Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Xultophy injekciót nem szabad alkalmazni 1-es típusú diabeteses betegek esetén, illetve diabeteses ketoacidosis kezelésére.
Hypoglykaemia
Hypoglykaemia akkor jelentkezhet, ha a Xultophy adagja magasabb a szükségesnél. Az étkezés kihagyása, vagy a nem tervezett, fokozott testmozgás hypoglykaemiához vezethet. Szulfonilureával
való együttes alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázata csökkenthető a szulfonilurea dózisának csökkentésével. Egyidejű vesebetegség, májbetegség vagy a mellékvesét, az agyalapimirigyet vagy a pajzsmirigyet érintő társbetegség szükségessé teheti a Xultophy adagjának módosítását. Azok a betegek, akiknél jelentősen javult a glikémiás kontroll (például az intenzív kezelés következtében), a hypoglykaemiára figyelmeztető szokásos tüneteik megváltozását tapasztalhatják, és ennek megfelelően kell őket tanáccsal ellátni. Régóta fennálló diabetes esetén megszűnhetnek a hypoglykaemiára figyelmeztető szokásos tünetek (lásd 4.8 pont). A Xultophy hosszú hatástartama késleltetheti a hypoglykaemia rendeződését.
Hyperglykaemia
A nem megfelelő adagolás, és/vagy az antidiabetikus kezelés megszakítása hyperglykaemiához és potenciálisan hyperosmolaris comához vezethet. A Xultophy megvonása esetén gondoskodni kell az alternatív antidiabetikus kezelés megkezdésére vonatkozó utasítások követéséről. Továbbá egyidejű betegségek, különösen a fertőzések hyperglykaemiához vezethetnek, és így megnövelhetik az antidiabetikus gyógyszerek iránti szükségletet. A hyperglykaemia első tünetei rendszerint fokozatosan, órák, illetve napok alatt alakulnak ki, és a következők lehetnek: szomjúságérzés, gyakori vizeletürítés, hányinger, hányás, álmosság, kipirult és száraz bőr, szájszárazság, étvágytalanság, valamint acetonos lehelet.
Súlyos hyperglykaemia esetén megfontolandó gyors hatású inzulin alkalmazása. A kezeletlen hyperglykaemiás események végül hyperosmolaris comához, illetve diabeteses ketoacidosishoz vezetnek, ami potenciálisan halálos.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
A betegeket fel kell szólítani, hogy folyamatosan váltogassák az injekció beadási helyét a lipodystrophia és a cutan amyloidosis kockázatának csökkentése érdekében. Ha ilyen reakciókat mutató helyekre adják be az inzulin-injekciókat, fennáll az inzulin késleltetett felszívódásának kockázata, ami ronthatja a glykaemiás kontrollt. Beszámoltak arról, hogy hypoglykaemiához vezetett, amikor a beteg hirtelen olyan injekciózási helyre váltott, amely nem volt érintett ilyen elváltozás által.
Az injekciózási hely egy ilyen elváltozás által érintett területről egy nem érintett területre történő váltása után a vércukorszint monitorozása javasolt, és mérlegelhető az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítása is.
A pioglitazon egyidejű alkalmazása inzulinkészítményekkel
Inzulinkészítmények és pioglitazon egyidejű alkalmazása során néhány esetben szívelégtelenség kialakulásáról számoltak be, különösen olyan betegekkel kapcsolatban, akiknél már fennálltak a szívelégtelenségre hajlamosító kockázati tényezők. A Xultophy és a pioglitazon egyidejű alkalmazásának mérlegelése során ennek lehetőségére mindig gondolni kell. Amennyiben a két gyógyszer kombinációját alkalmazzák, a beteget megfigyelés alatt kell tartani a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek megjelenése, a testtömeggyarapodás és az oedéma kialakulása szempontjából. A pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni, ha a szívbetegség tüneteiben bármilyen rosszabbodás tapasztalható.
