Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehértől a törtfehérig változó színű korong/por. Átlátszó, színtelen oldószer. ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE, 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben Por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben. Fehértől a törtfehérig változó színű korong/por az előretöltött fecskendő felső rekeszében. Átlátszó, színtelen oldószer az előretöltött fecskendő alsó rekeszében. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL ReFacto AF 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 250 NE* alfa-moroktokog** injekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat körülbelül 62,5 NE alfa-moroktokogot tartalmaz milliliterenként. ReFacto AF 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 500 NE* alfa-moroktokog** injekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat körülbelül 125 NE alfa-moroktokogot tartalmaz milliliterenként. ReFacto AF 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 1000 NE* alfa-moroktokog** injekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat körülbelül 250 NE alfa-moroktokogot tartalmaz milliliterenként. ReFacto AF 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 2000 NE* alfa-moroktokog** injekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat körülbelül 500 NE alfa-moroktokogot tartalmaz milliliterenként. ReFacto AF 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben Névlegesen 250 NE* alfa-moroktokog** előretöltött fecskendőnként. A feloldást követően az oldat körülbelül 62,5 NE alfa-moroktokogot tartalmaz milliliterenként. ReFacto AF 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben Névlegesen 500 NE* alfa-moroktokog** előretöltött fecskendőnként. A feloldást követően az oldat körülbelül 125 NE alfa-moroktokogot tartalmaz milliliterenként. ReFacto AF 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben Névlegesen 1000 NE* alfa-moroktokog** előretöltött fecskendőnként. A feloldást követően az oldat körülbelül 250 NE alfa-moroktokogot tartalmaz milliliterenként. ReFacto AF 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben Névlegesen 2000 NE* alfa-moroktokog** előretöltött fecskendőnként. A feloldást követően az oldat körülbelül 500 NE alfa-moroktokogot tartalmaz milliliterenként. ReFacto AF 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben Névlegesen 3000 NE* alfa-moroktokog** előretöltött fecskendőnként. A feloldást követően az oldat körülbelül 750 NE alfa-moroktokogot tartalmaz milliliterenként. *A hatáserősség (Nemzetközi Egység) meghatározása az Európai Gyógyszerkönyv kromogén tartalommeghatározási módszerével történt. ReFacto AF specifikus aktivitása kb. 7600-13 800 NE/mg fehérje. **A humán VIII-as véralvadási faktort kínai hörcsög ováriumsejtből (CHO) állították elő rekombináns DNS technológia alkalmazásával. Az alfa-moroktokog 1438 aminosavból álló glikoprotein, mely a VIII-as faktor 90 + 80 kDa (azaz B-domain-hiányos) formájához hasonló szekvenciával és a plazmából származó molekuláéhoz hasonló poszttranszlációs módosulásokkal rendelkezik. A ReFacto gyártási eljárását módosították. Ez kizár minden exogén humán vagy állati eredetű fehérjét a sejttenyészet, a tisztítás és a végső formulálás szakaszában. Ugyanakkor a készítmény neve ReFacto AF-re változott. Ismert hatású segédanyag Feloldást követően 1,27 mmol (29 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként vagy előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por Szacharóz Kalcium-klorid-dihidrát L-hisztidin Poliszorbát 80 Nátrium-klorid Oldószer Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Haemophilia A-s (örökletes VIII-as faktorhiányos) betegek vérzésének kezelésére és profilaktikus alkalmazásra. A ReFacto AF felnőttek és gyermekek kezelésére is alkalmas, bármely életkorban, beleértve az újszülötteket is. A ReFacto AF nem tartalmaz von Willebrand-faktort, ezért adása von Willebrand-betegségben nem javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés csak haemophilia A kezelésében jártas szakorvos felügyelete mellett kezdhető meg. A kezelés monitorozása A kezelés ideje alatt a beadandó dózis és az infúzió ismétlési gyakoriságának megállapításához a VIII-as faktorszint megfelelő meghatározása szükséges. Egyénenként eltérő lehet a VIII-as faktorra adott válasz, ami különböző felezési időkben és eltérő mértékű hasznosulásban mutatható ki. A testtömegre alapozott dózis módosítást igényelhet sovány vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen a nagyobb műtéti beavatkozások esetén nélkülözhetetlen a szubsztitúciós terápia pontos monitorozása véralvadási vizsgálat segítségével (plazma VIII-as faktor aktivitás). Ha a ReFacto AF kezelés során a beteg VIII-as faktor aktivitásának ellenőrzésére kerül sor, azt kromogénmeghatározási módszerrel javasolt elvégezni. Ha in vitro thromboplastin időn (aPTI) alapuló "one-stage" véralvadási vizsgálat segítségével határozzák meg a beteg vérmintájában a VIII-as faktor aktivitását, akkor a vérplazma VIII-as faktorának aktivitási eredményét jelentősen befolyásolhatja az aPTI-reagens típusa és a vizsgálathoz használt referenciastandard. Emellett jelentősen eltérhet az aPTI-n alapuló "one-stage" véralvadási vizsgálat és a kromogén vizsgálat eredménye is. Tipikusan a "one-stage" véralvadási vizsgálatok eredményei 20-50%-kal alacsonyabbak, mint a kromogén szubsztrát vizsgálatok eredményei. Ezen eltérés korrigálására a ReFacto AF laboratoriumi standard alkalmazható (lásd 5.2 pont). Ez különösen akkor válik fontossá, ha változik a kiértékelő laboratórium és/vagy a használt reagens. Adagolás A szubsztitúciós kezelés dózisa és időtartama a VIII-as faktorhiány súlyosságának, a vérzés helyének és erősségének, valamint a beteg klinikai állapotának a függvénye. A beadásra kerülő dózist a beteg klinikai válaszához kell igazítani. Inhibitor jelenléte esetén magasabb dózis adására vagy specifikus kezelésre lehet szükség. A beadásra kerülő VIII-as faktor egységek száma nemzetközi egységekben (NE) van megadva, ami a VIII-as faktort tartalmazó készítmények érvényben lévő WHO standardján alapul. A plazma VIII-as faktor aktivitását vagy százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva), vagy NE-ben (a plazmában lévő VIII-as faktor Nemzetközi Standardjához viszonyítva) szokták kifejezni. A VIII-as faktor aktivitás 1 NE mennyisége azzal a VIII-as faktor mennyiséggel egyenértékű, amennyi 1 ml-nyi normál humán plazmában van. Egy másik, Európán kívül engedélyezett alfa-moroktokog készítmény eltérő hatáserősséggel rendelkezik, melyet egy olyan gyártói standard alkalmazásával határoztak meg, amelyet a WHO Nemzetközi Standardhoz kalibráltak "one-stage" véralvadási vizsgálattal. Ezen termék kereskedelmi neve XYNTHA. A hatáserősség meghatározásához alkalmazott módszerekbeli különbségnek tulajdoníthatóan 1 NE XYNTHA ("one-stage" módszerrel kalibrált) megközelítően 1,38 NE ReFacto AF-fel (kromogén módszerrel kalibrált) ekvivalens. Ha egy XYNTHA-val kezelt betegnek ReFacto AF-et írnak fel, a kezelőorvos a dózisbeállítást a VIII-as faktor kiegyenlítő érték segítségével kivitelezheti. Kezelési sémájuk alapján a haemophilia A-ban szenvedő betegeknek javasolni kell, hogy megfelelő mennyiségű VIII-as faktor készítményt vigyenek magukkal, ha utaznak. A betegnek javasolni kell, hogy konzultáljon orvosával utazás előtt. Igény szerint végzett kezelés A szükséges VIII-as faktor dózis kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, hogy testtömeg-kilogrammonként 1 NE VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel emeli. A beadandó dózis az alábbi képlet segítségével határozható meg: Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) × a szükséges VIII-as faktorszint-emelkedés (% vagy NE/dl) × 0,5 (NE/kg / NE/dl), ahol a NE/dl-enkénti 0,5 NE/kg a VIII-as faktor infúziót követően általában megfigyelt hasznosulás (recovery) reciproka. A szükséges mennyiséget és az adagolás gyakoriságát mindig az egyéni klinikai hatásosság alapján kell meghatározni. Az