósága pH-függő, és a pH növekedésével in vitro rosszabbul oldódik. A gyomorsavcsökkentő szereknek a ceritinib biohasznosulására gyakorolt hatását értékelő, kifejezetten erre irányuló vizsgálatot nem végeztek. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a ceritinib In vitro adatok alapján a ceritinib kompetitív módon gátolja egy CYP3A-szubsztrát, a midazolám, és egy CYP2C9-szubsztrát, a diklofenák metabolizmusát. A CYP3A időfüggő gátlását szintén megfigyelték. A napi 750 mg-os, javasolt klinikai dózis mellett a ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-értéke meghaladhatja a CYP3A és a CYP2C9 Khi-értékeit, ami arra utal, hogy a ceritinib a klinikailag releváns koncentrációkban gátolhatja az ezek által az enzimek által metabolizált egyéb gyógyszerek clearance-ét. A főként a CYP3A és a CYP2C9 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának csökkentése lehet szükséges. A ceritinib és az ismerten szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. asztemizol, ciszaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz), valamint az ismerten szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátok (pl. fenitoin és warfarin) egyidejű alkalmazását kerülni kell. In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns koncentrációban gátolja még a CYP2A6-ot és a CYP2E1-et is. Ezért a ceritinib rendelkezhet azzal a potenciállal, hogy emelje azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyeket főként ezek az enzimek metabolizálnak. A CYP2A6 és CYP2E1-szubsztrátok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell. Más, a CYP3A4-n kívüli, pregnán X-receptor (PXR)-szabályozta enzimek indukciójának kockázata nem zárható ki teljesen. Az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Szerek, melyek transzporterek szubsztrátjai In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns dózisokban nem gátolja az apicalis efflux-transzporter MRP2-t, a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1-et vagy OATP1B3-at, a renalis szerves anion uptake-transzporter OAT1-et és OAT3-at vagy a szerves kation uptake-transzporter OCT1-et vagy OCT2-t. Ezért olyan klinikai gyógyszerkölcsönhatás, ami az ezen transzporterek szubsztrátjainak ceritinib által mediált gátlásának az eredménye, valószínűleg nem fordul elő. In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns koncentrációkban várhatóan gátolja az intestinalis P-gp-t és a BCRP-t. Ezért a ceritinib emelheti azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyeket ezek a proteinek transzportálnak. A BCRP-szubsztrátok (pl. rozuvasztatin, topotekán, szulfaszalazin) és a P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell. Farmakodinámiás kölcsönhatások A klinikai vizsgálatokban a ceritinib alkalmazása mellett a QT-távolság megnyúlását figyelték meg. Ezért a ceritinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek QT-távolság megnyúlásuk van, vagy az kialakulhat, beleértve azokat a betegeket, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, például az I osztályba (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid) vagy a III osztályba (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás szereket vagy egyéb olyan gyógyszert szednek, amelyek QT-megnyúláshoz vezethetnek, mint például az asztemizol, a domperidon, a droperidol, a klorokvin, a halofantrin, a klaritromicin, a haloperidol, a metadon, a ciszaprid és a moxifloxacin. Az ilyen gyógyszerekkel töténő kombinációk esetén a QT-távolság monitorozása indokolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kölcsönhatások ételekkel/italokkal A ceritinib biohasznosulása étel jelenlétében, az étel zsírtartalmától függően nő (lásd 5.2 pont). A ceritinibet éhgyomorra kell bevenni. Nem szabad táplálékot fogyasztani az adag bevétele előtt legalább két órával, illetve annak bevétele után két órával. A betegeket utasítani kell arra, hogy kerüljék a grépfrútot és a grépfrútlevet, mert ezek gátolhatják a bélfalban a CYP3A-t, és növelhetik a ceritinib biohasznosulását. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alább leírt adatok 525, igazolt ALK genetikai rendellenességgel (515, ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinomás beteg és 10, nem nem kissejtes tüdőcarcinomás beteg) bíró, tumoros beteg Zykadia-expozíciójára vonatkoznak, akiket négy, nyílt elrendezésű, egykaros klinikai vizsgálatban 750 mg-os dózissal kezeltek. A Zykadia-expozíció medián időtartama 33,0 hét volt (tartomány: 0,3 - 106,1 hét). A legalább 10%-os előfordulási gyakoriságú, gyógyszer okozta mellékhatások a hasmenés, hányinger, hányás, fáradtság, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, hasi fájdalom, csökkent étvágy, székrekedés, bőrkiütés, emelkedett kreatininszint a vérben, nyelőcsőbetegség és anaemia voltak. A legalább 5%-os előfordulási gyakoriságú, gyógyszer okozta 3.-4. fokozatú mellékhatások a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, a fáradtság, a hasmenés, a hányinger és a hyperglykaemia voltak. A gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat a Zykadia esetén a négy klinikai vizsgálatban 750 mg-os kezdő dózissal kezelt betegeknél jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások gyakorisági kategóriáit mutatja. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat Gyógyszer okozta mellékhatások a 750 mg-os Zykadia dózissal kezelt betegeknél Szervrendszeri kategória Preferált kifejezés Zykadia N=525 % Gyakorisági kategória Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia 11,4 Nagyon gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy 41,1 Nagyon gyakori Hyperglykaemia 7,8 Gyakori Hypophosphataemia 5,3 Gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar a 7,4 Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pericarditis b 5,9 Gyakori Bradycardia c 1,9 Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pneumonitis d 3,2 Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 83,8 Nagyon gyakori Hányinger 79,8 Nagyon gyakori Hányás 62,9 Nagyon gyakori Hasi fájdalome 48,2 Nagyon gyakori Székrekedés 25,1 Nagyon gyakori Nyelőcsőbetegségf 15,0 Nagyon gyakori Pancreatitis 0,4 Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati eredményekg 2,1 Gyakori Hepatotoxicitás h 0,6 Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés i 19,0 Nagyon gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenségj 2,1 Gyakori Beszűkült veseműködés k 1,3 Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtságl 50,5 Nagyon gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kóros májfunkciós vizsgálati eredményekm 50,5 Nagyon gyakori Emelkedett kreatininszint 17,7 Nagyon gyakori Megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramon 6,5 Gyakori Emelkedett lipázszint 4,6 Gyakori Emelkedett amilázszint 4,6 Gyakori Közéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: a Látászavar (látásromlás, homályos látás, photopsia, repkedő üvegtesti homályok, csökkent látásélesség, akkomodációs zavar, presbyopia). b Pericarditis (pericardialis folyadékgyülem, pericarditis). c Bradycardia (bradycardia, sinus bradycardia). d Pneumonitis (interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis). e Hasi fájdalom (hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hasi diszkomfort, epigastrialis diszkomfort). f Nyelőcsőbetegség (dyspepsia, gastro-oesophagealis reflux betegség, dysphagia). g Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (kóros májfunkció, hyperbilirubinaemia). h Hepatotoxicitás (gyógyszer-indukálta májkárosodás, cholestaticus hepatitis, hepatocellularis károsodás, hepatotoxicitás). i Bőrkiütés (bőrkiütés, dermatitis acneiformis, maculo-papularis bőrkiütés). j Veseelégtelenség (akut veseelégtelenség, veseelégtelenség). k Beszűkült