Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA SIRTURO 20 mg tabletta Tabletta. Nem bevont, fehér vagy majdnem fehér, hosszúkás (12,0 mm hosszú × 5,7 mm széles) tabletta, mindkét oldalán törővonallal, egyik oldalán "2" és "0" mélynyomással, a másik oldala sima. A tabletta egyenlő dózisokra osztható. SIRTURO 100 mg tabletta Tabletta. Nem bevont, fehér vagy majdnem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 11 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán "207" felett "T", a másik oldalán "100" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL SIRTURO 20 mg tabletta 20 mg bedakvilinnek megfelelő bedakvilin-fumarátot tartalmaz tablettánként. SIRTURO 100 mg tabletta 100 mg bedakvilinnek megfelelő bedakvilin-fumarátot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 145 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása SIRTURO 20 mg tabletta mikrokristályos cellulóz kroszpovidon vízmentes, kolloid szilícium-dioxid hipromellóz poliszorbát 20 nátrium-sztearil-fumarát SIRTURO 100 mg tabletta laktóz-monohidrát kukoricakeményítő hipromellóz poliszorbát 20 mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A SIRTURO a pulmonalis, multidrug-rezisztens tuberculosis (MDR-tbc) megfelelő kombinációs kezelési rendjének részeként történő alkalmazásra javallott felnőtt, valamint gyermek és serdülő (5 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti, és legalább 15 kg testtömegű) betegeknél, amikor egy hatásos terápiás rend rezisztencia vagy tolerabilitási okok miatt egyébként nem állítható össze (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A SIRTURO-kezelést a multidrug-rezisztens Mycobacterium tuberculosis fertőzés kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A megfelelő kombinációs kezelési rend kiválasztásakor a WHO irányelveket figyelembe kell venni. A SIRTURO-t csak olyan egyéb gyógyszerekkel kombinációban szabad alkalmazni, amelyekre a beteg MDR-tbc-izolátuma in vitro bizonyítottan érzékeny, vagy valószínűleg érzékeny. Kérjük, a specifikus adagolási ajánlásokért olvassa el a SIRTURO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírását. A SIRTURO-t ellenőrzött gyógyszerbevételi programban (directly observed therapy; DOT) ajánlott alkalmazni. Adagolás Felnőtt betegek A SIRTURO javasolt adagolását felnőtt (18 éves és idősebb) betegeknél az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: A SIRTURO javasolt adagolása felnőtt betegeknél Populáció Adagolási javaslat 1. - 2. hét 3. - 24. héta Felnőttek (18 évesek és idősebbek) 400 mg szájon át, naponta egyszer 200 mg szájon át, hetente háromszor a Legalább 48 óra a dózisok között A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24 hét. A SIRTURO-t étellel együtt kell bevenni. Gyermekek és serdülők A SIRTURO javasolt adagolása gyermekeknél és serdülőknél (5 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor között) a testtömegen alapul, és a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat: A SIRTURO javasolt adagolása gyermekeknél és serdülőknél (5 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor között) Testtömeg Adagolási javaslat 1. - 2. hét 3. - 24. héta Legalább 15 kg és kevesebb mint 20 kg 160 mg szájon át, naponta egyszer 80 mg szájon át, hetente háromszor Legalább 20 kg és kevesebb mint 30 kg 200 mg szájon át, naponta egyszer 100 mg szájon át, hetente háromszor Legalább 30 kg 400 mg szájon át, naponta egyszer 200 mg szájon át, hetente háromszor a Legalább 48 óra a dózisok között A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24 hét. A SIRTURO-t étellel együtt kell bevenni. A kezelés időtartama A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24 hét. A hosszabb kezelési időtartammal kapcsolatos adatok nagyon korlátozottak. Ha a SIRTURO-val történő kezelést a kuratív kezelés eléréséhez 24 hétnél is hosszabb ideig szükségesnek tartják, a hosszabb ideig tartó kezelés szoros biztonságossági felügyelet mellett fontolható meg (lásd 4.8 pont). Kihagyott dózisok A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a SIRTURO-t az orvos előírását pontosan követve szedje, és a teljes kezelési ciklust fejezze be. Amennyiben a kezelés első két hetében kimarad egy dózis, a beteg ne pótolja a kihagyott dózist, hanem folytassa a szokásos adagolási rendet. Amennyiben a kezelés harmadik hetétől kimarad egy dózis, amint lehet, a beteg vegye be a kihagyott dózist, és folytassa a hetente háromszori adagolási rendet. A SIRTURO összdózisa egy 7 napos periódus alatt nem haladhatja meg a javasolt hetenkénti dózist (legalább 24 óra minden egyes bevétel között). Idősek (? 65 éves kor) Korlátozott mennyiségű klinikai adat (n = 2) áll rendelkezésre a SIRTURO idős betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Májkárosodás Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a SIRTURO dózisának módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a SIRTURO-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). A SIRTURO-t súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ebben a populációban nem javasolt. Vesekárosodás Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos mértékű vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy a haemodialysist vagy peritoneális dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a SIRTURO-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A SIRTURO biztonságosságát és hatásosságát 5 évesnél fiatalabb vagy 15 kg-os testtömeg alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A SIRTURO bevonható az 5 éves vagy annál idősebb és legalább 15 kg testtömegű, bizonyítottan vagy valószínűsíthetően MDR-tbc-ben szenvedő gyermekek és serdülők kezelési rendjébe, amelyet a pulmonaris MDR-tbc klinikai jelei és tünetei alapján, megfelelő epidemiológiai kontextusban és a nemzetközi/helyi irányelvekkel összhangban diagnosztizálnak (lásd 4.1 pont). Az alkalmazás módja A SIRTURO-t szájon át, étellel együtt kell bevenni, mivel az étellel együtt történő alkalmazás a biohasznosulást megközelítőleg kétszeresére növeli (lásd 5.2 pont). Egy módszer van a SIRTURO 100 mg tabletta alkalmazására, és 4, különböző lehetőség van a SIRTURO 20 mg tabletta alkalmazására. Minden egyes alkalmazási módszer esetén szükséges, hogy a SIRTURO-t étellel együtt vegyék be. SIRTURO 20 mg tabletta A 20 mg-os tabletta alkalmazása olyan betegeknél, akik le tudják nyelni az intakt tablettát: A SIRTURO 20 mg tablettát egészben vagy a funkcionális törővonal mentén két, egyenlő dózisra osztva kell vízzel lenyelni, étellel együtt bevéve. A 20 mg-os tabletta alkalmazása olyan betegeknél, akik nem tudják lenyelni az intakt tablettát: Vízben diszpergálva és itallal vagy pépes étellel beadva Azoknál a betegeknél, akik nehezen tudják lenyelni az intakt tablettákat, a SIRTURO 20 mg tabletta vízben diszpergálható, és így is beadható. A beadás elősegítése érdekében a vízben diszpergált keverék tovább keverhető itallal (például vízzel, tejtermékkel, almalével, narancslével, áfonyalével vagy szénsavas itallal) vagy pépes étellel (például joghurttal, almapürével, pépesített banánnal vagy