Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A dulaglutid lassítja a gyomorürülést, és befolyásolhatja az egyidejűleg orálisan alkalmazott
gyógyszerek felszívódásának sebességét. A dulaglutid fokozott óvatossággal adható olyan betegeknek,
akik gyors gastrointestinalis felszívódást igénylő gyógyszert szednek szájon át. Bizonyos retard
készítményeknél a gyomorban való tartózkodási idő megnyúlása miatti fokozott
gyógyszer-felszabadulás következtében kismértékben megnőhet a gyógyszerexpozíció.
Paracetamol
A dulaglutid 1 mg-os és 3 mg-os első dózisa után a paracetamol Cmax értéke 36%-kal, illetve 50%-kal
csökkent, és a tmax középérték később alakult ki (3, illetve 4 óra elteltével). Dinamikus egyensúlyi
állapotban legfeljebb 3 mg dulaglutiddal történt egyidejű alkalmazása után a paracetamol AUC(0-12),
Cmax vagy tmax értéke statisztikailag szignifikánsan nem különbözött. A paracetamol adagját nem kell
módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák.
Atorvasztatin
A dulaglutid és az atorvasztatin egyidejű adásakor az atorvasztatin és a fő metabolitja, az
o-hidroxi-atorvasztatin Cmax értéke legfeljebb 70%-kal és az AUC(0-?) értéke legfeljebb 21%-kal
csökkent. Az atorvasztatin és az o-hidroxi-atorvasztatin átlagos felezési ideje 17%-kal, illetve 41%-kal
nőtt a dulaglutid adását követően. Ezeknek a megfigyeléseknek nincs klinikai jelentősége. Az
atorvasztatin adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák.
Digoxin
Dinamikus egyensúlyi koncentrációjú digoxinnal egyidejűleg adott dulaglutid 2 egymást követő
adagja után a digoxin teljes expozíciója (AUC?) és tmax értéke nem változott, továbbá a Cmax értéke
legfeljebb 22%-kal csökkent. Ennek a változásnak valószínűleg nincs klinikai következménye. A
digoxin adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák.
Vérnyomáscsökkentők
Dinamikus egyensúlyi koncentrációjú lizinoprillel egyidejűleg adott dulaglutid többszöri adagja nem
változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a lizinopril AUC és Cmax értékét. A lizinopril tmax
értékének statisztikailag szignifikáns, kb. 1 órás megnyúlását figyelték meg a vizsgálat 3. és 24.
napján. Ha a dulaglutid egyszeri dózisát alkalmazták metoprolollal egyidejűleg, a metoprolol AUC
értéke 19%-kal és a Cmax értéke 32%-kal nőtt. Bár a metoprolol tmax értéke 1 órával megnyúlt, ez a
változás statisztikailag nem volt szignifikáns. Ezeknek a változásoknak nem volt klinikai jelentősége,
ezért a lizinopril vagy a metoprolol adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg
alkalmazzák.
Warfarin
A dulaglutiddal való egyidejű alkalmazás után az S- és az R-warfarin-expozíció és az R-warfarin Cmax
értéke nem változott, míg az S-warfarin Cmax értéke 22 %-kal csökkent. Az AUCINR 2 %-kal nőtt, ami
klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős, és nem befolyásolta a maximális Nemzetközi
Normalizált Ráta (INRmax) választ. A Nemzetközi Normalizált Ráta válasz ideje (tINRmax) 6 órával
megnyúlt, ami megfelel az S-warfarin tmax értékének kb. 4 órás és az R-warfarin tmax értékének kb.
6 órás megnyúlásának. Ezeknek a változásoknak nincs klinikai jelentősége. A warfarin adagját nem
kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák.
Orális fogamzásgátlók
A dulaglutid egyidejű alkalmazása orális fogamzásgátlóval (0,18 mg norgesztimát/0,025 mg
etinilösztradiol) nem befolyásolta a norelgesztromin és az etinilösztradiol teljes expozícióját.
Statisztikailag szignifikáns mértékű volt a norelgesztromin Cmax értékében megfigyelt 26%-os, illetve
az etinilösztradiol Cmax értékében megfigyelt 13%-os csökkenés, valamint ugyancsak statisztikailag
szignifikáns volt a norelgesztromin tmax értékében megfigyelt 2 órás, illetve az etinilösztradiol tmax
értékében megfigyelt 0,30 órás megnyúlás. Ezeknek a megfigyeléseknek nincs klinikai jelentősége. Az
orális fogamzásgátlók adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák.
Metformin
Dinamikus egyensúlyi koncentrációjú metforminnal (azonnali hatóanyag felszabadulást biztosító
gyógyszerforma = immediate release formula [IR]) egyidejűleg alkalmazott többszörös dulaglutid
adag után a metformin AUC? legfeljebb 15%-kal nőtt és a Cmax értéke legfeljebb 12%-kal csökkent,
míg a tmax nem változott. Ezek a változások összefüggenek a dulaglutid gyomorürülést lassító
hatásával, és a metformin farmakokinetikájának variabilitásán belül vannak, így klinikai jelentőségük
nincs. Az azonnali hatóanyag-leadású metformin adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal
egyidejűleg alkalmazzák.