alábbi vérzéssel járó esetekben a VIII-as faktor aktivitás a szükséges időtartamban nem csökkenhet az adott plazmaszintek (a normális szint %-ában vagy NE/dl-ben kifejezve) alá. Az alábbi táblázat a vérzéssel járó esetekben, illetve műtét során alkalmazandó adagolás meghatározásához használható útmutatóként: A vérzés foka/ a műtéti beavatkozás típusa A szükséges VIII-as faktorszint (% vagy NE/dl) A dózisok alkalmazási gyakorisága (óra)/ a kezelés időtartama (napok) Vérzés Kezdődő haemarthrosis, izom- vagy szájüregi vérzés 20-40 12-24 óránként ismételni. Legalább 1 napig, amíg a vérzéses epizód, amit a fájdalom jelez, meg nem szűnik, vagy a gyógyulás meg nem indul. Jelentős haemarthrosis, izombevérzés vagy haematoma 30-60 12-24 óránként ismételt infúzió 3-4 napig vagy tovább, amíg a fájdalom és az akut mozgászavar nem javul. Életveszélyes vérzések 60-100 8-24 óránként ismételt infúzió, a veszély elmúltáig. Műtét Kisebb műtétek, beleértve a foghúzást is 30-60 24 óránként, de legalább egy napig, amíg a vérzés meg nem szűnik. Nagy műtétek 80-100 (a pre- és a posztoperatív időszakban) Az infúzió ismétlése 8-24 óránként, az adekvát sebgyógyulásig, majd a VIII-as faktor aktivitást ezt követően még legalább 7 napig 30-60%-os szinten (NE/dl) kell tartani. Profilaxis Súlyos haemophilia A esetén a vérzés hosszútávú profilaxisára a szokásos adag 20-40 NE VIII-as faktor/ttkg, 2-3 naponként adva. Egyes esetekben, különösen fiatalok körében gyakoribb adagolásra, vagy nagyobb dózisok adására lehet szükség. Gyermekek és serdülők A fiatalabb (6 éven aluli) gyermekek ReFacto AF-fel történő kezelése során a felnőttek, illetve idősebb gyermekek kezelésekor alkalmazott relatív dózisnál magasabb adagokra lehet szükség (lásd 5.2 pont). Idősek A klinikai vizsgálatokba nem vontak be 65 éves és ennél idősebb betegeket. Általánosságban elmondható, hogy az idős betegek dózisának megválasztását személyre szabottan kell elvégezni. Vese- vagy májkárosodás A vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél történő dózismódosítást klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A ReFacto AF néhány perces intravénás infúzió formájában alkalmazandó, a liofilizált injekcióhoz való por (mellékelt) 9 mg/ml (0,9%)-os nátrium-klorid oldatban történő feloldását követően. A beadás sebességét a beteg közérzete alapján kell meghatározni. Javasolt, hogy a nem egészségügyi szakképzettségű személyek megfelelő képzésben részesüljenek a termék beadásáról. A beadást megelőző feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert allergiás reakció hörcsögfehérjével szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltünteni. A betegek felragaszthatják az injekciós üvegen vagy előretöltött fecskendőn található eltávolítható címkék egyikét a gyártási szám betegnaplóban történő dokumentálása vagy bármilyen mellékhatás jelentése céljából. Túlérzékenység A ReFacto AF-fel allergiás típusú túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg. A gyógyszer nyomokban hörcsögfehérjéket tartalmaz. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a túlérzékenység tüneteinek megjelenése esetén azonnal hagyják abba a gyógyszer alkalmazását, és forduljanak kezelőorvosukhoz. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, úgymint csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorító érzés, sípoló légzés, hypotensio és anaphylaxia. Sokk esetén az ilyen esetben alkalmazandó standard orvosi kezelést kell végrehajtani. Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét - a módosított Assay alapján - az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos; a kockázat az expozíció első 50 napján a legmagasabb, de az egész élet során fennmarad, habár nem gyakori. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerű inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania. Hatástalanságról szóló jelentések Főként a profilaxisban részesülő betegeknél számoltak be a klinikai vizsgálatok és a ReFacto posztmarketing időszaka során hatástalanságról. Ezt a hatástalanságot a vizsgált ízületbe történő bevérzés, egy másik ízületbe történt bevérzés, vagy a beteg azon szubjektív érzése alapján állapították meg, hogy újabb vérzése alakult ki. ReFacto AF rendelésekor a megfelelő terápiás válasz biztosítása érdekében nagyon fontos, hogy minden beteg esetén egyénileg állapítsák meg, és ellenőrizzék a dózist (lásd 4.8 pont). Cardiovascularis események A cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós terápia növelheti a cardiovascularis kockázatot. Kanüllel kapcsolatos szövődmények Ha centrális vénás kanül alkalmazására van szükség, figyelembe kell venni az ezzel kapcsolatos szövődmények kockázatát, úgymint helyi fertőzések, bacteriaemia és thrombosis a kanül helyén (lásd 4.8 pont). Nátrium tartalom A feloldást követően ez a készítmény 1,27 mmol (vagy 29 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként vagy előretöltött fecskendőnként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,5%-ának felnőtteknél. A betegek testtömegétől és a ReFacto AF adagolásától függően a betegek több injekciós üvegnyi vagy előretöltött fecskendőnyi adagot is kaphatnak. Ezt figyelembe kell venni, ha a beteg alacsony nátriumtartalmú étrendet követ. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A ReFacto AF nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Rekombináns VIII-as alvadási faktor készítmények túladagolásának tüneteiről nem érkezett jelentés. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem érkezett jelentés rekombináns VIII-as alvadási faktort tartalmazó készítmények és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásról. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, beleértve más infúziós oldatokat is. Kizárólag a mellékelt infúziós szerelék alkalmazandó, mivel terápiás kudarc fordulhat elő annak következtében, hogy az emberi VIII-as véralvadási faktor egyes infúziós szerelékek belső felületére adszorbeálódhat Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Nem gyakran a ReFacto-val szembeni túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, levertséget, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediálhat (lásd 4.4 pont). Nyomokban hörcsögprotein lehet jelen a ReFacto AF-ben. Nagyon ritkán hörcsögfehérje elleni antitestek kialakulását figyelték meg, klinikai következmények nélkül. Egy ReFacto-val végzett vizsgálatban 113, korábban már kezelt beteg közül 20 betegnél (18%) növekedett meg az anti-CHO antitesttiter, ami nem járt semmilyen nyilvánvaló klinikai hatással. VIII-as faktorral - így például a ReFacto AF-el - kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ezen inhibitorok megjelenése esetén ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. Mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organ Class, SOC és preferált kifejezések) megfelelően készült. A gyakoriságokat a következő megállapítás szerint értékelték: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100). A táblázat a ReFacto vagy a ReFacto AF klinikai vizsgálataiban jelentett mellékhatásokat sorolja fel. A gyakoriságok az összes kiváltó ok kezelésének hatására kialakult nemkívánatos eseményeken alapulnak, 765 vizsgálati alany összesített klinikai vizsgálati eredményei figyelembevételével. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerek szerinti osztályozás Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek VIII-as faktor inhibitorok megjelenése (előzetesen nem kezelt betegek)* VIII-as faktor inhibitorok megjelenése (előzetesen kezelt betegek)* + Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Perifériás neuropathia; álmosság; az ízérzet zavara Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Angina pectoris; tachycardia; palpitatio Érbetegségek és tünetek Vérzés; haematoma Hipotónia; thrombophlebitis; bőrpír Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Dyspnoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés; hányás; hasi fájdalom; émelygés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Utricaria; bőrkiütés; pruritus Hyperhidrosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Pyrexia Hidegrázás; a kanül helyével kapcsolatos szövődmények Asthenia; az alkalmazás helyén fellépő reakció; az alkalmazás helyén fellépő fájdalom; gyulladás az alkalmazás helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Antitest-pozitivitás; pozitivitás VIII-as faktor elleni antitestekre Emelkedett aszpartátaminotranszferáz; emelkedett alanin-aminotranszferáz; emelkedett bilirubin; emelkedett kreatinfoszfokináz vérszint * A gyakoriság az összes VIII-as faktor-készítménnyel végzett vizsgálaton alapul, beleértve a súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeket is Gyermekek és serdülők A ReFacto AF kezeléssel valószínűsíthetően összefüggésben fellépő cystát jelentettek egy esetben, egy 11 éves betegnél; és egy esetben zavarodottságként leírt eseményt egy 13 éves betegnél. A ReFacto AF biztonságosságát korábban már kezelt felnőttek és korábban már kezelt gyermekek és serdülők (egy vizsgálatban n = 18, életkor: 12-16 év és egy szupportív vizsgálatban n = 49, életkor: 7- 16 év) részvételével végzett vizsgálatokban tanulmányozták, amelyek tendenciája azt mutatja, hogy a 7-16 éves gyermekeknél gyakrabban fordulnak elő mellékhatások, mint a felnőtteknél. Gyermekekre vonatkozóan további biztonságossági tapasztalatokat gyűjtöttek előzetesen már kezelt (n = 18, életkor: < 6 év és n = 19, életkor: 6 - < 12 év) és előzetesen nem kezelt (n = 23, életkor: < 6 év) betegeket egyaránt felölelő vizsgálatok révén, amelyek a felnőtt betegeknél megfigyelthez hasonló biztonságossági profilt támasztanak alá. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, VIII-as véralvadási faktor; ATC kód: B02BD02 A ReFacto AF rekombináns B-domain hiányos VIII-as véralvadási faktort (alfa-moroktokogot) tartalmaz. Ez egy glikoprotein, amelynek molekulatömege megközelítőleg 170 000 Da, és 1438 aminosavból áll. A ReFacto AF funkcionális jellemzői hasonlóak az endogén VIII-as faktoréhoz. A haemophilia A-ban szenvedő betegek VIII-as faktor aktivitása nagymértékben lecsökkent, ezért szubsztitúciós kezelésre van szükség. Haemophiliás betegbe infundálva a VIII-as faktor a vérkeringésben jelenlévő von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként működik, ami gyorsítja a X-es faktor aktivált X-es faktorrá történő átalakulását. Az aktivált X-es faktor a protrombint trombinná alakítja át. Ezután a trombin a fibrinogént alakítja fibrinné, és kialakul a véralvadék. A haemophilia A nemhez kötött örökletes véralvadási rendellenesség, a VIII:C faktor csökkent szintje következtében alakul ki, ami spontán módon vagy balesetek, illetve műtéti trauma hatására kialakuló profúz vérzésekhez vezet az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben. A szubsztitúciós kezelés növeli a VIII-as faktor plazmaszintjét, így lehetővé teszi a faktorhiány átmeneti korrekcióját és a vérzékenységi hajlam csökkenését. Klinikai hatásosság Az alábbi táblázat a ReFacto AF 12 évesnél fiatalabb betegek körében végzett vizsgálataiból származó, előzetesen nem kezelt és előzetesen már kezelt betegek adatait hasonlítja össze. Alkalmazási és hatásossági eredmények gyermekgyógyászati populációban Előzetesen már kezelt betegek < 6 év Előzetesen már kezelt betegek 6 - < 12 év Előzetesen nem kezelt betegek < 6 év Testtömeg szerinti adag (NE/kg) profilaktikus infúziónként a medián (min., max.) N = 14 36 NE/kg (28, 51) N = 13 32 NE/kg (21, 49) N = 22 46 NE/kg (17, 161) Teljes, egy évre vetített vérzési gyakoriság, minden vizsgálati alany b medián (min., max.) -- -- N = 23 3,17 (0,0, 39,5) Teljes egy évre vetített vérzési gyakoriság a kiinduláskor igény szerinti adagolási rendet követő vizsgálati alanyoknál c medián (min., max.) N = 5 41,47 (1,6, 50,6) N = 9 25,22 (0,0, 46,6) -- Teljes egy évre vetített vérzési gyakoriság a kiinduláskor profilaktikus adagolási rendet követő vizsgálati alanyoknál c medián (min., max.) N = 13 1,99 (0,0, 11,2) N = 9 5,55 (0,0, 13,0) -- Testtömeg szerinti adag (NE/kg) vérzési epizódonként a vérzés kezelésére medián (min., max.) N = 13 35 NE/kg (28, 86) N = 14 33 NE/kg (17, 229) N = 21 55 NE/kg (11, 221) ? 