zabkásával), az alábbiak szerint: • Egy vizespohárban diszpergálja vízben a tablettákat (legfeljebb 5 db tabletta, 5 ml vízben). • Keverje össze alaposan a pohár tartalmát, amíg a tabletták teljes mértékben diszpergálódnak, majd étellel együtt, szájon át, azonnal adja be a pohár tartalmát. A beadás elősegítése érdekében a vízben diszpergált keverék tovább keverhető legalább 5 ml itallal vagy 1 teáskanál pépes étellel, majd szájon át, azonnal adja be a pohár tartalmát. • Ha az összdózishoz több mint 5 db tabletta szükséges, ismételje meg a fenti elkészítési lépéseket a megfelelő számú, további tablettákkal, amíg a kívánt dózis elérésre nem kerül. • Gondoskodjon arról, hogy ne maradjon semmi a tablettából a pohárban, öblítse azt ki itallal, vagy adjon hozzá több pépes ételt, majd szájon át, azonnal adja be a pohár tartalmát. Összetörve és pépes étellel keverve A SIRTURO 20 mg tabletta közvetlenül az alkalmazás előtt összetörhető, és összekeverhető pépes étellel (például joghurttal, almapürével, pépesített banánnal vagy zabkásával), amit szájon át kell beadni. Gondoskodjon arról, hogy ne maradjon semmi a tablettából az edényben, adjon hozzá több pépes ételt, majd azonnal adja be a tartalmát. Olvassa el a 6.6 pontban a tápszondán át történő beadásra vonatkozó információkat. SIRTURO 100 mg tabletta A SIRTURO 100 mg tablettát vízzel, egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nincsenek a SIRTURO alábbiak kezelése során történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok: ? extra-pulmonalis tuberculosis (pl. központi idegrendszer, csont), ? a Mycobacterium tuberculosis-tól eltérő Mycobacterium fajok által okozott fertőzések, ? látens Mycobacterium tuberculosis fertőzés. Nincsenek a SIRTURO-nak a gyógyszerérzékeny Mycobacterium tuberculosis kezelésére alkalmazott kombinációs kezelési rendek részeként történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok. Bedakvilin-rezisztencia A bedakvilin-rezisztencia kialakulásának megelőzése érdekében a bedakvilin a pulmonalis, multidrug-rezisztens tuberculosis kezelésére kizárólag a hivatalos irányelvekben, például a WHO irányelveiben foglalt, megfelelő kombinált terápiás kezelési rendben alkalmazható. Mortalitás A 120 hetes, felnőttek bevonásával végzett C208 vizsgálatban, ahol a SIRTURO-t 24 héten át egy háttérterápiával kombináltan alkalmazták, a SIRTURO kezelési csoportban több haláleset fordult elő, mint a placebocsoportban (lásd 5.1 pont). Nincs magyarázat a halálesetek egyenlőtlenségére. Nem találtak a SIRTURO-kezeléssel való oki összefüggésre utaló bizonyítékot. A C209 vizsgálatban előfordult halálesetekkel kapcsolatos további információkért lásd az 5.1 pontot. Cardiovascularis biztonságosság A bedakvilin megnyújtja a QTc-távolságot. A bedakvilin-kezelés elkezdése előtt és a kezelés elkezdése után legalább havonta elektrokardiogramot kell készíteni. A kezelés megkezdésekor meg kell mérni a szérum kálium-, kalcium- és magnéziumszintet, és ha kóros, korrigálni kell. A QT-megnyúlás észlelésekor az elektrolitok szintjét ellenőrizni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont). A bedakvilinnek más, a QTc-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel (beleértve a delamanidot és a levofloxacint is) történő egyidejű alkalmazásakor a QT-megnyúlásra gyakorolt additív vagy szinergista hatása nem zárható ki (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosság javasolt, ha a bedakvilint olyan gyógyszerekkel rendelik egyidejűleg, amelyeknél ismert a QT-megnyúlás kockázata. Abban az esetben, ha a bedakvilin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges, akkor az elektrokardiogram gyakori elvégzését is beleértve, klinikai monitorozás javasolt. Abban az esetben, ha a bedakvilin és klofazimin egyidejű alkalmazása szükséges, akkor az elektrokardiogram gyakori elvégzését is beleértve, klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5 pont). A SIRTURO-kezelés elkezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél az alábbiak bármelyike fennáll, kivéve, ha a bedakvilin várható előnyei meghaladják a potenciális kockázatokat: • szívelégtelenség, • a Fridericia módszer szerint korrigált QT-távolság (QTcF) > 450 ms (ismételt elektrokardiogrammal megerősítve), • veleszületett QT-megnyúlás az egyéni vagy családi anamnézisben, • az anamnézisben szereplő vagy fennálló hypothyreosis, • az anamnézisben szereplő vagy fennálló bradyarrhythmia, • az anamnézisben szereplő torsades de pointes, • olyan fluorokinolon antibiotikumok egyidejű alkalmazása, amelyeknél fennáll a jelentős QT-megnyúlás lehetősége (azaz gatifloxacin, moxifloxacin és sparfloxacin). • hypokalaemia. A SIRTURO-kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél az alábbiak alakulnak ki: • klinikailag jelentős ventricularis arrhythmia. • A QTcF-távolság > 500 ms (ismételt elektrokardiogrammal megerősítve). Amennyiben ájulás jelentkezik, akkor bármilyen QT-megnyúlás kimutatására elektrokardiogramot kell készíteni. Hepaticus biztonságosság A felnőtt, gyermek és serdülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a háttérkezelés mellé adott SIRTURO alkalmazása alatt transzaminázszint-emelkedést, illetve az összbilirubinszint ? 2× ULN (ULN - Upper Limit of Normal; a normálérték felső határa) értékre történő emelkedésével együtt járó transzaminázszint-emelkedést figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeket a terápiás ciklus alatt monitorozni kell, mivel a májenzimek szintjének emelkedése lassan alakult ki, és a 24 hét alatt fokozatosan emelkedett. A tüneteket és a laboratóriumi vizsgálatok eredményeit (GPT, GOT, alkalikus foszfatáz és bilirubin) a vizsgálat megkezdésekor, a kezelés ideje alatt havonta, valamint szükség esetén ellenőrizni kell. Ha az GOT vagy az GPT meghaladja a normálérték felső határának 5-szörösét, akkor az adagolási rendet felül kell vizsgálni, és a SIRTURO és/vagy minden olyan, háttérkezelésként alkalmazott gyógyszer adását abba kell hagyni, ami hepatotoxicus. A SIRTURO-kezelés ideje alatt az egyéb hepatotoxicus gyógyszereket és az alkoholt kerülni kell, különösen a csökkent hepaticus rezervoárral rendelkező betegeknél. Gyermekek és serdülők A 30 - 40 kg közötti testtömeggel rendelkező serdülőknél az átlagos expozíció várhatóan magasabb a felnőtt betegekhez képest (lásd 5.2 pont). Ez együttjárhat a QT-megnyúlás vagy a hepatotoxicitás megnövekedett kockázatával. Kölcsönhatás más gyógyszerekkel CYP3A4-induktorok A bedakvilint a CYP3A4 metabolizálja. A bedakvilin és a CYP3A4-induktor gyógyszerek egyidejű alkalmazása csökkentheti a bedakvilin plazmakoncentrációját, és csökkentheti annak terápiás hatását. Ezért a szisztémásan alkalmazott közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorok és a bedakvilin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). CYP3A4-inhibitorok A bedakvilin és a közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása növelheti a bedakvilin szisztémás expozícióját, ami potenciálisan növelheti a mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Ezért a több mint 14, egymást