Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Ovális (13,8 mm hosszú, 7,4 mm széles) sárga filmtabletta egyik oldalán mélynyomású „TZD”, másik oldalán „200” felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Filmtablettánként 200 mg tedizolid-foszfátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Mannit Povidon Kroszpovidon Magnézium-sztearát Filmbevonat Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Sivextro felnőttek akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzéseinek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A tedizolid-foszfát filmtabletta vagy por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz kezdeti kezelésként alkalmazható. Azok a betegek, akiknél a kezelést a parenteralis formával kezdik, klinikailag javallott esetben átállíthatók oralis kezelésre. Javasolt adag és a kezelés időtartama A javasolt adag 6 napon keresztül naponta egyszer 200 mg. A tedizolid-foszfát biztonságosságát és hatásosságát a betegeknél 6 napnál hosszabb alkalmazás esetén nem igazolták (lásd 4.4 pont). Kihagyott adag Ha kimarad egy adag, akkor azt a lehető leghamarabb, de legfeljebb a következő adag esedékessége előtt 8 órával be kell venni. Ha a következő adag idejéig kevesebb mint 8 óra van hátra, akkor a betegnek meg kell várnia a következő adag időpontját. A kihagyott adag pótlására a beteg nem vehet be dupla adagot. Időskorúak (?65 évesek) Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A ?75 éves betegek esetében a klinikai tapasztalatok korlátozottak. Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A tedizolid-foszfát biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettát étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni. A tedizolid csúcskoncentrációja éhgyomorra történő bevétel esetén 6 órával hamarabb alakul ki, mint nagy zsír- és kalóriatartalmú étkezés során bevéve (lásd 5.2 pont). Ha gyors antibiotikus hatásra van szükség, megfontolandó az intravénás alkalmazás. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Neutropeniás betegek A tedizolid-foszfát biztonságosságát és hatásosságát neutropeniás (neutrophilszám <1000 sejt/mm3) betegek körében nem vizsgálták. Fertőzéses állat modellekben a tedizolid-foszfát antibakteriális aktivitása granulocyták hiányában csökkent volt. Ennek az adatnak a klinikai jelentősége nem ismert. Neutropeniás és akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésben szenvedő betegeknél fontolóra kell venni alternatív terápiákat (lásd 5.1 pont). Mitochondrialis dysfunctio A tedizolid gátolja a mitochondrialis fehérjeszintézist. A gátlás következtében mellékhatások, így például lactacidosis, anaemia és (nervus opticus, illetve perifériás) neuropathia alakulhat ki. Ezeket az eseményeket az oxazolidinon csoport más tagja esetében is megfigyelték, amikor a Sivextro esetén ajánlott időtartamnál hosszabb ideig alkalmazták azokat. Myelosuppressio Néhány betegnél a thrombocytaszám, a hemoglobinszint és a neutrophilszám csökkenését figyelték meg tedizolid-foszfát kezelés alatt. Azokban az esetekben, amikor a tedizolid alkalmazását felfüggesztették, az érintett hematológiai paraméterek visszatértek a kezelés előtti szintekre. Az oxazolidinon csoportba tartozó egyéb gyógyszer alkalmazása esetén beszámoltak myelosuppressio (pl. anaemia, leukopenia, pancytopenia és thrombocytopenia) előfordulásáról, és úgy tűnt, hogy ezen események kockázata a kezelés időtartamával áll összefüggésben. Peripheriás neuropathia és nervus opticus működészavarok Peripheriás neuropathiáról, valamint a nervus opticus neuropathia néha vakságig progrediáló formáiról számoltak be az oxazolidinon csoportba tartozó egyéb gyógyszerrel történő kezelés esetén, amikor a kezelés időtartama meghaladta a Sivextro-kezelés javasolt időtartamát. A tedizolid-foszfát javasolt 6 napos alkalmazása során nem számoltak be (nervus opticus és peripheriás) neuropathiáról. A betegeket tájékoztatni kell, hogy látászavarok, például a látásélesség csökkenése, a színlátás