veseműködés (azotaemia, beszűkült veseműködés). l Fáradtság (fáradtság, asthenia). m Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint, emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett transzaminázszintek, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények). Idős kor (?65 év) A négy klinikai vizsgálatban a Zykadia-val kezelt 525 beteg közül 89 (17,0%) volt 65 éves és idősebb. A 65 éves és idősebb betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a 65 évesnél fiatalabbaknál észlelthez (lásd 4.2 pont). A 85 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nincsenek biztonságossági adatok. Hepatotoxicitás A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatok betegeinek kevesebb, mint 1%-ánál az ALT-szint normálértéke felső határának 3-szorosa fölé és az összbilirubinszint normálértéke felső határának 2-szerese fölé történő egyidejű emelkedését figyelték meg az alkalikus foszfatázszint emelkedése nélkül. Harmadik vagy 4. fokozatú ALT-emelkedést figyeltek meg a ceritinibet kapó betegek 25%-ánál. A hepatotoxicitási eseményeket az adagolás felfüggesztésével vagy az adag csökkentésével kezelték a betegek 34,3%-ánál. A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb, mint 1%-ánál volt szükség a kezelés végleges befejezésére (lásd 4.4 pont). A közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a ceritinib alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont). A májfunkciós vizsgálatokat, köztük az ALT-, AST- és az összbilirubinszintet a kezelés elkezdése előtt, az első hónapban minden 2. héten, majd azt követően havonta el kell végezni, és 2., 3. vagy 4. fokozatú emelkedés esetén gyakoribb vizsgálat szükséges. A betegeknél monitorozni kell a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, és a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell azokat kezelni. Gastrointestinalis hatások A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis esemény a hányinger, hasmenés és hányás volt. A betegek 12,2%-ánál számoltak be 3. vagy 4. fokozatú hasmenéssel, hányingerrel vagy hányással járó eseményekről. A gastrointestinalis eseményeket elsősorban egyidejűleg adott gyógyszerekkel, köztük hányáscsillapító/hasmenés elleni szerekkel (a betegek 84,8%-ánál) és/vagy dóziscsökkentéssel vagy az adagolás felfüggesztésével kezelték (a betegek 33,0%-ánál). A gastrointestinalis események a betegek 0,6%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához. A betegeket a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell kezelni. A QT-távolság megnyúlása A ceritinibbel kezelt betegeknél QTc-megnyúlást figyeltek meg. A négy klinikai vizsgálatban a ceritinibbel kezelt betegek 6,5%-ánál volt QT-megnyúlással járó esemény (bármilyen fokozatú), beleértve a betegek 0,8%-ánál észlelt 3. vagy 4. fokozatú eseményeket is. Ezek az események a dózis csökkentését vagy az adagolás felfüggesztését tették szükségessé a betegek 1%-ánál, és a kezelés abbahagyásához vezettek a betegek 0,2%-ánál. A ceritinib-kezelés nem javasolt az olyan betegeknél, akiknek kongenitális hosszú QT-szindrómájuk van, vagy azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-távolságot (lásd 4.4 és 4.5 pont). Fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a ceritinibet olyan betegeknek adják, akiknél a QTc-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel végzett kezelés alatt emelkedett a torsades de pointes kialakulásának a kockázata. A betegeknél monitorozni kell a QT-megnyúlást, és a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell azt kezelni. Bradycardia A négy klinikai vizsgálatban bradycardia és/vagy sinus bradycardia (a szívverésszám kevesebb, mint 60 szívverés/perc) eseményeket (az összes 1. fokozatú) a betegek 1,9%-ánál jelentettek. Ezeknek az eseményeknek egyike sem vezetett a dózis csökkentéséhez vagy az adagolás felfüggesztéséhez vagy a