követő napon át, szisztémásan alkalmazott közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok és a bedakvilin kombinációját kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazásuk szükséges, akkor az elektrokardiogram gyakoribb monitorozása és a transzaminázszintek ellenőrzése javasolt. Humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek Antiretrovirális szerek egyidejű alkalmazásakor nincsenek a bedakvilin biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok. Csak korlátozott mennyiségű klinikai adat van a bedakvilin hatásosságát illetően az antiretrovirális (ARV) kezelést nem kapó, HIV-fertőzött felnőtt betegeknél. Minden vizsgált beteg CD4+ sejtszáma magasabb volt, mint 250 × 106 sejt/l (N = 22; lásd 4.5 pont). Laktózintolerancia és laktáz-hiány SIRTURO 100 mg tabletta A SIRTURO 100 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a SIRTURO 100 mg tabletta nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A bedakvilin kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány, bedakvilint szedő betegnél szédülést jelentettek, amit mérlegelni kell, amikor egy betegnek a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességét értékelik (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok alatt szándékos vagy véletlen, akut bedakvilin túladagolás eseteket nem jelentettek. Egy vizsgálatban, amelyben 44 egészséges felnőtt alany kapott egyetlen, 800 mg-os dózis SIRTURO-t, a mellékhatások konzisztensek voltak a javasolt dózissal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont). A SIRTURO akut túladagolásának kezelésével nincs tapasztalat. Szándékos vagy véletlen túladagolás esetén általános intézkedésként támogatni kell az alapvető életfunkciókat, beleértve a vitális jelek monitorozását és az elektrokardiogram (QT-távolság) ellenőrzését. A további kezelést a klinikai indikáció - vagy ahol elérhető - a nemzeti toxikológiai központ ajánlása kell, hogy meghatározza. Mivel a bedakvilin fehérjekötődése magas, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mennyiségű bedakvilint távolít el a plazmából. A klinikai monitorozást mérlegelni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A bedakvilin in vivo eliminációját nem jellemezték teljes mértékben. A bedakvilin in vitro metabolizmusában és az N-monodezmetil-metabolit (M2) képződésében résztvevő fő izoenzim a CYP3A4. A bedakvilin vizelettel történő excretiója elhanyagolható. A bedakvilin és az M2 se nem szubsztrátja, se nem inhibitora a P-glikoproteinnek. CYP3A4-induktorok A CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás alatt a bedakvilin-expozíció csökkenhet. Egy egyszeri dózisú bedakvilinnel és napi egyszeri rifampicinnel (erős induktor), egészséges felnőtt alanyokon végzett interakciós vizsgálatban a bedakvilin expozíciója (AUC) 52%-kal csökkent [90%-os CI (-57; -46)]. A bedakvilin szisztémás expozíció csökkenése következtében kialakuló terápiás hatás csökkenés lehetősége miatt a bedakvilin és a szisztémásan adott közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorok (pl. efavirenz, etravirin, rifamicinek, köztük a rifampicin, rifapentin és rifabutin, karbamazepin, fenitoin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) alkalmazását kerülni kell. CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás alatt a bedakvilin-expozíció növekedhet. A bedakvilin és a ketokonazol (potens CYP3A4-inhibitor) egészséges felnőtt alanyoknak történő, rövid ideig tartó együttes adása a bedakvilin-expozíciót (AUC) 22%-kal megemelte [90%-os CI (12; 32)]. Valószínűleg a bedakvilinra gyakorolt még kifejezettebb hatás figyelhető meg a ketokonazol vagy más CYP3A4-inhibitorok tartós egyidejű alkalmazása alatt. Nincsenek a bedakvilin többszöri, a javallott dózisnál magasabb dózisait alkalmazó vizsgálatokból származó biztonságossági adatok. A mellékhatások megnövekedett szisztémás expozíció miatti potenciális kockázata miatt a bedakvilin és a szisztémásan alkalmazott közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciprofloxacin, eritromicin, flukonazol, klaritromicin, ketokonazol, ritonavir) több mint 14, egymást követő napon át történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazásuk szükséges, akkor az elektrokardiogram gyakoribb monitorozása és a transzaminázszintek ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Egyéb, tuberculosis elleni gyógyszerek A bedakvilin és az izoniazid/pirazinamid egészséges felnőtt alanyoknak történő, rövid ideig tartó együttes adása nem eredményezte a bedakvilin-, izoniazid- vagy pirazinamid-expozíció (AUC) klinikailag releváns változását. A bedakvilinnel történő egyidejű alkalmazás alatt nem szükséges az izoniazid vagy pirazinamid dózisának módosítása. Egy multidrug-rezisztens Mycobacterium tuberculosis fertőzésben szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban a bedakvilin egyidejű alkalmazása esetén nem észleltek az etambutol, kanamicin, pirazinamid, ofloxacin vagy cikloszerin farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Antiretrovirális gyógyszerek Egy egyszeri dózisú bedakvilinnel és többszöri dózisú lopinavir/ritonavirrel felnőttek bevonásával végzett interakciós vizsgálatban a bedakvilin expozíciója (AUC) 22%-kal növekedett [90%-os CI (11; 34)]. Valószínűleg a bedakvilin plazma-expozícióra gyakorolt még kifejezettebb hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavirrel történő tartós egyidejű alkalmazás alatt. A gyógyszer-rezisztens tbc-terápia részeként bedakvilinnel és lopinavir/ritonavir alapú antiretroviralis (ART) terápiával kezelt felnőtt betegek közzétett adatai azt mutatják, hogy a bedakvilin-expozició (AUC) 48 órán keresztül körülbelül a kétszeresére növekedett. Ez az emelkedés valószínűleg a ritonavir miatt van. Amennyiben az előny meghaladja a kockázatot, a SIRTURO óvatosan alkalmazható egyidejűleg a lopinavir/ritonavirrel. A bedakvilin plazma-expozíció növekedése várható, ha más, ritonavirrel támogatott HIV proteáz inhibitorokkal adják egyidejűleg. Meg kell említeni, hogy nem javasolt a bedakvilin adagolás módosítása lopinavir/ritonavir vagy más, ritonavirrel támogatott HIV proteáz inhibitorokkal történő egyidejű kezelés esetén. Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák a csökkentett bedakvilin dózis alkalmazását ilyen körülmények között. Az egyszeri dózisú bedakvilin és a többszöri dózisú nevirapin egyidejű alkalmazása felnőtteknél nem eredményezte a bedakvilin-expozíció klinikailag releváns változását. A bedakvilin és az antiretrovirális szerek humán immundeficiencia vírussal és multidrug-rezisztens Mycobacterium tuberculosis-sal egyidejűleg fertőzött felnőtt betegeknél történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan nincsenek klinikai adatok (lásd 4.4 pont). Az efavirenz a CYP3A4 aktivitás közepesen erős induktora, és a bedakvilinnel történő egyidejű alkalmazása csökkent bedakvilin-expozíciót és hatásosság csökkenést eredményezhet, ezért az nem javasolt. A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a bedakvilin és a QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek közötti farmakodinámiás interakciós potenciálról. Egy, a bedakvilinnel és a ketokonazollal felnőttek bevonásával végzett interakciós vizsgálatban a QTc-re gyakorolt nagyobb hatást figyeltek meg a bedakvilin és a ketokonazol kombinációban történő ismételt adagolását követően, mint az egyes gyógyszerek önmagában történő, ismételt adagolása után. A bedakvilinnek más, a QT-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor a QT-megnyúlásra gyakorolt additív vagy szinergista hatása nem zárható ki, és gyakori monitorozás javasolt (lásd 4.4 pont). A QT-távolság és a klofazimin egyidejű alkalmazása Egy nyílt elrendezésű IIb. fázisú vizsgálatban a QTcF átlagos növekedése nagyobb volt annál a 17 felnőtt betegnél, akik egyidejűleg klofazimint alkalmaztak a 24. héten (a referenciaértékhez viszonyított átlagos változás 31,9 ms), mint azoknál a betegeknél, akik nem alkalmaztak egyidejűleg klofazimint a 24. héten (a referenciaértékhez viszonyított átlagos változás 12,3 ms) (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A SIRTURO gyógyszer okozta mellékhatásait IIb. fázisú (kontrollos és nem kontrollos egyaránt, C208 és C209 vizsgálat) klinikai vizsgálatok 355, olyan felnőtt betegének összesített adatai alapján azonosították, akik a SIRTURO-t a tuberculosis elleni gyógyszeres háttérkezeléssel kombinációban kapták. A gyógyszer okozta mellékhatások és a SIRTURO közötti oki összefüggés értékelése nem korlátozódott csak ezekre a vizsgálatokra, hanem az I. fázisú és IIa. fázisú vizsgálatok összesített biztonságossági adatait is áttekintették felnőtteknél. A kontrollos vizsgálatokban a SIRTURO-kezelés alatti leggyakoribb (a betegek > 10,0%-ánál jelentkező) gyógyszer okozta mellékhatás a hányinger (35,3% a SIRTURO-csoportban vs. 25,7% a placebocsoportban), az arthralgia (29,4% vs. 20,0%), a fejfájás (23,5% vs. 11,4%), a hányás (20,6% vs. 22,9%) és a szédülés (12,7% vs. 11,4%) volt. Kérjük, a rájuk vonatkozó mellékhatásokért olvassa el a SIRTURO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírását. A mellékhatások táblázatos felsorolása A SIRTURO-val kezelt 102 felnőtt beteg bevonásával végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett, SIRTURO-kezelés okozta mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be. A mellékhatások szervrendszer (SOC - System Organ Class) és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100). Szervrendszer gyakoriság mellékhatások Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás, szédülés Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek gyakori a QT-távolság megnyúlása az EKG-n Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hányinger, hányás gyakori diarrhoea Máj- és epebetegségek illetve tünetek gyakori emelkedett transzaminázszint* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nagyon gyakori arthralgia gyakori myalgia * Az "emelkedett transzaminázszint" kifejezésbe az alábbiak tartoznak bele: emelkedett GOT-szint, emelkedett GPTszint, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkciók, emelkedett transzaminázszint (lásd a lenti bekezdést). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Cardiovascularis mellékhatások A kontrollos IIb. fázisú vizsgálatban (C208) az első, kezelés mellett végzett vizsgálattól kezdve a QTcF-értékeknek a vizsgálat megkezdésétől számított átlagos emelkedését figyelték meg (az 1. héten 9,9 ms a SIRTURO és 3,5 ms a placebo esetén). A QTcF-értékeknek a vizsgálat megkezdésétől számított, a 24 hetes SIRTURO-kezelés alatti legnagyobb átlagos emelkedése 15,7 ms volt (a 18. héten). A SIRTURO-kezelés vége után (azaz a 24. hét után) a SIRTURO-csoportban a QTcF-emelkedés fokozatosan kevésbé kifejezetté vált. A QTcF-értékeknek a vizsgálat megkezdésétől számított, az első 24 hét alatti legnagyobb átlagos emelkedése a placebocsoportban 6,2 ms volt (szintén a 18. héten) (lásd 4.4 pont). A IIb. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálatban (C209), amelyben egyéb terápiás lehetőségek hiányában a betegnél más, QT-megnyúlást okozó gyógyszert, köztük klofazimint alkalmaztak a tuberculosis kezelésére, a SIRTURO egyidejű alkalmazása additív QT-megnyúlást eredményezett, ami arányos volt a terápiás rendben alkalmazott, QT-megnyúlást okozó gyógyszerek számával. Az egyéb, QT-megnyúlást okozó gyógyszer nélkül csak SIRTURO-t kapó betegeknél kialakult, kiindulási értékhez viszonyított maximális átlagos QTcF-emelkedés 23,7 ms volt, és a QT időtartama nem haladta meg a 480 ms-ot, míg a legalább 2, egyéb, QT-megnyúlást okozó gyógyszert kapó betegeknél a kiindulási értékhez viszonyított maximális átlagos QTcF-megnyúlás 30,7 ms volt, ami egy betegnél 500 ms-ot meghaladó QTcF időtartamot eredményezett. A biztonságossági adatbázisban nem voltak dokumentált torsades de pointes esetek (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg klofazimint alkalmazó betegekkel kapcsolatos további információkért lásd a 4.5 pontban az A QT távolság és a klofazimin egyidejű alkalmazása bekezdést. Emelkedett transzaminázszintek A C208 vizsgálatban (1. és 2. stádium) a normálérték felső határának legalább 3-szorosát elérő transzaminázszint-emelkedés gyakrabban alakult ki a SIRTURO terápiás csoportban (11/102 [10,8%] versus 6/105 [5,7%]), mint a placebo terápiás csoportban. A SIRTURO terápiás csoportban ezeknek az emelkedéseknek a többsége a 24 hetes kezelési időszak alatt alakult ki, és reverzibilis volt. A C208 vizsgálat 2. stádiumában a vizsgálati fázis alatt az transzaminázszintek emelkedéséről számoltak be a SIRTURO kezelési csoportban 7/79 (8,9%) betegnél, szemben a placebóval kezelt csoportban jelentett 1/81 beteggel (1,2%). Gyermekek és serdülők A bedakvilin biztonságossági értékelése 30, legalább 5 éves vagy annál idősebb, igazoltan vagy valószínűsíthetően MDR-tbc fertőzésben szenvedő gyermek vagy serdülő adatain alapul (lásd 5.1 pont). Összességében nem volt semmilyen különbségre utaló jel ezeknél a 14 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti serdülőknél (N=15) és a felnőtt populációban megfigyelt biztonságossági profil között. Az 5 évestől 11 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekeknél (N=15) a leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatások a májenzimek szintjének emelkedésével függtek össze (5/15, 33%), amelyekről GPT/GOT (ALT/AST)-emelkedésként és hepatotoxicitásként számoltak be. A hepatotoxicitás három betegnél vezetett a SIRTURO-kezelés abbahagyásához. A májenzimek szintjének emelkedése a SIRTURO és a háttér kezelési rend alkalmazásának abbahagyásakor reverzibilis volt. Eközött a 15 gyermek között nem fordult elő haláleset a SIRTURO-kezelés alatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antimycobacterialis szerek, antituberculoticumok, ATC-kód: J04AK05 Hatásmechanizmus A bedakvilin egy diaril-kinolin. A bedakvilin specifikusan gátolja a mikobakteriális ATP (adenozin 5'-trifoszfát) szintázt, ami a Mycobacterium tuberculosis energiaelőállításának esszenciális enzime. Az ATP-szintáz gátlása vezet baktericid hatásokhoz mind a szaporodó, mind a nem szaporodó tuberkulózis bacillusok esetében. Farmakodinámiás hatások A bedakvilin hatásos a Mycobacterium tuberculosis ellen, és a minimális gátló koncentráció (MIC) a gyógyszerre érzékeny, valamint a gyógyszerre rezisztens törzsek esetén (a multidrug-rezisztensbe beleértve a pre-extenzív mértékben gyógyszer-rezisztens és az extenzív mértékben gyógyszer-rezisztens törzseket is) a ? 