Szitagliptin
A szitagliptin expozícióját nem befolyásolta, ha együtt adták a dulaglutid egyszeri adagjával. A
szitagliptin és a dulaglutid két egymást követő adagjának egyidejű alkalmazása után a szitagliptin
AUC(0-?) értéke kb. 7,4%-kal, a Cmax értéke 23,1%-kal csökkent. A szitagliptin tmax kb. 0,5 órával
megnyúlt a dulaglutiddal történő egyidejű adás után, az önmagában adott szitagliptinhez képest.
A szitagliptin akár 80%-os DPP-4-gátlást eredményezhet egy 24 órás időszak alatt. A dulaglutid és a
szitagliptin egyidejű alkalmazása kb. 38%-kal növelte a dulaglutid-expozíciót, 27%-kal a Cmax értéket,
és kb. 24 órával nyújtotta meg a tmax középértéket. Ezért a dulaglutid nagymértékben védett a DPP-4
által okozott inaktiváció ellen (lásd 5.1 pont). A megnövekedett expozíció fokozhatja a dulaglutid
vércukorszintre kifejtett hatását.
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az elvégzett II-es és III-as fázisú vizsgálatokban 4006 betegnél alkalmaztak dulaglutidot
monoterápiaként vagy egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel kombinálva. A vizsgálatok
során a leggyakrabban jelentett mellékhatások gastrointestinalisak voltak, beleértve a hányingert,
hányást és hasmenést. Ezek általában enyhék vagy középesen súlyosak, és átmeneti jellegűek voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A következő mellékhatások azonosítása a II-es és III-as fázisú klinikai vizsgálatok teljes
időtartamának értékelése alapján történt, és az 1. táblázatban a MedDRA által javasolt
nomenklatúrában, szervrendszeri kategóriánként, előfordulási gyakoriság szempontjából csökkenő
sorrendben vannak feltüntetve (nagyon gyakori ?1/10; gyakori ?1/100 -<1/10; nem gyakori ?1/1000 -
<1/100; ritka ?1/10 000-<1/1000; nagyon ritka <1/10 000 és nem ismert: a rendelkezésre álló
adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő
előfordulási gyakoriság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A dulaglutid mellékhatásainak gyakorisága
Szervrendszer
osztály
Nagyon gyakori Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Anyagcsere- és
táplálkozási
betegségek és
tünetek
Hypoglykaemia*
(ha prandiális
inzulinnal,
metforminnal†
vagy
metforminnal és
glimepiriddel
alkalmazzák)
Hypoglykaemia*
(ha
monoterápiaként
vagy metforminnal
és pioglitazonnal
kombinációban
alkalmazzák)
Emésztőrendszeri
betegségek és
tünetek
Hányinger,
hasmenés,
hányás†,
hasi fájdalom†
Étvágycsökkenés,
emésztési zavar,
székrekedés,
flatulencia,
haspuffadás,
gastrooesophagealis
reflux betegség,
öklendezés
Akut pancreatitis
Általános
tünetek, az
alkalmazás
helyén fellépő
reakciók
Fáradtság Az injekció
beadási helyén
kialakult
reakciók
* Dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia és 3,9 mmol/l vagy ennél alacsonyabb vércukorszint
† Csak 1,5 mg dózisú dulaglutid esetén. A dulaglutid 0,75 mg-os dózisa esetén a mellékhatás
gyakorisága az egy kategóriával kisebb gyakorisági csoportba esett.
Válogatott mellékhatások leírása
Hypoglykaemia
Ha a 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutidot monoterápiaként vagy metforminnal, illetve metforminnal
és pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia
előfordulása 5,9%-10,9% volt, a gyakorisága pedig 0,14-0,62 esemény/betegév, és súlyos
hypoglykaemiás epizódot nem jelentettek.
Ha a 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutidot szulfonilureával (és metforminnal) kombinációban
alkalmazták, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása 39,0%, illetve 40,3% volt, a
gyakorisága pedig 1,67, illetve 1,67 esemény/betegév volt. A súlyos hypoglykaemiás esemény
előfordulása 0%, illetve 0,7%, a gyakorisága pedig 0,00 és 0,01 esemény/betegév volt.
Ha a 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutidot prandiális inzulinnal kombinációban alkalmazták, az
előfordulás 85,3%, illetve 80,0% volt, a gyakoriság pedig 35,66, illetve 31,06 esemény/betegév volt. A
súlyos hypoglykaemias esemény előfordulása 2,4%, illetve 3,4%, a gyakorisága pedig 0,05, illetve
0,06 esemény/betegév volt.