ceritinib-kezelés abbahagyásához. A bradycardiával járó gyógyszerek egyidejű alkalmazását körültekintően értékelni kell. Azokat a betegeket, akiknél tünetekkel járó bradycardia alakul ki, a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Interstitialis tüdőbetegség / Pneumonitis A ceritinibbel kezelt betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes kimenetelű interstitialis tüdőbetegséget / pneumonitist észleltek. A négy klinikai vizsgálatban bármilyen fokozatú interstitialis tüdőbetegséget/pneumonitist a ceritinibbel kezelt betegek 3,2%-ánál, és 3. vagy 4. fokozatú eseményeket a betegek 1,9%-ánál jelentettek. Ezek az események a dózis csökkentését vagy az adagolás felfüggesztését tették szükségessé a betegek 1,9%-ánál, és a kezelés abbahagyásához vezettek a betegek 1,1%-ánál. Azokat a betegeket, akiknél interstitialis tüdőbetegségre/pneumonitisre utaló tünetek jelentkeznek, monitorozni kell. Az interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis egyéb potenciális okait ki kell zárni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hyperglykaemia A négy klinikai vizsgálatban a ceritinibbel kezelt betegek 7,8%-ánál számoltak be hyperglykaemiáról (minden fokozat). 3. vagy 4. fokozatú eseteket a betegek 5,0%-ánál jelentettek. Ezek az események a dózis csökkentését vagy az adagolás felfüggesztését tették szükségessé a betegek 1,3%-ánál, és a kezelés abbahagyásához vezettek a betegek 0,2%-ánál. A hyperglykaemia kockázata magasabb volt a diabetes mellitusos és/vagy egyidejű szteroidkezelésben részesülő betegeknél. A ceritinib-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése szükséges. Hyperglykaemia-ellenes gyógyszerek alkalmazását kell kezdeni, vagy azokat optimalizálni kell, ha az indokolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláló szerek, ATC kód: L01XE28 Hatásmechanizmus A ceritinib egy szájon át alkalmazható, igen szelektív és hatásos ALK-inhibitor. A ceritinib in vitro és in vivo is egyaránt gátolja az ALK autofoszforilációját, az egyirányú szignalizációs proteinek ALK-mediált foszforilációját, valamint az ALK-dependens daganatsejtek proliferációját. Nem kissejtes tüdőcarcinomában az ALK transzlokáció meghatározza a keletkező fúziós protein-expressziót és a következményes kóros ALK-szignalizációt. A nem kissejtes tüdőcarcinomás esetek többségében az EML4 az ALK transzlokációs partnere. Ez egy EML4-ALK fúziós proteint hoz létre, ami egy, az EML4 N-terminális részével fúzionált ALK proteinkináz domént tartalmaz. Egy nem kissejtes tüdőcarcinoma sejtvonalban (H2228) kimutatták, hogy a ceritinib hatásos az EML4-ALK aktivitás ellen, ami in vitro a sejtproliferáció gátlását, és egereknél és patkányoknál a H2228-eredetű xenograftokban a tumor regresszióját eredményezi. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Zykadia korábban egy ALK-inhibitorral kezelt, ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek kezelés során történő alkalmazását két globális, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban értékelték (A-vizsgálat és B-vizsgálat). Randomizált klinikai vizsgálatokból származó, összehasonlító hatásossági adatok még nem állnak rendelkezésre. Ezeknek a vizsgálatoknak az elsődleges hatásossági végpontja a teljes válaszadási arány (overall response rate - ORR) volt, amelynek meghatározása azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a legjobb válasz a teljes remisszió (complete response - CR) vagy a részleges remisszió (partial response - PR) volt, melyet egy, a válaszreakció kritériumainak első teljesülése után nem kevesebb, mint 4 héttel később végzett ismételt vizsgálattal erősítettek meg. A további értékelésbe tartozott a vizsgálatot végző és az alkalmazott kezelést nem ismerő független felülvizsgáló bizottság (blinded independent review committee – BIRC) által értékelt válaszreakció időtartam (duration of