megváltozása, homályos látás vagy látótérkiesés esetén forduljanak orvoshoz. Ilyen esetekben azonnali kivizsgálás és szükség esetén szemészeti beutalás javasolt. Lactacidosis Az oxazolidinon csoport egy másik tagjának alkalmazása esetén lactacidosis előfordulásáról számoltak be. A tedizolid-foszfát javasolt 6 napos alkalmazása során nem számoltak be lactacidosisról. Túlérzékenységi reakciók A tedizolid-foszfátot elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél ismert más oxazolidinonokkal szembeni túlérzékenység, mivel előfordulhat keresztallergia. Clostridium difficile diarrhoea A tedizolid-foszfát alkalmazásával összefüggésben beszámoltak Clostridium difficile diarrhoea (CDAD) előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A CDAD jelentkezhet enyhe hasmenés, de akár fatális colitis formájában is. Az antibiotikum-kezelés megváltoztatja a colon normál flóráját, és a C. difficile elszaporodását okozhatja. Fontolóra kell venni a CDAD lehetőségét minden olyan betegnél, akinél antibiotikum-kezelést követően súlyos hasmenés alakul ki. Körültekintő anamnézisfelvételre van szükség, mivel a CDAD akár több mint két hónappal az antibiotikum-kezelés után is kialakulhat. CDAD gyanúja vagy igazolt fennállása esetén a tedizolid-foszfát, és amennyiben lehetséges, a többi nem C. difficile elleni antibiotikum alkalmazását is fel kell függeszteni, és azonnal meg kell kezdeni a C. difficile elleni adekvát kezelést. Fontolóra kell venni a megfelelő szupportív kezelést, a C. difficile ellenes antibiotikum-kezelést, valamint a sebészeti vizsgálatot. A perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazása ebben a helyzetben ellenjavallt. Monoamin-oxidáz gátlás A tedizolid in vitro reverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz (MAO) gátló (lásd 4.5 pont). Szerotonin-szindróma Szerotonerg szerek és az oxazolidinon csoport egyéb tagjainak egyidejű alkalmazása során spontán jelentések érkeztek szerotonin-szindróma kialakulásáról (lásd 4.5 pont). A Sivextro és szerotonerg anyagok, például szelektív szerotonin reuptake gátlók (SSRI-ok), szerotonin-noradrenalin reuptake gátlók (SNRI-ok), triciklikus antidepresszánsok, MAO-gátlók, triptánok, illetve egyéb potenciális adrenerg, illetve szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre III-as fázisú klinikai vizsgálatok adatai. Nem érzékeny mikroorganizmusok Ha a tedizolid-foszfát igazolt vagy erősen gyanítható bakteriális fertőzés hiányában kerül alkalmazásra, fokozódik a gyógyszer-rezisztens baktériumok kialakulásának kockázata. A tedizolid-foszfát általában nem hatékony a Gram-negatív baktériumok ellen. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tedizolid-foszfát szedése alatt. Jelenleg nem ismert, hogy a tedizolid-foszfát csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.5 pont). A klinikai adatok korlátozottsága A tedizolid-foszfát biztonságosságát és hatásosságát 6 napnál hosszabb alkalmazás esetén nem igazolták. Az akut bakteriális bőr- és lágyrész-fertőzések közül a készítménnyel eddig csak cellulitist/erysipelast, nagyméretű cutan tályogokat, illetve sebfertőzéseket kezeltek. Egyéb típusú bőrfertőzések kezelését nem vizsgálták. A tedizolid-foszfáttal korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre akut bakteriális bőr- és lágyrész-fertőzések és egyidejűleg fennálló secunder bacteriaemia kezelése esetén, és nincs tapasztalat egyidejűleg fennálló súlyos sepsis vagy septicus shock esetén. Kontrollos klinikai vizsgálatokba nem vontak be neutropeniás (neutrophil szám <1000 sejt/mm3) vagy súlyosan károsodott immunrendszerű betegeket. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Sivextro kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel szédülést, fáradékonyságot vagy – nem gyakran – szomnolenciát okozhat (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a Sivextro-kezelést le kell állítani és általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A hemodialysis nem alkalmas a tedizolid szisztémás keringésből történő jelentős mértékű eltávolítására. Klinikai vizsgálatokban a legnagyobb alkalmazott adag 1200 mg volt. Az ennél a dózisnál jelentkező minden mellékhatás intenzitása enyhe, illetve közepesen súlyos volt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók In vitro eredmények alapján fennáll a tedizolid-foszfát okozta enzimindukció kockázata. Ez az egyidejűleg alkalmazott, szűk terápiás indexszel rendelkező, CYP3A4- (például oralis midazolám, triazolám, alfentanil, ciklosporin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz), CYP2B6- (efavirenz), CYP2C9- (warfarin) vagy P-gp- (digoxin) szubsztrátként szolgáló gyógyszerek hatásosságának csökkenéséhez vezethet. A tedizolid-foszfát okozta enzimindukció csökkentheti az oralis hormonális fogamzásgátlók hatásosságát is (lásd 4.4 pont). A felsorolás nem teljes, ezért olvassa el az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását. Az oralisan alkalmazott tedizolid-foszfát és az oralisan alkalmazott Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) szubsztrátok esetén fennáll az interakció lehetősége. A BCRP-gátlás következtében fokozott gyógyszer-expozíció alakulhat ki egyes gyógyszerek, pl. imatinib, lapatinib, metotrexát, pitavasztatin, rozuvasztatin, szulfaszalazin és topotekán) esetében (lásd 5.2 pont). Ha lehetséges, meg kell fontolni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer szüneteltetését a tedizolid-foszfát kezelés hat napja alatt. In vitro adatok alapján fennáll a lehetőség, hogy a tedizolid-foszfát gátolja az organikus aniontranszporter (OATP1B1) polipeptidet. Az in vivo relevancia nem ismert. Az OATP1B1-gátlás egyes gyógyszerek, így például sztatinok (atorvasztatin, fluvasztatin, pitavasztatin és lovasztatin), a repaglinid, a boszentán, a valzartán, az olmezartán és a gliburid esetében fokozott gyógyszer-expozícióhoz vezethet. Ha lehetséges, meg kell fontolni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer szüneteltetését a tedizolid-foszfát kezelés hat napja alatt. Farmakodinámiai interakciók Monoamin-oxidáz gátlás A tedizolid in vitro a monoamin-oxidáz (MAO) reverzibilis inhibitora; azonban a MAO-A gátlás IC50 értékét és az emberben várható plazmaexpozíciós értéket összehasonlítva nem várható interakció. Egészséges önkéntesek körében olyan gyógyszer-interakciós vizsgálatokat végeztek, amelyekben 200 mg oralis Sivextro dinamikus egyensúlyi állapotban mutatott hatását vizsgálták a pszeudoefedrin és a tiramin által kiváltott presszor hatásokra. Az egészséges önkénteseken a pszeudoefedrin nem okozott jelentős vérnyomás- és szívfrekvencia változásokat, illetve nem figyelték meg a tiramin- érzékenység klinikailag jelentős fokozódását sem. Potenciális szerotonerg interakciók A szerotonerg interakciók lehetőségét nem vizsgálták sem betegek, sem pedig egészséges önkéntesek esetében (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A tedizolid-foszfát biztonságosságát összesen 1485 betegnél vizsgálták, akik oralisan vagy intravénásan legalább egy adag tedizolid-foszfátot kaptak. Az elsődleges biztonságossági adatbázist a III-as fázisú klinikai vizsgálatok adatai jelentik, amelyek során 662 beteg kapott 200 mg tedizolid-foszfátot oralisan és/vagy intravénásan (331/662 beteg) legfeljebb 6 napon keresztül. A III-as fázisú klinikai vizsgálatok során Sivextróval kezelt betegek körülbelül 22,4%-a (n = 662) tapasztalt legalább egy, a kezeléssel összefüggő mellékhatást. Az összesített, kontrollos III-as fázisú klinikai vizsgálatokban résztvevő, 6 napon keresztül napi 200 mg tedizolid-foszfát-kezelésben részesülő beteg körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (6,9%), a fejfájás (3,5%), a diarrhoea (3,2%) és a hányás (2,3%) voltak, amelyek mértéke az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatásokat a Sivextróval végzett, két összehasonlító, kulcsfontosságú, III-as fázisú vizsgálat során azonosították (1. táblázat). A biztonságossági profil hasonló volt az önmagában alkalmazott intravénás és oralis Sivextro alkalmazása esetén, annak kivételével, hogy az oralis alkalmazás esetén több esetben számoltak be gastrointestinális mellékhatásokról. A mellékhatások preferált terminológia, szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 – <1/10); nem gyakori (?1/1000 – <1/100); ritka (?1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). 