Szembetegség
Az inzulinnal (a Xultophy egyik hatóanyaga) végzett kezelés intenzifikálása következtében hirtelen javuló glykaemiás kontroll a diabeteses retinopathia átmeneti rosszabbodásával társulhat, míg a hosszú távon jó glykaemiás kontroll csökkenti a diabeteses retinopathia súlyosbodásának kockázatát.
Antitestek képződése
A Xultophy alkalmazása a degludek inzulin elleni és/vagy a liraglutid elleni antitestek képződését okozhatja. Ritka esetekben ilyen antitestek jelenléte a Xultophy adagjának módosítását teheti szükségessé a hyper- vagy hypoglykaemia hajlam korrekciója érdekében. Igen kevés betegnél jelentek meg a Xultophy injekcióval történő kezeléskor degludek inzulin elleni antitestek, a humán inzulinnal keresztreakciót mutató antitestek és/vagy liraglutid elleni antitestek. Az antitestek képződése nem járt a Xultophy csökkent hatékonyságával.
Akut pancreatitis
GLP-1-receptor-agonisták, köztük a liraglutid, alkalmazásakor akut pancreatitist figyeltek meg. A betegek figyelmét fel kell hívni az akut pancreatitis jellegzetes tüneteire. Pancreatitis gyanúja esetén a Xultophy injekcióval történő kezelést abba kell hagyni; az akut pancreatitis igazolása esetén nem szabad újra elkezdeni a Xultophy injekcióval történő kezelést.
Pajzsmiriggyel kapcsolatos nemkívánatos események
A pajzsmiriggyel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket (pl. strumát) jelentettek, a GLP-1-receptoragonistákkal - köztük a liraglutiddal - végzett klinikai vizsgálatok során, és különösen azoknál a betegeknél, akiknek már fennálló pajzsmirigybetegsége volt. Ezért ezeknél a betegeknél a Xultophy alkalmazásakor óvatosság szükséges.
Gyulladásos bélbetegség és diabeteses gastroparesis
Nincs tapasztalat a Xultophy alkalmazásáról olyan betegeknél, akik gyulladásos bélbetegségben vagy diabeteses gastroparesisben szenvednek. Ezért az ilyen betegek esetében nem javasolt a Xultophy alkalmazása.
Dehydratio
A GLP-1-receptor-agonistákkal, köztük a liraglutiddal (a Xultophy egyik összetevője) végzett klinikai vizsgálatok során dehydratio okozta panaszokat és tüneteket, köztük vesekárosodást és akut veseelégtelenséget jelentettek. A Xultophy injekcióval történő kezelésben részesülő betegeket tájékoztatni kell az emésztőrendszeri mellékhatásokat kísérő dehydratio várható kockázatáról, és a folyadékvesztés elkerülése érdekében óvintézkedéseket kell tenni.
A gyógyszerelési hibák elkerülése
A betegeket utasítani kell, hogy minden egyes injekció beadása előtt ellenőrizzék az injekciós toll címkéjét, nehogy véletlenül összetévesszék a Xultophy injekciót más injekciós diabetes-készítménnyel.
A betegeknek az injekciós toll adagszámlálóján vizuálisan kell ellenőrizniük a beállított adagolási
egységek számát. Ezért a betegek öninjekciózásának feltétele, hogy le tudják olvasni az injekciós toll adagszámlálóját. A vak vagy gyengén látó betegeket arra kell utasítani, hogy mindig kérjenek segítséget egy jól látó és az inzulinadagoló eszköz használatára kiképzett személytől.
Az adagolási hibák és a potenciális túladagolás elkerülése érdekében a betegeknek és az egészségügyi szakembereknek sohasem szabad egy fecskendő segítségével kiszívni a gyógyszert az előretöltött injekciós tollban lévő patronból.
Tűelzáródás esetén a betegnek a betegtájékoztatóval együtt kapott használati utasításban leírt utasításokat kell követnie (lásd 6.6 pont).
Nem vizsgált betegcsoportok
Nem vizsgálták a Xultophy injekcióval történő kezelésre való átállítást olyan betegeknél, akik kevesebb mint 20, illetve több mint 50 egység bázisinzulint kaptak.