response - DOR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS), valamint a teljes túlélés (overall survival - OS). A tumor értékelését a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.0 szerint végezték az A-vizsgálatban, és a RECIST 1.1 szerint a B-vizsgálatban. Az A-vizsgálat egy fázis I vizsgálat volt, amelynek a javasolt 750 mg-os adag mellett részét képezte egy dózis eszkalációs fázis és egy expanziós fázis is. A vizsgálatba bevont összes betegnek lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló malignitása volt, ami a standard kezelés ellenére progrediált. Összesen 246, ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinomás beteget válogattak be, akiket 750 mg-os Zykadia dózissal kezeltek. Közülük 163 kapott korábban ALK-inhibitor- kezelést, és 83 korábban még nem kapott ALK-inhibitort. A korábban egy ALK-inhibitorral kezelt, 163, ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinomás beteg medián életkora 52 év volt (szélső értékek: 24-80 év). A betegek 86,5%-a 65 évnél fiatalabb volt. A betegek összesen 54%-a volt nő. A betegek többsége fehér bőrű (66,3%) vagy ázsiai (28,8%) volt. A betegek döntő többségének adenocarcinomája volt (93,3%), és vagy soha nem dohányzott, vagy csak régebben dohányzott (96,9%). A vizsgálatba történő beválogatás előtt az összes beteget kezelték legalább egy rezsimmel, 16,0%-át egy korábbi rezsimmel, és 84%-át két vagy több rezsimmel. A B-vizsgálat egy fázis II vizsgálat volt, a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinomás betegeknél, a 750 mg ceritinib hatásosságának és biztonságosságának az értékelésére. A B-vizsgálatba 140 olyan beteget vontak be, akiket korábban 1-3 vonal citotoxikus kemoterápival kezeltek, amit krizotinib-kezelés követett, és akiknél a krizotinib mellett progrediált a betegség. A B-vizsgálatban a medián életkor 51 év volt (szélső értékek: 29-80 év). A betegek 87,1%-a 65 évnél fiatalabb volt. A betegek összesen 50,0%-a volt nő. A betegek többsége fehér bőrű (60,0%) vagy ázsiai (37,9%) volt. A betegek döntő többségének adenocarcinomája volt (92,1%). Az A- és B-vizsgálatok fő hatásossági eredményei A legfontosabb hatásossági adatok mindkét vizsgálat esetén a 3. táblázatban kerülnek összefoglalásra. Az A- és B-vizsgálat teljes túlélésre vonatkozó adatai az analízis időpontjában még nem voltak véglegesek. 3. táblázat Az A- és a B-vizsgálatból származó hatásossági eredmények összefoglalása - ALK-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában A-vizsgálat ceritinib 750 mg B-vizsgálat ceritinib 750 mg N = 163 N = 140 A követés időtartama Medián (hónap) (min – max) 10,2 (0,1 – 24,1) 7,4 (0,1 – 14,0) Teljes válaszadási arány Vizsgálatot végző n (%) 92 (56,4) 52 (37,1) (95%-os CI) (48,5, 64,2) (29,1, 45,7) BIRC n (%) 75 (46,0) 48 (34,3) (95%-os CI) (38,2, 54,0) (26,5, 42,8) Válaszreakció időtartama* Vizsgálatot végző Medián (hónap) 8,3 9,2 (95%-os CI) (6,8, 9,7) (5,6, NE) BIRC Medián (hónap) 8,8 9,2 (95%-os CI) (6,0, 13,1) (5,5, NE) Progressziómentes túlélés Vizsgálatot végző Medián (hónap) 6,9 5,7 (95%-os CI) (5,6, 8,7) (5,3, 7,4) BIRC Medián (hónap) 7,0 6,1 (95%-os CI) (5,7, 8,6) (5,4, 7,4) Teljes túlélés Medián (hónap) 16,7 14,0 (95%-os CI) (14,8, NE) (10,3, 14,0) NE = nem becsülhető A-vizsgálat: A válaszreakciókat a RECIST 1.0 alkalmazásával értékelték B-vizsgálat: A válaszreakciókat a RECIST 1.1 alkalmazásával értékelték *Csak olyan betegeket tartalmaz, akiknél megerősítették a CR-t, PR-t. Agyi áttétes betegek Az A- és B-vizsgálatokban agyi metastasisokat sorrendben a betegek 60,1%-ánál és 71,4%-ánál észleltek. A vizsgálat megkezdésekor agyi metastasisokkal bíró betegeknél a teljes válaszadási arány (ORR), a válaszreakció időtartama (DOR) és a progressziómentes túlélés (PFS) (BIRC általi értékelése) összhangban volt az ezekben a vizsgálatokban résztvevő teljes populációból jelentettel. Nem