1. táblázat A mellékhatások gyakorisága szervrendszerek szerint az összesített, III-as fázisú összehasonlító klinikai vizsgálatok alapján Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vulvovaginalis mycosis Gombás fertőzés Vulvovaginalis candidiasis Tályog Clostridium difficile colitis Dermatophytosis Oralis candidiasis Légúti fertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lymphadenopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyógyszer túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Dehydratio Nem megfelelően kontrollálható diabetes mellitus Hyperkalaemia Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Alvászavar Szorongás Rémálmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Aluszékonyság Szédülés Dysgeusia Tremor Paraesthesia Hypaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Üvegtesti homály Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia Érbetegségek és tünetek Kipirulás Hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Orrnyálkahártya kiszáradása Pulmonalis pangás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hasi fájdalom Hasmenés Obstipatio Hányás Abdominalis discomfort Szájszárazság Dyspepsia Felhasi fájdalom Puffadás Gastrooesophagealis refluxbetegség Haematochezia Öklendezés Szervrendszer Gyakori Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Generalizált pruritus Hyperhidrosis Pruritus, Kiütés Csalánkiütés Alopecia Erythemás kiütés Generalizált kiütés Acne Allergiás pruritus Maculo-papularis kiütés Papularis kiütés Viszkető kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Izomgörcsök Hátfájás Végtagi diszkomfort Nyakfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Kóros szagú vizelet A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Vulvovaginalis pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradékonyság Hidegrázás Irritabilitás Láz Peripheriás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A kéz szorítóerejének csökkenése Emelkedett transzamináz értékek Csökkent fehérvérsejtszám Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, Egyéb antibakteriális szerek, ATC kód: J01XX11 Hatásmechanizmus A tedizolid-foszfát egy oxazolidinon-foszfát prodrug. A tedizolid antibakteriális aktivitását az 50S bakteriális riboszóma alegységhez történő kötődéssel, és ezáltal a proteinszintézis gátlásával fejti ki. A tedizolid elsődlegesen a Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásos. A tedizolid in vitro bakteriosztatikus hatású az enterococcusok, a staphylococcusok és a streptococcusok ellen. Rezisztencia A staphylococcusokban és az enterococcusokban a leggyakrabban megfigyelt oxazolidinon- rezisztenciát okozó mutációk a 23S rRNS gének egy vagy több példányának (G2576U és T2500A) megjelenése.A 23S rRNS-t vagy a riboszomális proteineket (L3-at és L4-et) kódoló kromoszómális génmutáció fennállása miatt oxazolidinon-rezisztens organizmusok általában keresztrezisztenciát mutatnak a tedizoliddal szemben is. Egy második rezisztencia mechanizmus a plazmid által terjesztett és transzpozon mechanizmusú kloramfenikol-florfenikol rezisztencia (cfr) gén, ami staphylococcusokban és enterococcusokban az oxazolidinonok, a fenikolok, a linkozamidok, a pleuromutilinek, a streptogramin A és a makrolidok 16 tagjával szembeni rezisztenciát eredményez. A C5-ös pozícióban lévő hidroximetilcsoportnak köszönhetően a tedizolid megőrzi aktivitását a kromoszomális mutációk hiányában cfr gént expresszáló Staphylococcus aureus ellen. A hatásmechanizmus eltér a nem oxazolidinon gyógyszercsoportba tartozó antibakteriális gyógyszerek hatásmechanizmusától. Ezért nem valószínű, hogy keresztrezisztencia alakulna ki