2 infúzióval sikeresen kezelt vérzések %-os aránya 98,7% 98,8% 96,7% a A vizsgálat során felírt ReFacto AF adagját és alkalmazásának gyakoriságát a vizsgálóorvos határozta meg a helyi standard kezelésnek megfelelően. b Az előzetesen nem kezelt betegekkel végzett vizsgálat résztvevőinek nem kellett rendszeres, folytonos profilaktikus kezelést követniük, mindazonáltal egy fő kivételével (akit csak igény szerint kezeltek) a résztvevők többsége rendszeresen kapott profilaktikus infúziókat. Többen is igény szerinti infúziókkal kezdték meg a terápiát, a részvétel során azonban profilaktikus kezelésre váltottak, néhányuknál pedig csak szórványosan alkalmaztak profilaktikus infúziókat. c Az előzetesen már kezelt betegekkel végzett vizsgálat résztvevői kiinduláskor bejelentették a náluk alkalmazott FVIII-kezelési módot (profilaxis vagy igény szerint végzett), ugyanakkor nem volt a vizsgálati részvétel feltétele ezen kezelési mód fenntartása. A vizsgálat során felírt ReFacto AF adagját és alkalmazásának gyakoriságát a vizsgálóorvos határozta meg, a helyi ellátási szabványoknak megfelelően. Megjegyzendő, hogy az egy évre vetített vérzési gyakoriság nem összehasonlítható a különböző faktorkoncentrátumok és a különböző klinikai vizsgálatok között. Immuntolerancia-indukció Immuntolerancia-indukcióval (ITI) kapcsolatos adatokat olyan haemofilia A-ban szenvedő betegektől gyűjtöttek, akiknél inhibitorok alakultak ki a VIII-as faktorral szemben. Korábban nem kezelt betegekkel ReFacto-val végzett pivotális vizsgálat részeként 25 beteg immuntolerancia-indukciós adatait vizsgálták (15 magas titerű, 10 alacsony titerű). Ebből a 25 betegből 20-nak csökkentek az inhibitortiterei 0,6 BU/ml alá, akik közül 11 beteg 15, a vizsgálat kezdetén magas titerű (?5 BU/ml) beteg közül és 9 beteg 10, a vizsgálat kezdetén alacsony titerű beteg közül került ki. 6 beteg közül, akiknél alacsony titerben jelentek meg az inhibitorok, és nem kaptak immuntolerancia-indukciós kezelést, hasonló titercsökkenések mutatkoztak. Az eredményekről hosszú távú adatok nem állnak rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alábbi táblázatban feltüntetett farmakokinetikai paraméterek egy 18, korábban már kezelt betegen ReFacto-val és plazma eredetű FVIII koncentrátummal, kromogén szubsztrát mérési módszer alkalmazásával (lásd 4.2 pont) végzett, keresztezett elrendezésű vizsgálatából származnak. A ReFacto farmakokinetikai paraméterei korábban kezelt, Haemophilia A-ban szenvedő betegeknél Farmakokinetikai paraméter Átlag SD Medián AUC0-t (NE-h/ml) 19,9 4,9 19,9 t1/2 (h) 14,8 5,6 12,7 Clearance (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3 MRT (h) 20,2 7,4 18,0 Hasznosulás (NE/dl növekmény FVIII:C kifejezve, per beadott VIII-as faktor (NE/kg-ban)) 2,4 0,38 2,5 Rövidítések: AUCt = a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület a 0-tól az utolsó mérhető koncentrációig; t1/2 = felezési idő; CL=clearance; FVIII:C = FVIII aktivitás; MRT= átlag tartózkodási idő Egy vizsgálatban, ahol a ReFacto AF és a ReFacto potenciáját, valamint plazma mintában mért FVIII aktivitását mérték, a ReFacto AF bioekvivalensnek bizonyult a ReFacto-val. A legkisebb négyzet geometriai átlagainak aránya a hasznosulásra 100,6%, az AUCt-re 99,5% és az AUC?-re (a plazma koncentráció-idő görbe a 0-tól a végtelenig) 98,1% volt. A ReFacto AF és ReFacto geometriai átlagainak arányai esetén a megfelelő 90%-os megbízhatósági intervallumok a 80% - 125% közötti bioekvivalencia tartományon belül voltak, ami a ReFacto AF és ReFacto bioekvivalenciáját bizonyítja. Egy keresztezett elrendezésű farmakokinetikai vizsgálatban ReFacto AF farmakokinetikai paramétereit 25 korábban már kezelt (?12 éves életkorú) betegnél, ismételt alkalmazás mellett határozták meg a kiindulási időpontban, majd hat hónapon át. Az 6. hónap / kiindulási időpont farmakokinetikai paraméterei esetében a legkisebb négyzet geometriai átlagainak aránya a hasznosulásra 107%, az AUCt-re 100% és az AUC?