adenocarcinoma szövettani eredmény Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegekkel, akiknek a szövettani eredménye nem adenocarcinoma volt. Idősek Idős betegeknél korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre. 85 évesnél idősebb betegeknél nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Zykadia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőcarcinomában (kissejtes és nem kissejtes carcinoma) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A ceritinib a csúcs plazmaszintjét (Cmax) a betegeknek történő per os adást követően körülbelül 4-6 órával éri el. A székletben lévő metabolit százalékarányok alapján az oralis abszorpciót ?25%-osra becsülték. A ceritinib abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A ceritinib szisztémás expozíciója étellel történő adásakor megnövekedett. A ceritinib AUCinf-értékei sorrendben 58%-kal és 73%-kal voltak magasabbak (Cmax megközelítőleg 43%-kal és 41%-kal magasabb), amikor alacsony zsírtartalmú étellel, és amikor magas zsírtartalmú étellel adták. A ceritinib egyszeri oralis alkalmazását követően a betegeknél a ceritinib plazma-expozíciója, amit a Cmax és az AUClast mutat, az 50 mg - 750 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan nőtt. Az egyszeri dózis mellett nyert adatokkal szemben úgy tűnik, hogy az ismételt naponkénti adagolás után a dózis előtti koncentráció (Cmin) a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekszik. Eloszlás A ceritinib humán plazmafehérjékhez történő in vitro kötődése 97%, és 50 ng/ml és 10 000 ng/ml között független a koncentrációtól. A ceritinib a plazmához képest valamelyest nagyobb mértékben oszlik el a vörösvértestekben, így az átlagos in vitro vér-plazma arány 1,35. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ceritinib egy P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, de nem szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (BCRP) vagy a multirezisztencia protein 2-nek (MRP2). A ceritinib megállapított in vitro látszólagos passzív permeabilitása alacsony. Patkányoknál a ceritinib átjut az intakt vér-agy gáton, és az agy-vér expozíció (AUCinf) aránya körülbelül 15%. A humán agy-vér expozíció arányra vonatkozóan nincsenek adatok. Biotranszformáció Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a CYP3A volt az a legfontosabb enzim, ami részt vett a ceritinib metabolikus clearance-ében. Egy 750 mg-os radioaktív ceritinib dózis egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően a ceritinib volt a fő keringő komponens az emberi plazmában. Összesen 11 keringő metabolitot találtak a plazmában, olyan alacsony szinten, hogy minden egyes metabolit esetén ?2,3% volt a radioaktivitás AUC-hoz való átlagos hozzájárulás. Az egészséges alanyoknál azonosított fő biotranszformációs útvonal a mono-oxigenáció, az O-dealkiláció és az N-formiláció volt. Az elsődleges biotranszformációs produktumok másodlagos biotranszformációs útvonalai közé tartozott a glükuronidáció és a dehidrogenáció. Az O-dealkilált ceritinibhez egy tiol-csoport kötődését is megfigyelték. Elimináció Egyetlen per os ceritinib adag után a betegeknél a ceritinib látszólagos terminális felezési idejének geometriai átlaga (T1) 31 - 41 óra közé esett a 400 mg - 750 mg-os dózistartományban. A ceritinib napi per os adagolása mellett a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 15 nap alatt kerül elérésre, és ezt követően stabil marad, és 3 hetes naponkénti adagolás után az akkumulációs arány geometriai átlaga 6,2. A ceritinib látszólagos clearance-ének (CL/F) geometriai átlaga a napi 750 mg-os per os adagolás után alacsonyabb volt dinamikus egyensúlyi állapotban (33,2 liter/óra), mint egyetlen per os 750 mg-os adag után (88,5 liter/óra), ami arra utal, hogy a ceritinib az idő múlásával nem lineáris farmakokinetikát követ. A ceritinib és metabilitjai