a tedizolid és más antibakteriális csoportba tartozó gyógyszerek között. Antibakteriális aktivitás más antibiotikummal vagy antifungális készítményekkel kombinációban A tedizoliddal és amfotericin B-vel, aztreonammal, ceftazidimmel, ceftriaxonnal, ciprofloxacinnal, klindamicinnel, kolisztinnel, daptomicinnel, gentamicinnel, imipenemmel, ketokonazollal, minociklinnel, piperacillinnel, rifampicinnel, terbinafinnal, trimetoprim/szulfametoxazollal és vankomicinnel végzett in vitro gyógyszerkombinációs vizsgálatok során sem szinergizmust sem antagonizmust nem mutattak ki. Az érzékenységi vizsgálat határértékei Az Antibakteriális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) által meghatározott minimális inhibitoros koncentráció (MIC) határértékei a következők: Organizmusok Minimális inhibitoros koncentráció (mg/l) Érzékeny (?S) Rezisztens (R>) Staphylococcus spp. 0,5 0,5 Béta-hemolizáló Streptococcusok, A,B,C,G csoport 0,5 0,5 Streptococcusok, Viridans csoport (csak a Streptococcus anginosus csoport) 0,25 0,25 Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Egér comb és tüdő S. aureus fertőzés modellekben az AUC/MIC arány volt az a farmakodinámiás paraméter, amely legjobban korrelált a hatásossággal. Egér comb S. aureus fertőzéses modellekben a tedizolid antibakteriális aktivitása granulocyták hiányában csökkent volt. Neutropeniás egereknél a bacteriostasis eléréséhez szükséges AUC/MIC arány legalább 16-szor magasabb volt, mint a jól működő immunrendszerű állatok esetében (lásd 4.4 pont). Klinikai hatásosság specifikus pathogének ellen Az egyes javallatok alatt szereplő, tedizolidra in vitro érzékenységet mutató szerek esetén a hatásosságot klinikai vizsgálatok keretében mutatták ki. Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések • Staphylococcus aureus • Streptococcus pyogenes • Streptococcus agalactiae • Streptococcus anginosus csoport (S. anginosus, S. intermedius és S. constellatus) Antibakteriális aktivitás releváns pathogénekkel szemben A tedizolid alábbi pathogénekkel szembeni hatásosságát nem igazolták, annak ellenére, hogy in vitro vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy szerzett rezisztencia mechanizmusok hiányában érzékenyek lehetnek a tedizolidra: • Staphylococcus lugdunensis Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Sivextro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az akut bakteriális bőrfertőzések és bőrszerkezeti fertőzések esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az oralisan és intravénásan alkalmazott tedizolid-foszfát egy prodrug, amelyet a foszfatázok gyorsan mikrobiológiailag aktív tedizoliddá alakítanak. Ebben a részben csak a tedizolid farmakokinetikai profilja kerül tárgyalásra. Egészséges önkéntesek körében farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek, a III-as fázisú vizsgálatokban részt vett betegek esetében pedig populációs farmakokinetikai elemzéseket végeztek. Felszívódás Dinamikus egyensúlyi állapotban a tedizolid átlagos (SD) Cmax értékei 2,2 (0,6) és 3,0 (0,7) µg/ml, valamint AUC értékei 25,6 (8,5) és 29,2 (6,2) µg·óra/ml hasonlóak voltak oralis és intravénás tedizolid-foszfát adagolás esetén. A tedizolid-foszfát abszolút biohasznosulása 90% fölött van. A plazmában a tedizolid csúcskoncentrációja a Sivextro éhgyomorra történő oralis alkalmazását követően körülbelül 3 órán belül alakul ki. A tedizolid csúcskoncentrációja (Cmax) az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest körülbelül 26%-kal csökkent, és kialakulása 6 órával később következett be, ha a tedizolid-foszfátot nagy zsírtartalmú étkezés után vették be. A teljes expozícióban (AUC0-?) nem volt eltérés az éhomi és a jóllakott állapot között. Eloszlás A tedizolid átlagosan 70–90%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges felnőtteknél (n = 8) a tedizolid átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, egyetlen 200 mg-os adag tedizolid-foszfát intravénás alkalmazását követően 67–80 l között volt. Biotranszformáció