Nem áll rendelkezésre terápiás tapasztalat olyan betegekre vonatkozóan, akik NYHA (New York Heart Association) IV stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvednek, ezért a Xultophy alkalmazása nem javallott ezeknél a betegeknél.
Segédanyagok
A Xultophy kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, ezért a gyógyszer gyakorlatilag "nátriummentes".
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A hypoglykaemia következtében a beteg koncentráló képessége és reakciókészsége romolhat. Ez kockázatot jelenthet azokban az esetekben, amikor ez a képesség különösen fontos (pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése).
A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy fokozott elővigyázatossággal igyekezzenek elkerülni a hypoglykaemiát vezetéskor. Ez különösen azok esetében fontos, akik nem vagy csak csökkent mértékben képesek a hypoglykaemia figyelmeztető jeleinek észlelésére, valamint akiknek gyakran vannak hypoglykaemiás epizódjai. Ilyen esetekben meg kell fontolni a gépjárművezetésre vonatkozó ajánlást.
4.9 Túladagolás
A Xultophy túladagolásával kapcsolatban korlátozott adatok állnak rendelkezésre.
Hypoglykaemia jelentkezhet, ha a beteg a szükségesnél több Xultophy injekciót kap.
• Az enyhe hypoglykaemiás epizódokat glükóz vagy egyéb cukortartalmú élelmiszer szájon át történő adásával lehet kezelni. Ajánlatos ezért, hogy a beteg állandóan hordjon magánál cukortartalmú élelmiszert.
• A súlyos hypoglykaemiás rosszullétek, amikor a beteg nem tudja önmagát kezelni, kezelhetők erre kiképzett személy által intramuscularisan, subcutan vagy intranasalisan beadott glükagonnal vagy egészségügyi szakember által intravénásan beadott glükózzal. Intravénásan glükózt kell adni, ha a beteg 10-15 percen belül nem reagál a glükagonra. Miután a beteg visszanyerte az eszméletét, a visszaesés megelőzése érdekében ajánlatos a szájon át történő szénhidrátbevitel.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A Xultophy klinikai fejlesztési programjában körülbelül 1900 beteget kezeltek Xultophy injekcióval.
A Xultophy injekcióval történő kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypoglykaemia és az emésztőrendszeri mellékhatások voltak (lásd alább a "Egyes kiemelt mellékhatások leírása" című szakaszt).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Xultophy injekcióval történő kezeléssel összefüggő mellékhatások a lenti táblázatban vannak felsorolva, szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint. A gyakorisági kategóriák meghatározása:
nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - <1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: A III-as fázisú, kontrollos vizsgálatokban jelentett mellékhatások
MedDRA
szervrendszeri kategória
Gyakoriság
Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori
Urticaria
Nem gyakori
Túlérzékenység
Nem ismert
Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Hypoglykaemia
Gyakori
Csökkent étvágy
Nem gyakori
Dehydratio
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Szédülés
Nem gyakori
Ízérzés zavara
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Hányinger, hasmenés, hányás, székrekedés, dyspepsia, gastritis, hasi fájdalom,
gastrooesophagealis reflux betegség, abdominalis distensio
Nem gyakori
Eructatio, flatulencia
Nem ismert
Pancreatitis (beleértve a necrotizáló pancreatitist is) A gyomorürülés lassulása
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori
Cholelithiasis
Nem gyakori
Cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori
Kiütés
Nem gyakori
Viszketés
Nem gyakori
Szerzett lipodystrophia
Nem ismert
Cutan amyloidosis†
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori
Reakció az injekció beadásának helyén
Nem ismert
Perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori
Emelkedett lipázszint
Gyakori
Emelkedett amilázszint
Nem gyakori
Emelkedett szívfrekvencia
† Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatás
Egyes kiemelt mellékhatások leírása
Hypoglykaemia
Hypoglykaemia jelentkezhet, ha a Xultophy adagja magasabb a szükségesnél. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsökhöz vezethet, és átmeneti vagy tartós agykárosodást vagy akár halált is okozhat. A hypoglykaemia tünetei általában hirtelen jelentkeznek. Ezek a következők lehetnek: hideg verejtékezés, hűvös és sápadt bőr, kimerültség, idegesség vagy remegés, szorongás, szokatlan fáradtság vagy gyengeség, zavartság, koncentrálási nehézség, álmosság, rendkívül erős éhség, látászavarok, fejfájás, hányinger és szívdobogásérzés. A hypoglykaemia gyakoriságáról lásd az 5.1 pontot.