Gastrointestinalis mellékhatások
Legfeljebb 104 hétig tartó 0,75 mg és 1,5 mg dulaglutiddal történő kezelés során a gastrointestinalis
események kumulatív jelentése magában foglalta a hányingert (12,9% és 21,2 %), a hasmenést (10,7%
és 13,7 %) és a hányást (6,9% és 11,5 %). Ezek jellemzően enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és
a jelentések alapján a kezelés első 2 hetében voltak a leggyakoribbak, majd a gyakoriságuk gyorsan
csökkent a következő 4 hét során, és ezt követően a gyakoriságuk relatív állandó maradt.
2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, legfeljebb 6 hétig végzett klinikai farmakológiai
vizsgálatok során a gastrointestinalis események többségét a kezdeti dózis utáni 2-3 napban jelentették,
és a következő dózisok adása során a gyakoriságuk csökkent.
Akut pancreatitis
II-es és III-as fázisú klinikai vizsgálatban az akut pancreatitis előfordulása 0,07% volt a dulaglutid
esetében, szemben a placebo alkalmazása mellett észlelt 0,14%-kal, és az antidiabetikus
háttérterápiával vagy anélkül alkalmazott komparátor kezelések mellett megfigyelt 0,19%-kal.
Pancreas enzimek
A dulaglutid a pancreas enzimek (lipáz és/vagy pancreas amiláz) 11%-21%-os átlagos emelkedésével
jár a kiindulási értékhez képest (lásd 4.4 pont). Ha az akut pancreatitis egyéb jelei és tünetei nem
állnak fenn, a pancreas enzimek emelkedése önmagában nem jelzi előre az akut pancreatitist.
Szívfrekvencia emelkedése
A dulaglutid 0,75 mg és 1,5 mg alkalmazása mellett a szívfrekvencia kismértékű növekedését
(2-4 ütés/perc) és a sinus tachycardia gyakoriságának emelkedését (1,3% és 1,4%) figyelték meg.
Utóbbi a szívfrekvencia kiindulási értékhez képest legalább 15 ütés/perces emelkedésével járt.
Elsőfokú AV-blokk/PR-intervallum megnyúlása
Átlagosan a PR-intervallum kismértékű megnyúlását (2-3 msec) és az elsőfokú AV-blokk
gyakoriságának növekedését (1,5% és 2,4%) figyelték meg 0,75 mg és 1,5 mg dulaglutid alkalmazása
mellett.
Laboratóriumi és
egyéb vizsgálatok
eredményei
Sinus tachycardia,
elsőfokú
atrioventricularis
blokk (AV-blokk)
Immunogenitás
Klinikai vizsgálatokban a dulaglutid-terápia a kezelés során képződött dulaglutid elleni antitestek
1,6%-os előfordulásával járt, ami arra utal, hogy a GLP-1 szerkezeti módosítása és a dulaglutid
molekula megváltoztatott IgG4 része, valamint a natív GLP-1 és IgG4 molekulákkal való nagyfokú
egyezés minimalizálja a dulaglutid elleni immunválasz kockázatát. Azoknál a betegeknél, akiknél
dulaglutid elleni antitest alakult ki, az antitest titere általában alacsony volt, és bár kevés ilyen beteg
volt, a III-as fázisú vizsgálatok adatainak elemzése nem igazolta, hogy a dulaglutid elleni antitestek
egyértelműen befolyásolnák a HbA1c választ.
Túlérzékenység
A II-es és III-as fázisú klinikai vizsgálatokban szisztémás túlérzékenységi reakciókat (mint például
urticaria, oedema) a dulaglutidot kapó betegek 0,5%-ánál jelentettek. Egyik betegnél sem alakult ki
dulaglutid elleni antitest, akinél szisztémás túlérzékenység jelentkezett.
Az injekció beadási helyén kialakult reakciók
Az injekció beadási helyén kialakult nemkívánatos eseményeket a dulaglutidot kapó betegek
1,9%-ánál jelentettek. A potenciálisan immunmediált, az injekció beadási helyén kialakult
nemkívánatos eseményeket (mint például kiütés, erythema) a dulaglutidot kapó betegek 0,7%-ánál
jelentettek, és általában enyhék voltak.
A kezelés befejezése nemkívánatos esemény miatt
26 hétig tartó vizsgálatok során a nemkívánatos események miatt a kezelést a dulaglutid esetében
2,6% (0,75 mg), illetve 6,1% (1,5 mg), míg a placebo esetén 3,7% gyakorisággal hagyták abba. A
vizsgálat teljes időtartama alatt (legfeljebb 104 hét) a nemkívánatos események miatt a kezelést a
dulaglutid esetében 5,1% (0,75 mg), illetve 8,4% (1,5 mg) gyakorisággal fejezték be. A leggyakoribb
mellékhatások, melyek miatt a 0,75 mg és 1,5 mg dulaglutid-kezelést abbahagyták, a hányinger (1,0%
és 1,9 %), hasmenés (0,5% és 0,6 %) és hányás (0,4% és 0,6 %) volt, és ezeket általában a kezelés első
4-6 hetében jelentették.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, egyéb
vércukorszint-csökkentő gyógyszerek az inzulinok kivételével, ATC kód: A10BX14
Hatásmechanizmus
A dulaglutid egy hosszú hatású, glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) -receptor-agonista. A molekula
2 megegyező, diszulfid-híddal összekötött láncból áll. Mindegyik tartalmaz egy módosított humán
GLP-1 analóg szekvenciát, amit egy kis összekötő peptid kovalensen köt egy módosított humán
immunglobulin G4 (IgG4) nehézlánc fragmentumhoz (Fc). A dulaglutid GLP-1 analóg része kb.