excretiójának elsődleges útvonala a széklet. Egyetlen per os adag átlagosan 68%-a nyerhető vissza változatlan ceritinib formájában a székletből. Az alkalmazott per os adagnak mindössze 1,3%-a nyerhető vissza a vizeletből. Speciáli populációk Beszűkült májműködés Kifejezetten a beszűkült májműködésű betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. A rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib elsősorban a májon keresztül eliminálódik. Ezért a beszűkült májműködés növelheti a ceritinib plazmakoncentrációját Negyvennyolc, enyhén beszűkült májműködésű beteg (összbilirubin ? a normálérték felső határa és az AST > a normálérték felső határa vagy az összbilirubin > a normálérték felső határának 1,0 - 1,5-szerese, és bármilyen AST) és 254, normális májműködésű beteg (összbilirubin ? a normálérték felső határa és az AST ? a normálérték felső határa) populációs farmakokinetikai analízise alapján a ceritinib-expozíció az enyhén beszűkült májműködésű és a normális májműködésű betegeknél hasonló volt. A populációs farmakokinetikai analízis eredményei alapján az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem javasolt. A ceritinib farmakokinetikai tulajdonságait közepesen súlyos, súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták. Ezeknél a betegeknél a ceritinib alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont). Beszűkült veseműködés Kifejezetten a beszűkült veseműködésű betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. A rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható (az egyszeri per os adag 1,3%-a). Kilencvenhét, enyhén beszűkült veseműködésű beteg (kreatinin-clearance 60 - <90 ml/perc), 22, közepes mértékben beszűkült veseműködésű beteg (kreatinin-clearance <60 ml/perc) és 183, egészséges veseműködésű beteg (kreatinin-clearance ?90 ml/perc) populációs farmakokinetikai analízise alapján a ceritinib-expozíció az enyhén és közepes mértékben beszűkült veseműködésű és a normális veseműködésű betegeknél hasonló volt, ami arra utal, hogy az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A Zykadia-val végzett klinikai vizsgálatokba súlyosan beszűkült veseműködésű (kreatinin-clearance <30 ml/perc) betegeket nem vontak be (lásd 4.2 pont). Az életkor, a nem és a rassz hatásai A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem volt klinikailag jelentős hatással a ceritinib-expozícióra. A szív elektrofiziológiája A ceritinib QT-távolságot megnyújtó potenciálját négy, Zykadia-val végzett klinikai vizsgálatban értékelték. Sorozat-EKG-kat készítettek egyetlen adag adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban, hogy értékeljék a ceritinib QT-távolságra gyakorolt hatását. Az EKG adatok központi analízise egy betegnél igazolt új, 500 msec-nál nagyobb QTc-t (0,2%). Huszonhárom olyan beteg volt (4,4%), akiknél a QTc a kiindulási értékhez képest több, mint 60 msec-ot nyúlt. A koncentráció-QTc válaszreakció analízis az A-vizsgálatból származó adatokon alapult, amelyek azt igazolták, hogy az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk mellett a vizsgálat megkezdésétől számított QTc-megnyúlásra vonatkozó 2-oldalas 90%-os CI felső határa 750 mg Zykadia mellett 16 msec volt. Egy farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a ceritinib koncentráció-függő QTc emelkedést idéz elő (lásd 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt mutatják, hogy nem valószínű, hogy a ceritinib befolyásolná a légzőrendszer és a központi idegrendszer vitális funkcióit. In vitro adatok azt mutatják, hogy a ceritinib hERG káliumcsatornára gyakorolt inhibitoros hatásának IC50-értéke 0,4 mikromol volt. Egy majmokkal végzett in vivo telemetriás vizsgálat a ceritinib legmagasabb dózisának adása után 4 állat közül 1-nél mérsékelt QT-megnyúlást mutatott. A ceritinib 4 vagy 13 hetes adagolása után majmokkal végzett EKG-vizsgálatok nem