Allergiás reakciók
A Xultophy injekcióval történő kezelés során felléptek allergiás reakciók [például a következő jelekkel
és tünetekkel: urticaria (a Xultophy injekcióval történő kezelésben részesülő betegek 0,3%-ában), kiütés (0,7%), viszketés (0,5%), illetve az arc duzzanata (0,2%)]. A forgalmazás megkezdése óta a liraglutid alkalmazása során néhány esetben anaphylaxiás reakciót jelentettek további tünetekkel, mint például hypotensio, szívdobogásérzés, dyspnoe és oedema. Az anaphylaxiás reakció akár életveszélyes is lehet.
Emésztőrendszeri mellékhatások
Az emésztőrendszeri mellékhatások gyakrabban fordulhatnak elő a Xultophy injekcióval történő kezelés kezdetén, és a kezelés folytatása során, néhány nap vagy hét elteltével, általában megszűnnek.
A betegek 7,8%-ánál számoltak be hányingerről, amely a legtöbb esetben átmeneti volt. A hetenként, a kezelés során bármikor hányingerről beszámoló betegek aránya 4% alatt volt. A betegek 7,5%-ánál számoltak be hasmenésről és 3,9%-uknál hányásról. A hányinger és a hasmenés gyakorisága a Xultophy esetében a "gyakori" kategóriába esett, a liraglutid esetében pedig a "nagyon gyakori" kategóriába. Ezen kívül székrekedést, dyspepsiát, gastritist, hasi fájdalmat, gastrooesophagealis reflux betegséget, abdominalis distensiót, eructatiót, flatulenciát, és csökkent étvágyat jelentettek a Xultophy injekcióval történő kezelésben részesült betegek legfeljebb 3,6%-ánál.
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
A Xultophy injekcióval kezelt betegek esetében a betegek legfeljebb 2,6%-ánál fordultak elő reakciók az injekció helyén (többek között haematoma, fájdalom, vérzés, erythema, csomók, duzzanat, a bőr elszíneződése, viszketés, melegség és terime az injekció helyén). Ezen reakciók általában enyhék és átmeneti jellegűek voltak, és rendszerint megszűnnek a kezelés folytatása során.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Lipodystrophia (beleértve a lipohypertrophiát és a lipoatrophiát is) és cutan amyloidosis alakulhat ki az injekció helyén, késleltetve az inzulin helyi felszívódását. Az injekció beadási helyének folyamatos változtatása a megadott területen belül csökkentheti vagy megelőzheti ezeket a reakciókat (lásd 4.4 pont).
Emelkedett szívfrekvencia
A Xultophy injekcióval végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelték a szívfrekvencia emelkedését a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest átlagosan 2-3 ütés/perccel. A liraglutidnál (a Xultophy egyik hatóanyaga), a megemelkedett szívfrekvencia által a cardivascularis események kockázatára gyakorolt, hosszú távú klinikai hatást nem észleltek a LEADER vizsgálatban (lásd 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek. Injekcióként történő beadásra való, hosszú hatástartamú inzulinok és inzulinanalógok. ATC kód: A10AE56
Hatásmechanizmus
A Xultophy kombinációs készítmény; degludek inzulint és liraglutidot tartalmaz, amelyek hatásmechanizmusai kiegészítik egymást a glykaemiás kontroll javításában.
A degludek inzulin bázisinzulin, amely subcutan injekciót követően oldható multi-hexamereket képez, és az így keletkező depóból a degludek inzulin folyamatosan és lassan szívódik fel a keringésbe, ami a degludek inzulin lapos, stabil, az egyes napok közötti csekély változékonyságú vércukorszint-csökkentő hatásához vezet.