90%-ban homológ a natív humán GLP-1-gyel (7-37). A natív GLP-1 felezési ideje 1,5-2 perc a DPP-4
általi lebontás és a vesén át történő kiürülés miatt. A natív GLP-1-gyel ellentétben a dulaglutid
ellenálló a DPP-4 általi lebontással szemben, és a nagy mérete miatt a felszívódása lassú, a vese
8 clearance-e pedig alacsony. Ezek a szerkezeti tulajdonságok oldható gyógyszerformát és megnyúlt,
4,7 napos felezési időt eredményeznek, ami lehetővé teszi a heti egyszeri, subcutan alkalmazást.
Emellett a dulaglutid molekulát úgy fejlesztették ki, hogy megelőzzék az Fc?-receptor-függő
immunválaszt, és csökkentsék a molekula immunogenitását.
A dulaglutid rendelkezik a GLP-1 számos antihyperglykaemiás hatásával. Magas glükózkoncentráció
esetén a dulaglutid növeli a pancreas béta-sejtekben az intracelluláris ciklikus AMP (cAMP) szintjét,
ami inzulinfelszabadulást eredményez. A dulaglutid szupprimálja a glukagonszekréciót, ami 2-es
típusú diabeteses betegeknél közismerten kórosan magas. Az alacsonyabb glukagonszint csökkent
glükózfelszabadulást eredményez a májból. A dulaglutid lassítja a gyomorürülést is.
Farmakodinámiás hatások
A dulaglutid a hosszan tartó, éhomi, pre- és posztprandiális glükózkoncentrációt csökkentő hatása
miatt javítja a glikémiás kontrollt a 2-es típusú diabeteses betegeknél, ami a dulaglutid első adása után
elkezdődik, és fennmarad a heti egyszeri adagolás során.
Egy dulaglutiddal végzett farmakodinámiás vizsgálat azt mutatta, hogy 2-es típusú cukorbetegségben
szenvedő betegeknél az inzulinszekréció első fázisa olyan mértékben helyreállt, hogy meghaladta a
placebót kapó egészséges személyeknél megfigyelt szintet, és javult az intravénásan, bólusban adott
glükóz által kiváltott inzulinszekréció második fázisa. Ugyanebben a vizsgálatban úgy tűnt, hogy az
egyszeri 1,5 mg dulaglutid adag növeli a ß-sejtek maximális inzulinszekrécióját, és fokozza a ß-sejtek
működését a placebóhoz képest 2-es típusú cukorbetegségben.
A farmakokinetikai profilnak megfelelően a dulaglutid farmakodinámiás profilja alapján alkalmas a
heti egyszeri alkalmazásra (lásd 5.2 pont).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Glykaemiás kontroll
A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát hat randomizált, kontrollos, III-as fázisú vizsgálatban
értékelték 5171, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél. Közülük 958-an 65 évesek vagy
idősebbek voltak, és közülük 93-an 75 évesek vagy idősebbek voltak. Ezekben a vizsgálatokban 3136
beteget kezeltek dulaglutiddal, akik közül 1719 heti egyszer Trulicity 1,5 mg-ot, 1417 pedig heti
egyszer Trulicity 0,75 mg-ot kapott. Mindegyik vizsgálatban a dulaglutid hatására a glykaemiás
kontroll klinikailag szignifikánsan javult, amit a glikozilált hemoglobin A1c (HbA1c) szinttel mértek.
Monoterápia
A dulaglutidot egy 52 hetes, aktív kontrollos, monoterápiás vizsgálatban hasonlították össze a
metforminnal. A Trulicity 1,5 mg és 0,75 mg jobban csökkentette a HbA1c-t, mint a metformin
(1500-2000 mg/nap), és a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c célértékeket
(< 7,0 % és ? 6,5 %) a 26. héten 1,5, ill. 0,75 mg Trulicity mellett, mint metforminnal.