-re 104% volt. A 6. hónap / kiindulási állapot fenti farmakokinetikai paraméterei geometriai átlagainak arányai esetén a megfelelő 90%-os megbízhatósági intervallumok a 80% - 125% közötti bioekvivalencia tartományon belül voltak. Ez azt bizonyítja, hogy a ReFacto AF farmakokinetikai paramétereinek változásai nem időfüggőek. Ugyanebben a vizsgálatban, ahol a ReFacto AF és a teljes lánchosszúságú, rekombináns VIII-as faktor (FLrFVIII) komparator potenciáját és plazma mintában mért FVIII aktivitását mérték, a ReFacto AFről a standard bioekvivalencia módszer felhasználásával, 30, korábban már kezelt (?12 éves életkorú) betegnél, a "one-stage" véralvadási vizsgálattal kimutatták, hogy farmakokinetikailag egyenértékű a teljes lánchosszúságú, rekombináns VIII-as faktor (FLrFVIII) komparátor hatóanyaggal. A ReFacto farmakokinetikai paramétereit korábban nem kezelt betegeknél a kromogén tartalommeghatározási módszerrel vizsgálták. E betegeknél (n=59; medián életkor 10?8,3 hónap) a ReFacto átlagos hasznosulása (recovery) a 0. héten 1,5±0,6 NE/dl per NE/kg (0,2-2,8 NE/dl per NE/kg tartományban) volt, amely alacsonyabb volt, mint amit a ReFacto-t kapott, korábban nem kezelt betegeknél mértek a 0. héten (átlagos hasznosulás: 2,4±0,4 NE/dl per NE/kg (1,1-3,8 NE/dl per NE/kg). A korábban nem kezelt betegeknél az átlagos hasznosulás időközben stabil volt (2 éves időszak alatt 5 vizsgálat), és 1,5-1,8 NE/dl per NE/kg érték között mozgott. Egy 44, korábban nem kezelt beteg adatait felhasználó populáció farmakokinetikai modell 8,0±2,2 óra átlagos becsült felezési időt eredményezett. A ReFacto AF egyik, 19 előzetesen nem kezelt beteg részvételével végzett vizsgálatában a 17, 28 napos és 2 évesnél fiatalabb korú gyermek vizsgálatának kezdetén mért hasznosulás 1,32 ± 0,65 NE/dl per NE/kg, a 2, 2 - < 6 éves gyermeknél pedig 1,7 és 1,8 NE/dl per NE/kg volt. Leszámítva azokat az eseteket, amelyekben inhibitorok kialakulását észlelték, az átlag hasznosulás stabil volt az idő függvényében (6 vizit egy 2 éves időszak alatt), az egyéni értékek pedig 0-tól (inhibitor jelenlétében) 2,7 NE/dl per NE/kg-ig terjedtek. Az alábbi táblázat a ReFacto AF 37, előzetesen már kezelt gyermekgyógyászati beteggel végzett vizsgálatában 50 NE/kg dózist követően mért farmakokinetikai paramétereit mutatja be. FVIII farmakokinetikai paraméterek átlaga ? szórása egyszeri 50 NE/kg dózist követően előzetesen már kezelt gyermekgyógyászati betegeknél PK paraméter Résztvevők száma Átlaga ? szórás Hasznosulás, NE/dl per NE/kg < 6 éves kor 6 - < 12 éves kor 17 19 1,7 ± 0,4 2,1 ± 0,8 Cmax, NE/mlb 19 0,9 (45) AUCinf, NE•h/mlb 14 9,9 (41) t1/2, hb 14 9,1 ± 1,9 CL, ml/h/kgb 14 4,4 (30) Vss, ml/kgb 14 56,4 (15) a Mértani átlag (mértani CV%) mindegyiknél, kivéve: számtani átlag ± SD a növekvő hasznosulás és a t1/2 esetén. b Csak 6 - < 12 éves korú betegek. Rövidítések: Cmax, maximális megfigyelt plazmakoncentráció; CV, variációs együttható; AUCinf, a plazmakoncentráció-idő profil alatti terület nulla időponttól a végtelenig extrapolálva; t1/2, terminális felezési idő; CL, clearance; Vss, megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A karcinogenitási potenciállal, valamint a reprodukciós toxicitással kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE por (butil) gumidugóval és (alumínium) lepattintható zárókupakkal ellátott 10 ml-es (1. típusú) injekciós üvegben, valamint 4 ml oldószer (butil) gumidugattyúval, (butil) védősapkával ellátott előretöltött fecskendőben (1. típusú üveg), , továbbá egy steril injekciós üveg feltét oldat-előkészítő eszköz, egy steril infúziós szerelék, alkoholos törlőkendők, ragtapasz és gézpárna. ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE, 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE, 3000 NE liofilizált por a butil gumidugattyúkkal és kupakkal ellátott előretöltött fecskendő (I-es típusú üveg) felső rekeszében és 4 ml oldószer az előretöltött fecskendő alsó rekeszében, egy dugattyúrúd az összeszereléshez, egy légáteresztő polipropilén steril védősapka, egy steril infúziós szerelék, alkoholos törlőkendők, ragtapasz és gézpárna. Kiszerelés: 1 db. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Az injekciós üveg feltét oldat-előkészítő eszközt használva fel kell oldani a liofilizált port oldatos injekcióhoz a mellékelt, előretöltött fecskendőben lévő 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatban. Óvatosan, körkörösen kell mozgatni az injekciós üveget mindaddig, míg a por teljes mennyisége fel nem oldódik. A feloldásra és beadásra vonatkozó további információkért lásd a Betegtájékoztató 3. pontját. A feloldást követően az oldatot a fecskendőbe kell visszaszívni. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak és színtelennek kell lennie. Az oldatot meg kell semmisíteni, ha látható szilárd részecskék vagy elszíneződés figyelhető meg. ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE, 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben Az előretöltött fecskendő felső rekeszében lévő liofilizált port az előretöltött fecskendő alsó rekeszében lévő [9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid] oldattal fel kell oldani. Óvatosan, körkörösen kell mozgatni az előretöltött fecskendőt mindaddig, míg a por teljes mennyisége fel nem oldódik. A feloldásra és beadásra vonatkozó további információkért lásd a Betegtájékoztató 3. pontját. A feloldást követően az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak és színtelennek kell lennie. Az oldatot meg kell semmisíteni, ha látható szilárd részecskék vagy elszíneződés figyelhető meg benne. Az előkészítést követően poliszorbát-80-at tartalmaz, amely megnöveli a di-(2-etil-hexil)-ftalát (DEHP) kivonat arányát a PVC-ből (polivinil klorid). Ezt figyelembe kell venni a termék elkészítésénél és alkalmazásánál, beleértve a PVC tartályban az előkészítést követően eltöltött időt. Fontos a 6.3 pontban megadott ajánlások szoros követése. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE, 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben Hűtve (2 °C-8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a készítményt tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A készítmény egyszeri, legfeljebb 3 hónapos időtartamra, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) történő tárolásra kivehető a hűtött tárolásból. Ezen a szobahőmérsékleten való tárolási időszak végén a készítményt tilos újra hűtve tárolni, hanem vagy fel kell használni, vagy meg kell semmisíteni. Feloldás után Az előkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását legfeljebb 25 °C-ig terjedő hőmérsékleti értékeknél 3 órás időtartamra igazolták. ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A termék nem tartalmaz tartósítószert, és a feloldott terméket azonnal, vagy legkésőbb a feloldást köető 3 órán belül fel kell használni. Minden ettől eltérő feloldást követő tárolási időért vagy tárolási körülményért a felhasználó a felelős. ReFacto AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE, 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben A termék nem tartalmaz tartósítószert, és a feloldott terméket azonnal, vagy legkésőbb a feloldást vagy a szürke kupak eltávolítását követő 3 órán belül fel kell használni. Minden ettől eltérő feloldást követő tárolási időért vagy tárolási körülményért a felhasználó a felelős. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/99/103/001 EU/1/99/103/002 EU/1/99/103/003 EU/1/99/103/004 EU/1/99/103/009 EU/1/99/103/006 EU/1/99/103/007 EU/1/99/103/008 EU/1/99/103/005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. április 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek a VIII-as faktorral, ezért a fertilitásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Mivel a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, ezért a VIII-as faktor terhesség, illetve szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen javallott. | 