0,008-0,12 mg/l-es tartományba esik. Az N-monodezmetil metabolit (M2) vélhetően nem járul hozzá jelentős mértékben a klinikai hatásossághoz, tekintettel arra, hogy emberben alacsonyabb az átlagos expozíciója (23% - 31%), és alacsonyabb az antimycobacterialis aktivitása (3-szor - 6-szor alacsonyabb), mint az anyavegyületé. A bedakvilin intracellularis baktericid aktivitása a primer peritonealis macrophagokban és egy macrophag-szerű sejtvonalban magasabb volt, mint az extracellularis aktivitása. A bedakvilin baktericid hatású a nyugalmi állapotban lévő (nem replikálódó) tuberculosis baktériumokkal szemben is. A tuberculosis fertőzés egérmodelljében a bedakvilin baktericid és sterilizáló aktivitást mutatott. A bedakvilin bakteriosztatikus számos, nem tuberculosist okozó Mycobacterium faj esetén. A Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei és a nem Mycobacterium fajokat eredendően rezisztensnek tartják a bedakvilinre. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A terápiás dózissal elért koncentráció-tartományon belül farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést nem figyeltek meg a betegeknél. Rezisztencia-mechanizmusok A bedakvilin MIC-értékét befolyásoló, szerzett rezisztencia-mechanizmusok közé tartoznak az ATP-szintáz célpontot kódoló atpE génben bekövetkező mutációk, valamint az MmpS5-MmpL5 efflux-pumpa expresszióját szabályozó, Rv0678 génben bekövetkező mutációk. A preklinikai vizsgálatokban előidézett célpont alapú mutációk a bedakvilin MIC-értékének 8 - 133-szoros emelkedéséhez vezettek, ami a MIC-értékek 0,25 - 4 mg/l-es tartományba történő esését eredményezte. Efflux-alapú mutációkat észleltek a preklinikai és a klinikai izolátumokban. Ezek a bedakvilin MIC-érték 2 - 8-szoros emelkedéséhez vezettek, ami a bedakvilin MIC-értékek 0,25 - 0,5 mg/l-es tartományba történő esését eredményezte. A bedakvilinre fenotípusosan rezisztens izolátumok többsége kereszt-rezisztenciát mutat a klofaziminra. A klofaziminra rezisztens izolátumok bedakvilinre még érzékenyek lehetnek. A magas kiindulási bedakvilin MIC-értékeknek, a kezelés megkezdésekor az Rv0678 alapú mutációk jelenlétének és/vagy a kezelés megkezdése utáni, emelkedett bedakvilin MIC-értékeknek a mikrobiológiai eredményekre gyakorolt hatása nem tisztázott, mert a II. fázisú vizsgálatokban az ilyen esetek előfordulási gyakorisága alacsony volt. Érzékenységi vizsgálat, határértékek Ahol rendelkezésre áll, klinikai mikrobiológiai laboratóriumnak kell az orvos számára a helyi kórházban alkalmazott antimikrobás szerekre vonatkozó in vitro érzékenységi vizsgálati eredményeket biztosítania időszakos jelentések formájában, amelyek ismertetik a nosocomiális és a területen szerzett patogének érzékenységi profilját. Ezeknek a jelentéseknek segíteniük kell az orvost, hogy a kezeléshez kiválassza az antibakteriális gyógyszerkombinációt. Határértékek A minimális gátló koncentráció (MIC) határértékek a következők: Epidemiológiai cut-off érték (ECOFF) 0,25 mg/l Klinikai határértékek É ? 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l É = érzékeny R = rezisztens Általában érzékeny fajok Mycobacterium tuberculosis Eredendően rezisztens organizmusok Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Nem Mycobacterium fajok Klinikai hatásosság és biztonságosság A következő meghatározások a használt rezisztencia-kategóriákra vonatkoznak: Multidrug-rezisztens Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-tbc): legalább izoniazidra és rifampicinre rezisztens, de fluorokinolonokra és másodvonalbeli injekciós hatóanyagokra érzékeny izolátum. Pre-extenzív mértékben gyógyszer-rezisztens tuberculosis (pre-XDR-tbc): izoniazidra, rifampicinre és vagy bármely fluorokinolonra vagy legalább egy másodvonalbeli injekciós hatóanyagra (de nem mindkettőre, egy fluorokinolonra és egy másodvonalbeli injekciós hatóanyagra) rezisztens izolátum. Extenzív mértékben gyógyszer-rezisztens tuberculosis (XDR-tbc): izoniazidra, rifampicinre, bármely fluorokinolonra és legalább egy másodvonalbeli injekciós hatóanyagra rezisztens izolátum. Egy IIb fázisú, placebokontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálat (C208) a SIRTURO antibakteriális aktivitását, biztonságosságát és tolerabilitását értékelte olyan, újonnan diagnosztizált, felnőtt betegeknél, akiknek a köpetéből készített kenet pulmonalis MDRH&R-tbc és pre-XDR-tbc pozitív volt. A betegek SIRTURO (n = 79) vagy placebo (n = 81) kezelést kaptak 24 hétig, mindkettőt egy, 5 gyógyszerből álló háttérkezeléssel (BR) kombinálva, ami etionamidot, kanamicint, pirazinamidot, ofloxacint és cikloszerint/terizidont tartalmazott. A 24 hetes vizsgálati periódus után a háttérkezelést a teljes multidrug-rezisztens Mycobacterium tuberculosis kezelés befejezéséhez 18 - 24 hónapig folytatták. A végső értékelést a 120. héten végezték. A főbb demográfiai adatok a következők voltak: 63,1% volt férfi, a medián életkor 34 év volt, 35% volt feketebőrű, és 15% volt HIV pozitív. A betegek 58%-ánál cavernát észleltek az egyik tüdőben, és 16%-ánál mindkét tüdőben. A rezisztencia státusz teljes jellemzésével rendelkező betegek 76%-a (84/111) volt fertőzött egy MDRH&R-tbc törzzsel, és 24%-a (27/111) egy pre-XDR-tbc törzzsel. A SIRTURO-t az első 2 héten naponta egyszer, 400 mg-os dózisban, majd hetente 3-szor, 200 mg-os dózisban adták a következő 22 héten. Az elsődleges végpont paraméter a köpettenyésztés konverziójáig eltelt idő volt (azaz az első dózis SIRTURO bevétele, valamint a legalább 25 nap különbséggel levett két, egymást követő negatív, folyékony táptalajon végzett köpettenyésztés közül az első közötti időtartam) a SIRTURO- vagy a placebokezelés alatt (a konverzióig eltelt medián idő 83 nap volt a SIRTURO csoport esetében, 125 nap a placebo csoport esetében (relatív hazárd, 95%-os CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001) A SIRTURO-csoportban nem vagy csak kismértékű különbséget észleltek a tenyésztés konverziójáig eltelt időtartamban és a tenyésztések konverziós arányában a pre-XDR-tbc-ben szenvedő betegek és az MDRH&R-tbc-ben szenvedő betegek között. A kezelésre adott válaszarányok a 24. és 120. héten (azaz körülbelül 6 hónappal az összes kezelés leállítása után) a 3. táblázatban vannak bemutatva. 