2. táblázat: Egy 52-hetes, aktív kontrollos, monoterápiás, a dulaglutid két dózisát metforminnal
összehasonlító vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0% (%) ?6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=269)
7,63 -0,78††
61,5#M
46,0#M#M
-1,61 -2,29
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=270)
7,58 -0,71††
62,6#M
40,0#M
-1,46 -1,36#M
Metformin
1500-2000 mg/nap
(n=268)
7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22
52 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=269)
7,63 -0,70††
60,0#M
42,3#M#M
-1,56#M
-1,93
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=270)
7,58 -0,55†
53,2 34,7 -1,00 -1,09#M
Metformin
1500-2000 mg/nap
(n=268)
7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20
† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,025 a non-inferioritására vonatkozóan; †† a
multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,025 a dulaglutid metforminnal szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
#M
p < 0,05,
#M#M
p < 0,001 dulaglutid kezelési csoport metforminnal összehasonlítva
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága a Trulicity 1,5 mg-mal 0,62, a Trulicity
0,75 mg-mal 0,15, a metforminnal pedig 0,09 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát egy
esetben sem figyeltek meg.
Kombinációs kezelés metforminnal
A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát egy 104 hetes, placebo- és aktív kontrollos (napi 100
mg szitagliptin), minden esetben metforminnal történt kombinációban végzett vizsgálatban értékelték.
A Trulicity 1,5 mg és 0,75 mg jobban csökkentette a HbA1c-t az 52. héten, mint a szitagliptin, ezzel
együtt a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c célértékeket (< 7,0 % és ? 6,5 %).
Ez a hatás a vizsgálat végéig (104 hét) megmaradt.
3. táblázat: Egy 104 hetes, placebo és aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát szitagliptinnel
összehasonlító vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0 %(%) ?6,5 %(%) (mmol/l) (kg)
26 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=304)
8,12 -1,22‡‡,#M#M
60,9**,#M#M
46,7**,#M#M
-2,38**,#M#M
-3,18**,#M#M
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=302)
8,19 -1,01‡‡,#M#M
55,2**,#M#M
31,0**,#M#M
-1,97**,#M#M
-2,63**,#M#M
Placebo (n= 177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47
Szitagliptin
100 mg napi egyszer
(n=315)
8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46
52 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=304)
8,12 -1,10††
57,6#M#M
41,7#M#M
-2,38#M#M
-3,03#M#M
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=302)
8,19 -0,87††
48,8#M#M
29,0#M#M
-1,63#M#M
-2,60#M#M
Szitagliptin
100 mg napi egyszer
(n=315)
8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53
104 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=304)
8,12 -0,99††
54,3#M#M
39,1#M#M
-1,99#M#M
-2,88#M#M
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=302)
8,19 -0,71††
44,8#M#M
24,2#M#M
-1,39#M#M
-2,39
Szitagliptin
100 mg napi egyszer
(n=315)
8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75
†† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,025 a dulaglutid szitagliptinnel szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva az 52. és 104. héten
††
a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,001 a dulaglutid placebóval szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
** p < 0,001 a dulaglutid kezelési csoport placebóval összehasonlítva
#M#M
p < 0,001 a dulaglutid kezelési csoport szitagliptinnel összehasonlítva
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága a Trulicity 1,5 mg mellett 0,19, a
Trulicity 0,75 mg mellett 0,18, a szitagliptin esetében 0,17 esemény/betegév volt. Súlyos
hypoglykaemiát a dulaglutid alkalmazásakor egy esetben sem figyeltek meg.
A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát egy 26 hetes, aktív kontrollos (1,8 mg liraglutid napi
egyszer), mindkét esetben metforminnal történt kombinációban végzett vizsgálatban is értékelték. A
Trulicity 1,5 mg hasonló mértékben csökkentette a HbA1c-t mint a liraglutid, és a betegek hasonló
hányada érte el a HbA1c célértékeket (< 7,0 % és ? 6,5 %), mint liraglutiddal.
4. táblázat: Egy 26 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid egyik dózisát a liraglutiddal összehasonlító
vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0 %(%) ?6,5 %(%) (mmol/l) (kg)
26 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=299)
8,06
-1,42‡
68,3 54,6 -1,93 -2,90#M
Liraglutide
+
1,8 mg
napi egyszer (n=300)
8,05
-1,36
67,9 50,9 -1,90 -3,61
‡
a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,001 a dulaglutid liraglutiddal szembeni
noninferioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
#M p < 0,05 a dulaglutid kezelési csoport liraglutiddal összehasonlítva
+
A liraglutid csoportba randomizált betegeknél a kezdő dózis napi 0,6 mg volt. Az 1. hét után a
betegeknél az adagot napi 1,2 mg-ra, majd a 2. héten napi 1,8 mg-ra emelték.
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia a Trulicity 1,5 mg esetén 0,12, a liraglutid esetén
0,29 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát egy esetben sem figyeltek meg.
Kombinációs kezelés metforminnal és szulfonilureával
Egy 78 hetes, aktív kontrollos vizsgálatban a dulaglutidot glargin inzulinnal hasonlították össze,
mindkettőnél metformin és szulfonilurea háttérterápia mellett. Az 52. héten a Trulicity 1,5 mg jobban
csökkentette a HbA1c-szintet, mint a glargin inzulin, és ez a hatás a 78. hétig megmaradt. A Trulicity
0,75 mg nem volt rosszabb (non-inferior volt)a glargin inzulinhoz képest a HbA1c-szint csökkentését
illetően. A Trulicity 1,5 mg kezeléssel a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c
célértékeket (< 7,0% vagy ? 6,5%) az 52. és a 78. héten, mint glargin inzulinnal.