A tedizolid-foszfátot az endogén plazma és a szöveti foszfatáz enzimek alakítják át mikrobiológiailag aktív tedizoliddá. A tedizolidon kívül, amely a plazmában keringő radioaktívan jelölt szén AUC értékének körülbelül 95%-áért felelős, más keringő metabolit jelentős mértékben nincs jelen. A tedizolid humán máj mikroszóma preparátumokkal inkubálva stabil maradt, ami arra utal, hogy a tedizolid nem szubsztrátja a máj CYP450 enzimeinek. A tedizolid biotranszformációjában több szulfotranszferáz (SULT) enzim (SULT1A1, SULT1A2 és SULT2A1) vesz részt, amelyek az excretumokban jelen lévő, inaktív és nem keringő szulfát konjugátumot hozzák létre. Elimináció A tedizolid kiválasztódik az excretumokban, főként mint nem keringő szulfát konjugátum. 14C-jelölt Sivextro egyszeri, éhomi, oralis alkalmazását követően az elimináció nagyrészt a májban zajlik, az adag 81,5%-a a széklettel, 18%-a a vizelettel választódik ki, és a beadott mennyiség legnagyobb része (>85%) az első 96 órában kiválasztódik. A beadott Sivextro kevesebb, mint 3%-a választódik ki aktív tedizolid formájában. A tedizolid eliminációs felezési ideje körülbelül 12 óra, és az intravénás clearance 6–7 l/óra. Linearitás/nem-linearitás A tedizolid farmakokinetikája egyenesen arányos a dózissal és az idővel. A tedizolid Cmax és AUC értékei nagyjából dózisarányosan növekszenek, egyszeri, 200 mg – 1200 mg-os oralis, illetve 100 mg – 400 mg intravénás dózis alkalmazása után. A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 3 napon belül alakul ki, és a hatóanyag mérsékelt, körülbelül 30%-os felhalmozódást mutat több napon keresztül napi egyszeri oralis vagy intravénás alkalmazás esetén, ami megfelel a körülbelül 12 órás felezési idő alapján várható értéknek. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egyszeri, 200 mg iv. Sivextro 8,súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2 ) szenvedő betegnek történő beadása után a Cmax érték alapvetően nem tért el, az AUC0-? érték pedig 10%-nál kisebb mértékben tért el a 8, vonatkozó egészséges kontroll-alanynál mért értékekhez képest. Végstádiumú vesebetegségben (eGFR < 15 ml/perc/1,73 m2 ) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok alapján a haemodialysis nem alkalmas a tedizolid szisztémás keringésből történő jelentős mértékű eltávolítására. Az eGFR-t az MDRD4 egyenlet alapján számították ki. Májkárosodás Egyszeri, 200 mg Sivextro oralis alkalmazását követően a tedizolid farmakokinetikája nem változott közepesen súlyos (n = 8), illetve súlyos (n = 8) májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B és C stádium) esetén. Időskorú populáció (?65 évesek) A tedizolid farmakokinetikája idős (65 éves vagy idősebb, legalább 5 alany legalább 75 éves volt; n = 14), egészséges önkéntesekben hasonló volt a fiatalabb kontroll-alanyokéhoz (25–45 év, n = 14) egyetlen, 200 mg-os oralis Sivextro adag alkalmazását követően. Gyermekek és serdülők A tedizolid farmakokinetikáját serdülő (12–17 éves; n = 20) betegek körében, egyetlen 200 mg-os oralis vagy iv. adag Sivextro alkalmazását követően vizsgálták. A 200 mg oralis vagy iv. adag alkalmazását követően mért átlagos Cmax és AUC0-? értékek serdülők és egészséges felnőtt önkéntesek esetén hasonlóak voltak. Nem A nem Sivextro farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges férfiak és nők körében, klinikai vizsgálatok keretében és populációs farmakokinetikai elemzések alapján vizsgálták. A tedizolid farmakokinetikája nőknél és férfiaknál megegyezett. Gyógyszerinterakciós vizsgálatok Gyógyszermetabolizáló enzimek Máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok alapján a tedizolid-foszfát és a tedizolid nem gátolja jelentős mértékben az alábbi citokróm P450 enzimek által mediált metabolikus utakat: CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4. A CYP3A4 mRNS in vitro indukcióját figyelték meg májsejtekben (lásd 4.5 pont). In vitro több szulfotranszferáz (SULT) izoenzimet (SULT1A1, SULT1A2 és a SULT2A1) azonosítottak, amelyek