3. táblázat: Tenyésztés konverziós státusz Tenyésztés konverziós státusz, n (%) mITT populác ió N SIRTURO/BR N Placebo/BR Az összes, kezelésre reagáló a 24. héten 66 52 (78,8%) 66 38 (57,6%) MDRH&R-tbc-vel fertőzött betegek 39 32 (82,1%) 45 28 (62,2%) Pre-XDR-tbc-vel fertőzött betegek 15 11 (73,3%) 12 4 (33,3%) Az összes, kezelésre nem reagáló* a 24. héten 66 14 (21,2%) 66 28 (42,4%) Az összes, kezelésre reagáló a 120. héten 66 41 (62,1%) 66 29 (43,9%) MDRH&R-tbc-vel fertőzött betegek 39#M 27 (69,2%)b 46#M§ 20 (43,5%) Pre-XDR-tbc-vel fertőzött betegek 15#M 9 (60,0%) 12#M 5 (41,7%) Az összes, kezelésre nem reagáló* a 120. héten 66 25 (37,9%) 66 37 (56,1%) A konverzió elmaradása 66 8 (12,1%) 66 15 (22,7%) Relapszus† 66 6 (9,1%) 66 10 (15,2%) A kezelést abbahagyta, de a konverzió bekövetkezett 66 11 (16,7%) 66 12 (18,2%) * A vizsgálat alatt meghalt vagy a vizsgálatot abbahagyó betegeket kezelésre nem reagálóként értékelték. † A vizsgálatban a relapszus meghatározása egy pozitív köpettenyésztés a kezelés után vagy alatt, egy korábbi konverziós köpetet követően. #M A központi laboratóriumi gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredmények alapján a rezisztencia mértéke nem állt rendelkezésre 20 vizsgálati alany esetében az mITT populációban (12 a SIRTURO csoportban és 8 a placebo csoportban). Ezeket a vizsgálati alanyokat a kizárták a M. tuberculosis törzs rezisztencia-mértéke szerinti alcsoportelemzésből. § A központi laboratóriumi gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredmények egy további, placebót kapó vizsgálati alany esetében váltak elérhetővé a 24. heti időközi elemzés után. A C209 vizsgálat egy individualizált terápiás rend részeként adott, 24 hetes nyílt SIRTURO-kezelés biztonságosságát és tolerabilitását értékelte, 233, olyan felnőtt betegnél, akiknél a szűrést megelőző 6 hónapban a köpetből készített kenet pozitív volt. Ebben a vizsgálatban mindhárom rezisztenciakategóriába tartozó betegek részt vettek (MDRH&R-, pre-XDR- és XDR-tbc). Az elsődleges hatásossági végpont a SIRTURO-kezelés alatt a köpettenyésztés konverziójáig eltelt idő volt (medián 57 nap, elégséges adatokkal rendelkező 205 beteg esetében). A 24. héten a köpettenyésztés konverziója 163/205 (79,5%) betegnél volt megfigyelhető. A 24. héten a konverziós arány a legmagasabb (87,1%; 81/93) a MDRH&R-tbc-vel fertőzött betegeknél volt, 77,3% (34/44) volt a pre-XDR-tbc-s betegeknél, és a legalacsonyabb (54,1%; 20/37) az XDR-tbc-s betegeknél volt. A központi laboratóriumi gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredmények alapján a rezisztencia mértéke nem állt rendelkezésre 32 vizsgálati alany esetében az mITT populációban. Ezeket a vizsgálati alanyokat kizárták az M. tuberculosis törzs rezisztencia-mértéke szerinti alcsoport-elemzésből. A 120. héten a köpettenyésztés konverzióját 148/205 (72,2%) betegnél figyelték meg. A 120. héten a konverziós arány a legmagasabb (73,1%; 68/93) a MDRH&R-tbc-vel fertőzött betegeknél volt, 70,5% (31/44) volt a pre-XDR-tbc-s betegeknél, és a legalacsonyabb (62,2%; 23/37) az XDR-tbc-s betegeknél volt. A 24. és a 120. héten a kezelésre reagálók arányai magasabbak voltak a háttér terápiás rendben 3 vagy több (in vitro hatásos) hatóanyagot kapó betegeknél. A 24. héten a kezelésre reagáló 163 beteg közül 139 beteg (85,3%) a 120. héten még mindig reagáló volt. A 24. heti válaszadók közül 24 beteget (14,7%) nem reagálónak tekintettek a 120. héten, ezek közül 19 beteg a köpettenyésztést tekintve konvertálódott állapotban idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, és 5 beteg visszaesést tapasztalt. A 24. héten a kezelésre nem reagáló 42 beteg közül 9 beteg (21,4%) esetében fordult elő igazolt köpettenyésztés konverzió a 24. hét után (azaz a bedakvilin adagolásának befejezését követően, mialatt a háttér terápiás rend folytatódott), és fennmaradt a 120. hétig. Mortalitás A randomizált IIb. fázisú vizsgálatban (C208, 2. stádium) a placebóval kezelt csoporthoz viszonyítva (3,7%; 3/81 beteg) a halálesetek magasabb arányát észlelték a SIRTURO terápiás csoportban (12,7%; 10/79 beteg). A 120. heti vizsgálati ablakot követően egy halálesetet jelentettek a SIRTURO-csoportban és egy halálesetet a placebocsoportban. A SIRTURO-csoportban mind az öt, tuberculosis miatti haláleset olyan betegeknél fordult elő, akiknél az utolsó kontrollvizsgálat alkalmával a köpettenyésztési státusz "nem konvertálódott" volt. A többi, SIRTURO-val kezelt betegnél a halálok alkoholmérgezés, hepatitis/cirrhosis hepatis, septicus shock/peritonitis, cerebrovascularis történés és gépjárműbaleset volt. A SIRTURO-csoport tíz halálesete közül egy (az alkoholmérgezés miatti) a 24 hetes kezelési periódus alatt következett be. A SIRTURO-val kezeltek közötti másik kilenc haláleset az ezzel a szerrel végzett kezelés befejezése után következett be (szélső értékek: 86-911 nappal a SIRTURO alkalmazásának befejezése után; medián érték 344 nap). A két terápiás csoport között a halálesetekben megfigyelt aránytalanság tisztázatlan. Nem észleltek észrevehető összefüggést a halálesetek és a köpettenyésztés konverziója, a relapszus, a tuberculosis kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekre való érzékenység, a humán immundeficiencia vírus státusz vagy a betegség súlyossága között. A vizsgálat alatt az elhunyt betegek egyikénél sem volt korábbi jelentős QT-megnyúlásra vagy klinikailag jelentős dysrhythmiára utaló bizonyíték. A nyílt elrendezésű IIb. fázisú vizsgálatban (C209) a betegek 6,9%-a (16/233) hunyt el. A vizsgáló jelentése szerint a halálesetek leggyakoribb oka a tuberculosis volt (9 beteg). Egy kivételével minden, tuberculosisban elhunyt beteg "nem konvertálódott" volt, vagy visszaesett. A fennmaradó betegek esetében a halálokok különbözőek voltak. Gyermekek és serdülők A háttérkezeléssel kombinált SIRTURO farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát és tolerabilitását az egykaros, nyílt elrendezésű, multikohorsz, II. fázisú vizsgálat, a C211-es vizsgálat értékelte, 30 igazolt vagy valószínűsíthetően multidrug-rezisztens tuberculosis fertőzésben szenvedő beteg esetében. Gyermekek és serdülők (12 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor között) A tizenöt beteg medián életkora 16 év (tartomány:14-17 év) volt, testtömegük 38-75 kg volt, és 80%-uk volt lány, 53,3%-uk volt fekete bőrű, és 13,3%-uk ázsiai. A betegek legalább egy 24 hetes SIRTURO-kezelést kaptak, melyet az első 2 héten naponta egyszer, 400 mg-os dózisban, majd hetente 3-szor, 200 mg-os dózisban adták a következő 22 héten, 100 mg-os tablettát alkalmazva. A vizsgálat megkezdésekor a pozitív pulmonalis, MDR-tbc tenyésztési eredménnyel bíró betegek alcsoportjában a bedakvilint tartalmazó kezelési renddel végzett kezelés a 24. héten a tenyésztés negatívvá történő konverzióját eredményezte a betegek 75,0%-ánál (a 8, mikrobiológiailag értékelhető beteg közül 6-nál). Gyermekek (5 éves és 12 évesnél fiatalabb életkor között) A tizenöt beteg medián életkora 7 év (tartomány: 5-10 év) volt, testtömegük 14-36 kg volt, és 60%-uk volt nő, 60%-uk volt fekete bőrű, 33%-uk volt fehér bőrű, és 7%-uk ázsiai. A betegek legalább egy 24 hetes SIRTURO-kezelést kaptak, melyet az első 2 héten naponta egyszer, 200 mg-os dózisban, majd hetente 3-szor, 100 mg-os dózisban adták a következő 22 héten, 20 mg-os tablettát alkalmazva. A vizsgálat megkezdésekor a pozitív pulmonalis MDR-tbc tenyésztési eredménnyel bíró betegek alcsoportjában a bedakvilint tartalmazó kezelési renddel végzett kezelés a 24. héten a tenyésztés negatívvá történő konverzióját eredményezte a betegek 100%-ánál (a 3, mikrobiológiailag értékelhető beteg közül 3-nál). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a SIRTURO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a multidrugrezisztens Mycobacterium tuberculosis kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A bedakvilin farmakokinetikai tulajdonságait felnőtt, egészséges vizsgálati alanyoknál és multidrugrezisztens tuberculosissal fertőzött 5 éves és idősebb betegeknél értékelték. A bedakvilin-expozíció alacsonyabb volt a multidrug-rezisztens tuberculosissal fertőzött betegeknél, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál. Felszívódás A maximális plazmakoncentrációk (Cmax) általában megközelítőleg 5 órával az adagolást követően alakultak ki. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a legmagasabb vizsgált dózisokig a dózissal arányosan növekedett (700 mg-os egyetlen dózis és napi egyszeri 400 mg-os, többszöri dózis). A bedakvilin étellel történő adása az éhomra történő adáshoz képest körülbelül 2-szeresére növelte a relatív biohasznosulást. Ezért a bedakvilint az oralis biohasznosulás fokozása érdekében étellel együtt kell bevenni. Eloszlás A bedakvilin plazmafehérje kötődése minden vizsgált fajnál > 99,9%, az embert is beleértve. Az N-monodezmetil metabolit (M2) plazmafehérje kötődése emberben legalább 99,8%. Állatoknál a bedakvilin és annak aktív N-monodezmetil metabolitja (M2) nagymértékben eloszlik a legtöbb szövetben, ugyanakkor az agyi felvétel alacsony volt. Biotranszformáció A bedakvilin in vitro metabolizmusában és az N-monodezmetil-metabolit (M2) képződésében résztvevő fő izoenzim a CYP3A4 volt. In vitro, a bedakvilin a vizsgált CYP450 enzimek egyikének aktivitását sem gátolja jelentősen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 és CYP4A) és nem indukálja a CYP1A2, CYP2C9 vagy CYP2C19 aktivitását. A bedakvilin és az M2 nem volt szubsztrátja a P-gp-nek in vitro. Az OCT1-nek, az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak a bedakvilin gyenge szubsztrátja volt in vitro, míg az M2 nem. A bedakvilin nem volt szubsztrátja az MRP2-nek és a BCPR-nek in vitro. A bedakvilin és az M2 klinikailag jelentős koncentrációja nem gátolta a P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2 transzportereket in vitro. Egy in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy a bedakvilin az oralis alkalmazást követően a béltraktusban elért koncentrációkban BCRP-gátló potenciállal rendelkezik. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Elimináció A preklinikai vizsgálatok alapján a beadott dózis nagy része a széklettel eliminálódik. A változatlan bedakvilin vizelettel történő excretiója a dózis < 0,001%-a volt a klinikai vizsgálatokban, ami azt mutatja, hogy a változatlan hatóanyag renalis clearance-e nem jelentős. A Cmax elérése után a bedakvilin-koncentráció triexponenciálisan csökken. Mind a bedakvilin, mind az N-monodezmetil metabolit (M2) átlagos terminális felezési ideje megközelítőleg 5 hónap (2-től 8 hónapig terjedően). Ez a hosszú terminális eliminációs fázis valószínűleg a bedakvilin és az M2 perifériás szövetekből történő lassú felszabadulására utal. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A SIRTURO egy egyszeri dózisú vizsgálatában 8, közepesen súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B stádium) a kimutatott bedakvilin- és M2-expozíció (AUC672ó) 19%-kal alacsonyabb volt, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítását nem tartják szükségesnek. A bedakvilint súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A SIRTURO elsősorban egészséges veseműködésű betegeknél vizsgálták. A változatlan bedakvilin vizelettel történő excretiója nem jelentős (< 0,001%). A hetente háromszor 200 mg SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében a kreatinin-clearance (szélső értékek: 40 - 227 ml/perc) nem befolyásolta a bedakvilin farmakokinetikai paramétereit. Ezért nem várható, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos mértékű vesekárosodás klinikailag jelentős mértékű hatással legyen a bedakvilin-expozícióra. Ugyanakkor a súlyos mértékű vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy a haemodialysist vagy peritoneális dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a hatóanyag felszívódásának, eloszlásának és metabolizmusának a renalis dysfunctio következtében történő megváltozása miatt a bedakvilin koncentráció megnövekedhet. Mivel a bedakvilin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná a plazmából. Gyermekek és serdülők Az 5 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti, és 15 kg-tól 30 kg-nál kevesebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a bedakvilin várható átlagos plazmaexpozíciója (AUC168óra) a 24. héten 152 µg×óra/ml volt (90%-os prediktív intervallum: 54,3-313 µg×óra/ml), amikor a javasolt, testtömegen alapuló adagolási rend szerint történt a kezelés. A 30-40 kg közötti testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a bedakvilin várható átlagos plazmaexpozíciója (AUC168óra) a 24. héten magasabb (átlag: 229 µg×óra/ml; 90%-os prediktív intervallum: 68,0-484 µg×óra/ml), mint a felnőtt betegeké. Az 5 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti, és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a bedakvilin várható átlagos plazmaexpozíciója (AUC168óra) a 24. héten 165 µg×óra/ml (90%-os prediktív intervallum: 51,2-350 µg×óra/ml), amikor a javasolt, testtömegen alapuló adagolási rend szerint történik a kezelés.A bedakvilin várható átlagos plazma-expozíciója (AUC168óra) a 24. héten felnőtteknél 127 µg×óra/ml (90%-os prediktív intervallum: 39,7249 µg×óra/ml) volt. A SIRTURO farmakokinetikáját az 5 évesnél fiatalabb vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél nem írták le. Idősek Korlátozott mennyiségű klinikai adat (n=2) áll rendelkezésre a SIRTURO 65 éves és idősebb, tuberculosisos betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek (életkor tartomány 18 évtől 68 éves korig) egy populációs farmakokinetikai analízisében az életkor nem befolyásolta a bedakvilin farmakokinetikáját. Rassz A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében azt találták, hogy a bedakvilin-expozíció alacsonyabb a feketebőrű betegeknél, mint a más rasszokba tartozó betegeknél. Ezt az alacsony expozíciót nem tartották klinikailag jelentősnek, mivel a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést a bedakvilin-expozíció és a kezelésre adott válasz között. Ezen kívül a bedakvilin kezelési periódust befejező betegeknél a klinikai vizsgálatokban a kezelére adott válaszarányok hasonlóak voltak a különböző rassz kategóriák között. Nemek A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében a férfiak és a nők között nem észleltek klinikailag releváns különbséget az expozícióban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokon toxikológiai vizsgálatokat végeztek a bedakvilinnel, egereken legfeljebb 3 hónapig, patkányokon legfeljebb 6 hónapig, és kutyákon legfeljebb 9 hónapig. A bedakvilin plazma-expozíció (AUC) patkányoknál és kutyáknál az embereknél megfigyelthez hasonló volt. A bedakvilin célszervi hatásokkal járt, közéjük tartozott a monocyta-phagocyta rendszer (MPS), a vázizomzat, a máj, a gyomor, a hasnyálmirigy és a szívizom. Az MPS-re gyakorolt hatások kivételével mindezeket a toxicitásokat klinikailag monitorozták. Minden faj MPS-ében a phospholipidosisnak megfelelő pigment lerakódást és/vagy habos macrophagokat is láttak a különböző szövetekben. A phospholipidosis jelentősége embereknél nem ismert. A legtöbb megfigyelt változás tartós naponkénti adagolás és a hatóanyag ezt követő plazma- és szöveti koncentrációjának növekedése után alakult ki. A kezelés abbahagyása után minden, toxicitásra utaló jel legalább részleges vagy akár jó gyógyulást mutatott. Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok során a bedakvilin nagy dózisai - 20 mg/ttkg/nap hím állatoknál, 10 mg/ttkg/nap nőstény állatoknál - nem váltották ki a tumor gyakoriság kezeléssel összefüggő növekedését. A bedakvilin II. fázisú vizsgálataiban kezelt MDR-tbc alanyokéval összehasonlítva a patkányokon, nagy dózisok esetében mért bedakvilin expozíciót (AUC), az expozíció azonos volt a hímek és kétszeres a nőstények esetén, míg az M2 expozíció háromszor magasabb a hímek és kétszer magasabb a nőstények esetén. In vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok arra utaltak, hogy a bedakvilinnek nem volt semmilyen mutagén vagy klasztogén hatása. A bedakvilinnek, amikor nőstény patkányoknál vizsgálták, nem volt a fertilitásra gyakorolt hatása. A fertilitási vizsgálatban 24, nagy bedakvilin dózisokkal kezelt hím patkány közül 3 nem volt képes utódokat nemzeni. Ezeknél az állatoknál normális spermatogenesist és a mellékherékben normális mennyiségű spermatozoát találtak. A legfeljebb 6 hónapig tartó bedakvilin-kezelést követően nem észleltek strukturális eltérést a herékben és a mellékherékben. Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek a fejlődési toxicitási paraméterekre gyakorolt releváns, a bedakvilinnel összefüggő hatásokat. A megfeleltethető plazma-expozíció (AUC) 2-szer magasabb volt patkányoknál, mint embereknél. Patkányoknál egy pre- és posztnatális fejlődést értékelő vizsgálatban az emberekéhez hasonló anyai plazma-expozíció (AUC), valamint az utódokban a felnőtt embereknél mértnél 3-szor magasabb expozíció mellett nem észleltek mellékhatásokat. Az anyai bedakvilin-kezelésnek egyetlen dózisszint mellett sem volt a szexuális érésre, a viselkedés fejlődésére, a párzási teljesítményre, a fertilitásra vagy az F1 generáció állatainak reprodukciós kapacitására gyakorolt hatása. A laktációs periódus alatt az anyatejen keresztüli bedakvilin-expozíció után a nagy dózisú csoportokban az utódok testtömeg-csökkenését észlelték, mely nem az in utero expozíció következménye volt. A bedakvilin koncentrációja az anyatejben 6 - 12-szer magasabb volt, mint az anyai plazmában észlelt maximális koncentráció. Egy fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatban a mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level - NOAEL) 15 mg/ttkg/nap volt (a maximális dózis 45 mg/ttkg/nap) a vázizomzatban (reverzibilis), az oesophagusban (reverzibilis) és nyelvben (reverzibilis) kialakuló diffúz gyulladás és/vagy degeneráció, a máj hypertrophia (reverzibilis) és a corticomedullaris renalis mineralizáció (az expozíció befejezése után 8 héten belül részlegesen gyógyul a hímeknél, és nem gyógyul a nőstényeknél) megfigyelések esetén. A mellékhatást még nem okozó szint 13,1 µg×óra/ml plazma AUC24óra-nak felel meg hímeknél és 35,6 µg×óra/ml plazma AUC24óra-nak felel meg nőstényeknél a bedakvilin (a klinikai dózis ~0,7-szerese), és 10,5 µg×óra/ml plazma AUC24óra-nak felel meg hímeknél és 16,3 µg×óra/ml plazma AUC24óra-nak felel meg nőstényeknél a bedakvilin N-monodezmetil metabolitja (M2) esetén (a klinikai dózis ~1,8-szerese). Környezeti kockázatbecslés Környezeti kockázatbecslési vizsgálatok azt mutatták, hogy a bedakvilin várhatóan perzisztens, bioakkumulatív, és a környezetre nézve toxikus (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése SIRTURO 20 mg tabletta Indukciós forrasztású alumínium fóliával, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárással lezárt, fehér, nem átlátszó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Minden tartály 60 db tablettát és szilikagél nedvességmegkötőt tartalmaz. SIRTURO 100 mg tabletta 188 db tablettát tartalmazó, indukciós forrasztású alumínium fóliával, PP gyermekbiztonsági zárással lezárt, fehér HDPE tartály. 4 db kinyomható buborékcsomagolás dobozban (buborékcsomagolásonként 6 db tabletta). Aluminium/aluminium buborékcsomagolásba csomagolt tabletták. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (lásd 5.3 pont). A SIRTURO 20 mg tabletta beadható (8 French-es vagy vastagabb) tápszondán keresztül is, az alábbiak szerint: • Diszpergáljon legfeljebb 5 db tablettát 50 ml, nem szénsavas vízben, és keverje jól össze. A keveréknek fehérnek vagy majdnem fehérnek kell lennie, várhatóan látható részecskékkel. • Azonnal adja be a tápszondán keresztül. • Ismételje meg további tablettákkal, amíg a kívánt dózis elérésre nem kerül. • Öblítse és mossa át további 25 ml vízzel, hogy gondoskodjon arról, hogy ne maradjon tablettamaradék az elkészítéshez használt eszközökben vagy a tápszondában. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. SIRTURO 20 mg tabletta A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó, és a tartályt tartsa jól lezárva. Ne vegye ki a nedvességmegkötőt. SIRTURO 100 mg tabletta A fénytől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam SIRTURO 20 mg tabletta - 3 év SIRTURO 100 mg tabletta - 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A SIRTURO terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A SIRTURO alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha a várható terápiás előnyök meghaladják a kockázatokat. Szoptatás A bedakvilin kiválasztódik a humán anyatejbe. A korlátozott mennyiségű publikált szakirodalomban magasabb bedakvilin-koncentrációról számolnak be a humán anyatejben, mint az anyai plazmában. Egy szoptatott csecsemőnél egyetlen véletlenszerűen mért bedakvilin-plazmakoncentráció hasonló volt az anyai plazmakoncentrációhoz; az anyatej bedakvilin-koncentrációja magas volt, az anyatej és az anyai plazma koncentrációinak aránya 14:1 volt. Ez összhangban van az állatkísérletek adataival (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló információk azt mutatják, hogy a szoptatott csecsemőknél a szisztémás expozíció hasonló szintű lehet, mint a bedakvilinnel kezelt szoptató anyáknál megfigyelt. Ennek az expozíciónak a klinikai következménye nem ismert. A bedakvilinnel kezelt nők nem szoptathatnak. Termékenység A bedakvilin fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Nőstény patkányoknál a bedakvilin-kezelésnek nem volt a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatása, ugyanakkor hím patkányoknál észleltek bizonyos hatásokat (lásd 5.3 pont). | 