A degludek inzulin specifikusan kötődik a humán inzulinreceptorhoz, és ugyanolyan farmakológiai hatásokat fejt ki, mint a humán inzulin.
A degludek inzulin vércukorszint-csökkentő hatása annak köszönhető, hogy egyrészt az izom- és zsírsejteken található receptorokhoz való kötődése után a sejtek glükóz felvétele fokozódik, másrészt ezzel egyidejűleg gátolja a májból történő glükózkibocsátást.
A liraglutid egy glükagon-szerű peptid-1- (GLP-1-) analóg, a humán GLP-1-hez viszonyított 97%-os szekvencia-homológiával, amely a GLP-1-receptorhoz kötődik és aktiválja azt. A subcutan beadást követően a megnyújtott hatásprofil három mechanizmuson alapul: önasszociáció, amely lassú felszívódást eredményez; albuminhoz kötődés; valamint magasabb enzimatikus stabilitás a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) és a neutrális endopeptidáz (NEP) enzimekkel szemben, ami hosszú plazma felezési időt eredményez.
A liraglutid hatását a GLP-1-receptorokkal való specifikus kölcsönhatás közvetíti; és azáltal javítja a glykaemiás kontrollt, hogy csökkenti a vér éhomi és postprandiális glükózszintjét. A liraglutid glükózfüggő módon stimulálja az inzulin-elválasztást és glükózfüggő módon csökkenti a túlzottan magas glükagon-elválasztást. Így, amikor magas a vér glükózszintje, stimulálódik az
inzulin-elválasztás, és gátlódik a glükagon-elválasztás. Hypoglykaemia alatt, az előbbivel ellentétesen, a liraglutid csökkenti az inzulin-elválasztást, de nem mérsékeli a glükagon-elválasztást. A vércukorszint csökkentésének mechanizmusában szerepet játszik a gyomor ürülésének kismértékű késleltetése is.
A liraglutid az étvágyat csökkentő és az energiabevitelt mérséklő folyamatokon keresztül csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget.
A GLP-1 az étvágy és a táplálékbevitel egy élettani regulátora, de a pontos hatásmechanizmus nem teljesen tisztázott. Állatkísérletekben a liraglutid perifériás alkalmazása az étvágy szabályozásában résztvevő specifikus agyterületeken történő felvételhez vezetett, ahol a liraglutid a GLP-1-receptor specifikus aktiválásán keresztül megnövelte a legfontosabb jóllakottságjelet és lecsökkentette a legfontosabb éhségjelet, ezáltal a testtömeget csökkenéséhez vezetve.
A GLP-1-receptorok a szív, az érrendszer, az immunrendszer és a vesék specifikus lokalizációin is
expresszálódnak. Az atherosclerosis egérmodelljében a liraglutid megelőzte az aorta plakk progresszióját, és csökkentette a gyulladást a plakkon belül. Ezenfelül a liraglutid jótékony hatást gyakorolt a plazmalipidekre. A már fennálló plakkok méretét a liraglutid nem csökkentette.
Farmakodinámiás hatások
A Xultophy stabil farmakodinámiás profillal rendelkezik, a hatástartama a degludek inzulin és a liraglutid egyedi hatásprofiljainak kombinációját tükrözve lehetővé teszi a Xultophy alkalmazását naponta egyszer, bármelyik napszakban, étkezéstől függetlenül. A Xultophy oly módon javítja a glykaemiás kontrollt, hogy tartósan csökkenti az éhomi vércukorszintet és a postprandiális vércukorszintet minden étkezés után.