képesek a tedizolid konjugációjára, ami arra utal, hogy a tedizolid clearance-e szempontjából egyetlen izoenzim sem kritikus fontosságú. Membrántranszporterek A tedizolid, illetve a tedizolid-foszfát fontos gyógyszerfelvételi (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 és OCT2) és efflux transzporterek (P-gp és BCRP) próbaszubsztrát transzportjára kifejtett gátló hatását vizsgálták in vitro. A transzporterek közül csak a BCRP esetén figyeltek meg a tedizolid által okozott konzisztens gátlást. A tedizolid 30 µM-os koncentrációban körülbelül 30%-ban gátolta az OATP-1B1 transzportert. Monoamin-oxidáz gátlás A tedizolid in vitro a MAO reverzibilis inhibitora, azonban az IC50 értéket és az embernél várható plazmaexpozíciós értéket összehasonlítva nem várható interakció. Nem figyeltek meg a MAO-A gátlásra utaló bizonyítékot a specifikusan ennek az interakciónak a lehetőségét vizsgáló I-es fázisú vizsgálatok során. Adrenerg szerek Két placebo kontrollos, keresztezett vizsgálatot végeztek annak megállapítására, hogy a 200 mg oralis tedizolid-foszfát dinamikus egyensúlyi állapotban fokozza-e a pszeudoefedrinre és a tiraminra adott presszor választ egészséges személyeknél. Pszeudoefedrin mellett a vérnyomás és a szívfrekvencia nem változott jelentősen. Az adagolás előtti kiindulási értékhez képest a ?30 Hgmm-es szisztolés vérnyomás-emelkedés kiváltásához szükséges tiramin adag középértéke a Sivextro alkalmazása mellett 325 mg volt, összehasonlítva a placebo alkalmazása melletti 425 mg-mal. A Sivextro tiraminban gazdag (azaz körülbelül 100 mg tiraminszintnek megfelelő tartalmú) ételekkel együtt történő alkalmazása várhatóan nem vált ki presszor választ. Szerotonerg anyagok Az agyi szerotonerg aktivitást vizsgáló egér modellben a humán adag legfeljebb 30-szorosát meghaladó adagnak megfelelő tedizolid-foszfát által kiváltott szerotonerg hatások nem különböztek a kontrollként alkalmazott vivőanyag hatásától. A szerotonerg készítmények és a tedizolid-foszfát közötti interakcióra vonatkozóan korlátozott mennyiségű betegből származó adat áll rendelkezésre. A III-as fázisú vizsgálatokból kizárták a szerotonerg szereket, például a szelektív szerotonin reuptake gátló (SSRI) típusú antidepresszánsokat, a triciklikus antidepresszánsokat és a szerotonin-5-hidroxitriptamin (5-HT1) receptor agonistákat (triptánokat), a meperidint vagy a buspiront szedő betegeket. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A tedizolid-foszfáttal nem végeztek hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat. Patkányoknál 1- és 3-hónapos toxikológiai vizsgálatok keretében ismételt oralis és intravénás tedizolid-foszfát adagolás esetén dózis- és időfüggő csontvelő-hypocellularitás (myeloid, erythroid és megakaryocytás) alakul ki, amely a keringő vörös- és fehérvérsejtek, valamint a thrombocyták szintjének csökkenésével is járt. Ezek a hatások reverzibilisnek bizonyultak, és olyan plazma tedizolid expozíciós szintek mellett jelentkeztek, ahol az (AUC) érték ?6-szorosa volt a humán terápiás adagok mellett kialakuló plazma expozíciós szintnek. Egy patkányokon végzett, 1 hónapos immuntoxicitási vizsgálatban a tedizolid-foszfát ismételt, szájon át történő adagolása szignifikánsan csökkentette a lép B- és T-sejtjeinek számát, valamint a plazma IgG titereit. Ezek a hatások olyan plazma tedizolid expozíciós szintek mellett jelentkeztek, ahol az (AUC) érték ?3-szorosa volt a terápiás adagok mellett kialakuló plazma expozíciós szintnek. Speciális neuropatológiai vizsgálatot végeztek pigmentált Long Evans patkányokkal, amelynek keretében a patkányoknak legfeljebb 9 hónapon keresztül naponta adagolták a tedizolid-foszfátot. A vizsgálat során szenzitív morfológiai vizsgálatot végeztek perfúziósan fixált perifériás és központi idegrendszeri szöveteken. Az oralis terápiás adagok alkalmazása után várható humán plazmaexpozíciós szint legfeljebb 8-szorosának megfelelő AUC értékek mellett a patkányokban a tedizolid oralis alkalmazása után 1, 3, 6 