mutatták a QT-távolság megnyúlását vagy kóros EKG-t. A TK6 sejteken végzett mikronukleusz teszt pozitív volt. A ceritinibbel végzett egyéb in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban nem észleltek mutagenitásra vagy klasztogenitásra utaló jeleket. Ezért embereknél genotoxicitási kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a ceritinibbel. A vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok (azaz az embrio-foetális fejlődési vizsgálatok) a ceritinib organogenesis alatt történő adagolása után nem jeleztek foetotoxicitást vagy teratogenitást. Ugyanakkor az anyai plazma-expozíció alacsonyabb volt, mint a klinikai vizsgálatokban a javasolt 750 mg-os adag mellett megfigyelt plazma-expozíció. A ceritinib fertilitásra gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatos szabályszerű nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A ceritinib alkalmazásával összefüggő legfontosabb, patkányoknál és majmoknál megfigyelt toxicitás az extrahepaticus epeutak gyulladása volt, amit a perifériás vérben a neutrophilszám növekedése kísért. Az extrahepaticus epeutak kevert sejtes/neutrophiliás gyulladása magasabb dózisok mellett ráterjedt a pancreasra és/vagy a duodenumra is. Mindkét fajnál gastrointestinalis toxicitást figyeltek meg, amit a testtömeg-csökkenés, a csökkent táplálékfelvétel, a hányás (majmoknál), a hasmenés és nagy dózisok mellett kórszövettani léziók, köztük erosio, nyálkahártyagyulladás és habos macrophagok megjelenése jellemzett a duodenalis cryptákban és a submucosában. A máj szintén érintett volt mindkét fajnál, amellett az expozíció mellett, ami megközelíti a javasolt, 750 mg-os adag melletti klinikai expozíciót, és néhány állatnál a hepaticus transzaminázok szintjének minimális emelkedése és az intrahepaticus epeutak epitheliumának vacuolizációja tartozott bele. Patkányok tüdejében alveolaris habos macrophagokat (igazolt phospholipidosis) észleltek, de majmoknál nem, valamint patkányok és majmok nyirokcsomóiban macrophag aggregátumokat találtak. A célszervekre gyakorolt hatások részleges vagy teljes gyógyulást mutattak. A pajzsmirigyre gyakorolt hatásokat mind patkányoknál (a pajzsmirigyserkentő hormon és a trijód-thyronin / thyroxin T3/T4 koncentrációk enyhe emelkedése, mikroszkópos összefüggés nélkül), mind majmoknál megfigyeltek (a kolloid mennyiségének csökkenése hímeknél egy 4 hetes vizsgálatban, és egy, nagy dózist kapó majomnál diffúz follicularissejt hyperplasia és emelkedett pajzsmirigyserkentő hormonszint a 13 hetes vizsgálatban). Mivel ezek a nem klinikai hatások enyhék és változóak voltak, és nem voltak konzisztensek, a ceritinib és az állatoknál észlelt pajzsmirigy-elváltozások közötti összefüggés nem világos. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 kemény kapszulát tartalmazó PVC/poliklorotrifluoroetilén (PCTFE) – Alu buborékcsomagolás. 150 kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 darab 50 kemény kapszulás kiszerelés) és 40 kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/999/001-002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2015.05.06 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korban lévő nők A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy igen hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak a Zykadia szedése alatt, és a kezelés befejezése után legfeljebb 3 hónapig (lásd 4.5 pont). Terhesség A ceritinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A Zykadia alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a ceritinibbel történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a ceritinib/a ceritinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Zykadia alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve (lásd 5.3 pont). Termékenység A Zykadia terméketlenséget okozó potenciálja a férfi- és a nőbetegeknél nem ismert (lásd 5.3 pont). | 