A postprandiális vércukorszint csökkenését igazolták egy 4 órás, standardizált étkezés utáni részvizsgálatban olyan betegeknél, akik csak metformint vagy ezen kívül pioglitazont is kaptak, és ezekkel nem sikerült beállítani a vércukorszintjüket. A Xultophy szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a postprandiális vércukorszint-növekedést (4 órás átlag), mint a degludek inzulin. A Xultophy és a liraglutid esetében hasonlóak voltak az eredmények.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Xultophy hatásosságát és biztonságosságát hét, randomizált, kontrollos, párhuzamos elrendezésű III. fázisú vizsgálattal értékelték 2-es típusú cukorbetegek különböző csoportjain, ahol a csoportokat a korábbi antidiabetikus kezelés alapján definiálták. A komparátorkezelések a következőket tartalmazták: bázisinzulin, GLP-1-receptor-agonistával végzett kezelés, placebo és egy bázis-bolus adagolási renddel végzett kezelés. A klinikai vizsgálatok 26 hétig tartottak és vizsgálatonként 199 - 833 beteget soroltak be véletlenszerűen Xultophy injekcióval történő kezelésre. Az egyik klinikai vizsgálat időtartamát 52 hétre meghosszabbították. Mindegyik klinikai vizsgálatban a kezdő dózis az alkalmazási előírásnak megfelelő volt, és heti kétszeri Xultophy titrációs adagolási rendet alkalmaztak (lásd 2. táblázat). Ugyanezt a titrációs algoritmust alkalmazták a bázisinzulin komparátorok esetében is. Hat vizsgálatban a - glikohaemoglobin (HbA1c) révén mért - glykaemiás kontroll klinikailag és statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulását okozta a Xultophy, a komparátorhoz képest, míg egy klinikai vizsgálat esetében a HbA1c mindkét vizsgálati ágban hasonló mértékben csökkent.
2. táblázat: A Xultophy adagjának titrálása
Reggeli előtti plazma glükóz*
Dózismódosítás (hetente kétszer)
mmol/l
mg/dl
Xultophy (adagolási egységek száma)
< 4,0
< 72
-2
4,0-5,0
72-90
0
> 5,0
> 90
+2
*A beteg által mért vércukorszint. Abban a klinikai vizsgálatban, amelyben a Xultophy injekciót szulfonilurea-kezelés mellé kiegészítésként alkalmazva vizsgálták, a célérték 4,0 - 6,0 mmol/l volt.
• Glykaemiás kontroll
Orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerek mellett alkalmazva
A csak metforminnal vagy a metforminnal és pioglitazonnal végzett kezelés kiegészítése Xultophy injekcióval egy 26 hetes randomizált, kontrollos, nyílt klinikai vizsgálatban azt eredményezte, hogy a
Xultophy injekcióval történő kezelésben részesülő betegek 60,4%-a úgy érte el a célként kitűzött HbA1c < 7% értéket, hogy nem lépett fel igazolt hypoglykaemiás epizód. Ez az arány szignifikánsan magasabb volt, mint a degludek inzulin esetében megfigyelt arány (40,9%, esélyhányados: 2,28, p < 0,0001), és hasonló volt a liraglutid esetében megfigyelt arányhoz (57,7%, esélyhányados: 1,13, p < 0,3184). A vizsgálat legfontosabb eredményeit az 1. ábra és a 3. táblázat tartalmazza.
Az igazolt hypoglykaemia ritkábban fordult elő a Xultophy injekcióval történő kezelés esetén, mint a degludek inzulin esetén, függetlenül a glikémiás kontrolltól, lásd az 1. ábrát. A súlyos hypoglykaemia
(definíció szerint: más személy segítségét igénylő epizód) expozíciós betegévenkénti gyakorisága (a betegek aránya százalékban) a Xultophy esetén 0,01 (825-ből 2 beteg), a degludek inzulin esetén 0,01 (412-ből 2 beteg), illetve a liraglutid esetén 0,00 (412-ből 0 beteg) volt. Az éjszakai hypoglykaemiás események gyakorisága hasonló volt a Xultophy injekcióval történő kezelésben részesülő és a degludek inzulinnal kezelt betegek esetében.
A Xultophy injekcióval történő kezelésben részesülő betegek összesen kevesebb emésztőrendszeri mellékhatást tapasztaltak, mint a liraglutid-kezelésben részesülő betegek. Ezt okozhatja az, hogy a Xultophy alkalmazásakor a kezelés elején lassabban emelték a készítmény liraglutid összetevőjének dózisát, mint a csak liraglutiddal kezelt betegek esetében.