vagy 9 hónappal nem mutattak ki a neurotoxicitásra utaló jelet, viselkedészavarokat, nervus opticus vagy peripheriás neuropathiát. A tedizolid-foszfát genotoxicitás szempontjából is negatívnak bizonyult minden in vitro (bakteriális reverz mutáció – Ames-teszt, kínai hörcsög tüdő [Chinese hamster lung - CHL] -sejt kromoszóma aberráció) és minden in vivo vizsgálat (egér csontvelő micronucleus teszt, patkány máj nem tervezett DNS szintézis) során. A tedizolid-foszfát metabolikus aktiválódása során képződött tedizolidot genotoxicitás szempontjából szintén tesztelték (in vitro és in vivo). A tedizolid pozitívnak bizonyult az in vitro CHL sejt kromoszóma aberrációs vizsgálat során, azonban más in vitro (Ames, egér lymphoma mutagenicitás) és in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatokban negatívnak bizonyult genotoxicitás vonatkozásában. A tedizolid-foszfát nem mutatott a hím patkányok termékenységére, illetve reprodukciós képességére, például a spermatogenezisre gyakorolt negatív hatásokat 50 mg/ttkg/nap maximális vizsgált adag esetén, illetve felnőtt nőstény patkányoknál 15 mg/ttkg/nap maximális vizsgált adag esetén. A dózisszintek a humán oralis terápiás dózis plazma AUC0-24 szintjéhez képest hímek esetén ?5,3-szeres, nőstények esetén ?4,2-szeres expozíciós tűréshatárnak felelnek meg. Egereken és patkányokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatok nem mutattak teratogén hatásokat a várható humán expozíciós szintek 4-, illetve 6-szorosa esetén sem. Egereken és patkányokon a tedizolid-foszfáttal végzett embryofoetalis vizsgálatok során a magzati fejlődési toxicitásra utaló jeleket mutattak ki. Egerekben anyai toxicitás nélkül kialakuló magzati fejlődésre gyakorolt hatások fordultak elő, például csökkent magzati súly és a bordaporc fúziójának fokozott előfordulási gyakorisága (a CD-1 egértörzsben a sternum variációk előfordulására való normál genetikai prediszpozíció fokozódott) magas, 25 mg/ttkg/nap dózis (az AUC értékek alapján becsült humán expozíciós szint 4-szerese) esetén. Patkányoknál a csökkent magzati súly és a csontfejlődési variációk, például a sternum, a csigolyák és a koponya csökkent csontosodása nagyobb gyakorisággal fordultak elő 15 mg/ttkg/nap dózis (az AUC értékek alapján becsült humán expozíciós szint 6-szorosa) esetén, és anyai toxicitással is jártak (csökkent anyai testsúly). Az egerekben a magzati toxicitásra vonatkozó (5 mg/ttkg/nap), illetve patkányokban az anyai és magzati toxicitásra vonatkozó (2,5 mg/ttkg/nap) NOAEL („no observed adverse effect level” – olyan dózisérték, amely mellett nem észlelhető mellékhatás) értékek esetén a tedizolid görbe alatti területe (AUC) körülbelül megfelelt az oralis humán terápiás adag esetén látható tedizolid AUC értéknek. A tedizolid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe, és a megfigyelt koncentráció megegyezett az anyai plazmakoncentrációval. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 6×1 db tabletta alumínium fóliában és átlátszó polivinil-klorid (PVC)/polivinilidén-klorid (PVdC) film, adagonként perforált buborékcsomagolásban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/991/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. március 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A tedizolid-foszfát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Egereken és patkányokon végzett vizsgálatok során a fejlődésre gyakorolt hatásokat igazoltak (lásd 5.3 pont). A tedizolid-foszfát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a tedizolid-foszfát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A tedizolid kiválasztódik a patkányok anyatejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Sivextro alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/tartózkodnak a Sivextro-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A tedizolid-foszfát termékenységre gyakorolt hatását embernél nem vizsgálták. A tedizolid-foszfáttal végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