5. táblázat: Egy 78 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát glargin inzulinnal összehasonlító
vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0% (%) ?6,5% (%) (mmol/l) (kg)
52 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=273)
8,18 -1,08††
53,2#M#M
27,0#M#M
-1,50 -1,87#M#M
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=272)
8,13 -0,76†
37,1 22,5#M
-0,87#M#M
-1,33#M#M
Glargin inzulin+
napi
egyszer (n=262)
8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44
78 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=273)
8,18 -0,90††
49,0#M#M
28,1#M#M
-1,10#M
-1,96#M#M
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=272)
8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58#M#M
-1,54#M#M
Glargin inzulin+
napi
egyszer (n=262)
8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28
† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,025 a non-inferioritásra vonatkozóan; †† a
multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,025, a dulaglutid glargin inzulinnal szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
#M
p < 0,05,
#M#M
p < 0,001 dulaglutid kezelési csoport glargin inzulinnal összehasonlítva
+
A glargin inzulin dózisait egy algoritmussal korrigálták, melyben az éhomi plazma glükózszint
célérték < 5,6 mmol/l volt
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága a Trulicity 1,5 mg-mal 1,67, a
Trulicity 0,75 mg-mal 1,67 és a glargin inzulinnal 3,02 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát
két esetben figyeltek meg a Trulicity 1,5 mg alkalmazásakor és két esetben a glargin inzulin esetében.
Kombinációs kezelés metforminnal és pioglitazonnal
Egy placebo és aktív kontrollos (exenatid napi kétszer), mindegyik esetben metforminnal és
pioglitazonnal kombinációban végzett vizsgálatban a Trulicity 1,5 mg és 0,75 mg jobban csökkentette
a HbA1c-t, mint a placebo és az exenatid, ezzel együtt a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte
el a HbA1c célértékeket (< 7,0 % és ? 6,5 %).
6. táblázat: Egy 52 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát az exenatiddal összehasonlító
vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0% (%) ?6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=279)
8,10 -1,51‡‡,
††
78,2**,#M#M
62,7**,#M#M
-2,36**,#M#M
-1,30**
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=280)
8,05 -1,30‡‡/
††
65,8**/#M#M
53,2**/#M#M
-1,90**/#M#M
0,20
*/#M#M
Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24
Exenatid+
10 µg
napi kétszer
(n=276)
8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07
52 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=279)
8,10 -1,36††
70,8#M#M
57,2#M#M
-2,04#M#M
-1,10
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=280)
8,05 -1,07††
59,1#M
48,3#M#M
-1,58#M
0,44#M
Exenatid+
10 µg
napi kétszer (n=276)
8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80
†† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,025 a dulaglutid exenatiddal szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
‡‡ a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,001 a dulaglutid placebóval szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
* p < 0.05, ** p < 0,001 a dulaglutid kezelési csoport a placebóval összehasonlítva
#M
p < 0.05,
#M#M
p < 0,001 a dulaglutid kezelési csoport az exenatiddal összehasonlítva
+
Az exenatid adagja napi 2-szer 5 µg volt az első 4 héten, majd napi 2-szer 10 µg
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága a Trulicity 1,5 mg-mal 0,19, a Trulicity
0,75 mg-mal 0,14, míg a napi kétszeri exenatiddal 0,75 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát
egyetlen esetben sem figyeltek meg a dulaglutid alkalmazásakor és két esetben észleltek
hypoglykaemiát a napi kétszeri exenatid alkalmazásakor.
Kombinációs kezelés prandiális inzulinnal, metforminnal vagy anélkül
Ebben a vizsgálatban a vizsgálat megkezdése előtt a napi 1 vagy 2 inzulin injekciót alkalmazó betegek
abbahagyták a vizsgálat előtti inzulin-kezelésüket, és heti egyszeri dulaglutid- vagy napi egyszeri
glargin inzulin-kezelésre randomizálták őket. Mindkét terápiát prandiális inzulinnal (napi háromszor
lispro inzulin) kombinálták, metforminnal vagy anélkül. A 26. héten az 1,5 mg-os és a 0,75 mg-os
Trulicity is jobban csökkentette a HbA1c szintet, mint a glargin inzulin, és ez a hatás az 52. hétig
megmaradt. A betegek nagyobb százalékban érték el a HbA1c célértékeket (< 7,0% vagy ? 6,5%) a
26. héten és a <7,0% HbA1c célértéket az 52. héten, mint glargin inzulinnal.
7. táblázat: Egy 52 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát a glargin inzulinnal összehasonlító
vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0% (%) ?6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=295)
8,46 -1,64††
67,6#M
48,0#M
-0,27#M#M
-0,87#M#M
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=293)
8,40 -1,59††
69,0#M
43,0 0,22#M#M
0,18#M#M
Glargin inzulin+
napi egyszer (n=296)
8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33
52 hét
Dulaglutid 1,5 mg
heti egyszer (n=295)
8,46 -1,48††
58,5#M
36,7 0,08#M#M
-0,35#M#M
Dulaglutid 0,75 mg
heti egyszer (n=293)
8,40 -1,42††
56,3 34,7 0,41#M#M
0,86#M#M
Glargin inzulin+
napi egyszer (n=296)
8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89
†† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték < 0,025 a dulaglutid glargin inzulinnal szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
#M
p < 0,05,
#M#M
p < 0,001 dulaglutid kezelési csoport a glargin inzulinnal összehasonlítva
+
A glargin inzulin dózisait egy algoritmussal korrigálták, melyben az éhomi plazma glükózszint
célérték < 5,6 mmol/l volt
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága a Trulicity 1,5 mg-mal 31,06, a Trulicity
0,75 mg-mal 35,66, a glargin inzulinnal 40,95 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát a
Trulicity 1,5 mg esetén tíz, a Trulicity 0,75 mg esetén hét, glargin inzulin esetén tizenöt esetben
jelentettek.
Éhomi vércukoszint
A dulaglutid-kezelés az éhomi vércukorszint szignifikáns csökkenését eredményezte a kiindulási
értékhez képest. Az éhomi vércukorszintre kifejtett hatás jelentős része a 2. hétre kialakult. Az éhomi
vércukorszint javulása fennmaradt a leghosszabb, 104 hetes vizsgálat ideje alatt is.
Posztprandiális vércukorszint
A dulaglutid-kezelés az átlagos posztprandiális vércukorszint szignifikáns csökkenését eredményezte a
kiindulási értékhez képest (a kiindulási időponttól az elsődleges időpontig a csökkenés
-1,95 mmol/l – -4,23 mmol/l).
Béta-sejt-működés
A dulaglutiddal végzett klinikai vizsgálatok fokozott béta-sejt-működésre utaltak, melyet
homeosztázis modell-elemzéssel mértek (HOMA2-%B). A béta-sejt-működésre kifejtett hatás
fennmaradt a leghosszabb, 104 hetes vizsgálat ideje alatt is.
Testtömeg
A Trulicity 1,5 mg-mal végzett kezelés tartós testtömeg-csökkenéssel járt a vizsgálatok ideje alatt (a
kiindulási értéktől a záró időpontig -0,35 – -2,90 kg). A Trulicity 0,75 mg alkalmazása mellett a
testtömeg változása 0,86 kg-tól -2,63 kg-ig terjedt. A testtömeg-csökkenés a dulaglutiddal kezelt
betegeknél független volt a hányingertől, bár a csökkenés számszerűleg nagyobb volt abban a
csoportban, ahol jelentkezett hányinger.
Beteg által jelentett kimenetelek
A dulaglutid alkalmazásakor szignifikánsan javult összességében a kezeléssel kapcsolatos elégedettség
a napi kétszeri exenatidhoz képest. Szignifikánsan alacsonyabb volt továbbá az észlelt hyper- és
hypoglykaemia gyakorisága a napi kétszeri exenatidhoz képest.
Vérnyomás
A dulaglutid vérnyomásra kifejtett hatását, amit ambuláns vérnyomás monitorozással (ABPM =
Ambulatory Blood Pressure Monitoring) értékeltek 755, 2-es típusú cukorbeteg bevonásával végzett
vizsgálatban. A dulaglutid-kezelés a szisztolés vérnyomás csökkenését (-2,8 Hgmm különbség a
placebóhoz képest) eredményezte a 16. héten. Nem volt különbség a diasztolés vérnyomás
tekintetében. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást illetően hasonló eredményeket mértek a vizsgálat
záró időpontjában, a 26. héten.
Szív- és érrendszeri értékelés
A II-es és III-as fázisú vizsgálatok egyik metaanalízise során összesen 51 beteg (dulaglutid: 26
[n = 3885]; összes komparátor: 25 [n = 2125]) szenvedett el legalább egy cardiovascularis (CV)
eseményt (CV halálozás, nem halálos myocardialis infarctus (MI) vagy stroke, illetve instabil angina
miatti kórházi kezelés). Az eredmények azt mutatták, hogy a dulaglutid-kezelés nem növelte a CV
kockázatot a kontroll kezelésekhez képest (HR: 0,57; CI: [0,30 - 1,10]).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a
Trulicity vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2-es típusú cukorbetegség
kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Subcutan beadást követően a dulaglutid a plazma csúcskoncentrációt 48 óra alatt éri el 2-es típusú
cukorbetegeknél. Az átlagos csúcsexpozíció (Cmax) kb. 114 ng/ml, a teljes expozíció (AUC)
14 000 ngh/ml volt 1,5 mg dulaglutid többszöri subcutan adását követően 2-es típusú cukorbetegeknél.
A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a 2. és 4. hét között alakult ki a dulaglutid (1,5 mg) heti
egyszeri alkalmazása esetén. A dulaglutid 1,5 mg-os dózisának egyszeri subcutan beadását követően
az expozíció hasonló volt, ha a hasba, combba vagy a felkarba adták. A dulaglutid átlagos abszolút
biohasznosulása egyszeri dózis subcutan beadását követően 1,5 mg esetén 47%, 0,75 mg esetén 65%
volt.
Eloszlás
Az átlagos eloszlási térfogat a dulaglutid subcutan alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi állapot
elérésekor 0,75 mg esetén kb. 19,2 l, míg 1,5 mg esetén 17,4 l volt 2-es típusú cukorbetegeknél.
Biotranszformáció
A dulaglutid lebontása aminosav alkotórészekké feltételezhetően az általános fehérjekatabolizmus
útvonalain keresztül történik.
Elimináció
Dinamikus egyensúlyi állapotban a dulaglutid átlagos látszólagos clearance-e 0,75 mg esetén
0,111 l/óra, míg 1,5 mg esetén 0,107 l/óra volt, felezési ideje 0,75 mg esetén 4,5 nap, 1,5 mg esetében
pedig 4,7 nap volt.
Speciális betegcsoportok
Idős betegek
Az életkornak nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a dulaglutid farmakokinetikai és
farmakodinámiás tulajdonságaira.
Nem és rassz
A nemnek és a rassznak nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a dulaglutid
farmakokinetikájára.
Testtömeg vagy testtömeg-index
A farmakokinetikai elemzések statisztikailag szignifikáns, fordított arányosságot mutattak a testtömeg
vagy a testtömeg index (BMI) és a dulaglutid-expozíció között, bár a testtömegnek vagy a BMI-nek
klinikailag nem volt lényeges hatása a glykaemiás kontrollra.
Vesekárosodás
A dulaglutid farmakokinetikáját egy klinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték, és az eredmények
általában hasonlóak voltak egészséges személyeknél és enyhétől súlyosig terjedő (kreatinin-clearance
< 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a végstádiumú (dialízist igénylő)
vesebetegséget is. Klinikai vizsgálatokban a dulaglutid biztonságossági profilja középsúlyos
vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt, mint a teljes 2-es típusú diabeteses
betegcsoportban. Ezekben a vizsgálatokban nem vettek részt súlyos vesekárosodásban vagy
végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek.
Májkárosodás
A dulaglutid farmakokinetikáját egy klinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték, melyben a
májkárosodásban szenvedő betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a dulaglutid expozíciója
(átlagos Cmax-értéke legfeljebb 30%-kal és AUC értéke legfeljebb 33%-kal) az egészséges kontroll
alanyokhoz képest. A dulaglutid tmax értéke a májműködési zavar súlyosbodásával általánosságban
véve megnövekedett. A dulaglutid-expozíció és a májkárosodás mértéke között azonban nem figyeltek
meg semmilyen tendenciát. Ezeket a hatásokat nem tartották klinikai szempontból jelentősnek.
Gyermekek és serdülők
A dulaglutid farmakokinetikai jellemzőit értékelő vizsgálatokat gyermekeknél nem végeztek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági vagy ismételt adagolású dózistoxicitási –
vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor
humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Egy transzgenikus egereken végzett, 6 hónapos karcinogenitási vizsgálat során nem fordult elő
tumorképződés. Egy patkányokkal végzett, 2 éves karcinogenitási vizsgálat során a humán klinikai
gyógyszerexpozíció legalább 7-szeresét eredményező, heti egyszeri 1,5 mg dulaglutid adása a C-sejtes
pajzsmirigy daganatok (kombináltan adenoma és carcinoma) előfordulásának statisztikailag
szignifikáns, dózisfüggő emelkedését okozta. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége
jelenleg nem ismert.
Termékenységi vizsgálatok során a sárgatestek számának csökkenését és megnyúlt ivari ciklust
figyeltek meg olyan dózisoknál, amelyek vemhes állatoknál kevesebb étel fogyasztásával és a
testtömeg kisebb növekedésével jártak együtt. Nem figyeltek meg ugyanakkor a termékenységre és a
fogamzásra vagy az embrionális fejlődésre gyakorolt hatást. Reprodukciós toxicitási vizsgálatok során
csontrendszeri hatásokat és a magzat növekedésének elmaradását figyelték meg patkányokban és
nyulakban a klinikailag ajánlott dulaglutid gyógyszerexpozíció 11-44-szeresénél, de magzati fejlődési
rendellenességet nem észleltek. A vemhesség és a szoptatás teljes ideje alatt patkányoknál alkalmazott
kezelés memóriazavarokat okozott a nőnemű utódoknál a klinikailag ajánlottnál 16-szor nagyobb
gyógyszerexpozíció esetén. A dulaglutid human expozíciójának 91-szeresével való adagolás fiatal hím
és nőstény patkányoknál nem okoztott memóriazavarokat.