A Xultophy hatásossága és biztonságossága megmaradt a kezelés 52 hetén keresztül. A HbA1c csökkenése a vizsgálat kezdetétől az 52. hétre 1,84% volt a Xultophy esetében; a becsült kezelési különbség -0,65% volt a liraglutidhoz képest (p < 0,0001), illetve -0,46% a degludek inzulinhoz képest (p < 0,0001). A betegek testtömege 0,4 kg-mal csökkent, a becsült kezelési különbség a Xultophy és a degludek inzulin között -2,80 kg volt (p < 0,0001). Az igazolt hypoglykaemia gyakorisága expozíciós betegévenként 1,8 esemény maradt, ami a teljes kockázat szignifikáns csökkenése a degludek inzulinnal kezelt csoportban tapasztalt, igazolt hypoglykaemia gyakoriságához képest.
IDegLira = Xultophy, IDeg = degludek inzulin, Lira = liraglutid, megfigy. gyak. = megfigyelt gyakoriság, EBÉ = expozíciós betegév
1. ábra: A HbA1c (%) átlaga a kezelés kezdete óta eltelt hetek függvényében (a bal oldalon) és az igazolt hypoglykaemia gyakorisága expozíciós betegévenként, a HbA1c (%) átlagának
függvényében (a jobb oldalon), 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében, akiknél a metformin önmagában vagy a metformin pioglitazonnal együtt adva nem biztosított megfelelő kontrollt
A csak szulfonilureával vagy szulfonilureával és metforminnal végzett kezelés kiegészítéseként adott Xultophy injekciót tanulmányozták egy 26 hetes, randomizált, placebokontrollos, kettős vak, klinikai vizsgálatban. A vizsgálat legfontosabb eredményeit a 2. ábra és a 3. táblázat tartalmazza.
IDegLira = Xultophy
2. ábra: A HbA1c (%) átlaga a kezelés kezdete óta eltelt hetek függvényében, 2-es típusú diabetes
mellitusban szenvedő betegek esetében, akiknél a szulfonilurea önmagában vagy a szulfonilurea és a metformin nem biztosított megfelelő kontrollt
A súlyos hypoglykaemia gyakorisága expozíciós betegévenként (a betegek százalékos aránya) a
Xultophy csoportban 0,02 volt (288-ból 2 beteg), a placebocsoportban pedig 0,00 (146-ból 0 beteg).
3. táblázat: A 26. hétről származó eredmények - orális vércukorszint csökkentő gyógyszerekkel végzett kezelés kiegészítése
Metforminnal ± pioglitazonnal végzett kezelés kiegészítése
Szulfonilureával ± metforminnal végzett kezelés kiegészítése
Xultophy
Degludek inzulin
Liraglutid
Xultophy
Placebo
N
833
413
414
289
146
HbA1c (%)
A vizsgálat kezdetétől a végéig
Átlagos változás
Becsült különbség
8,3›6,4
-1,91
8,3›6,9
-1,44
-0,47AB[-0,58; -0,36]
8,3›7,0
-1,28
-0,64AB[-0,75; -0,53]
7,9›6,4
-1,45
7,9›7,4
-0,46
-1,02AB[-1,18; -0,87]
A HbA1c < 7% célt
elérő betegek (%) Összes beteg
Becsült esélyhányados
80,6
65,1
2,38B [1,78; 3,18]
60,4
3,26B [2,45; 4,33]
79,2
28,8
11,95B [7,22; 19,77]
A HbA1c ? 6,5% célt
elérő betegek (%) Összes beteg
Becsült esélyhányados
69,7
47,5
2,82B [2,17; 3,67]
41,1
3,98B [3,05; 5,18]
64,0
12,3
16,36B [9,05; 29,56]
Igazolt hypoglykaemia* gyakorisága expozíciós betegévenként (a betegek százalékos aránya) Becsült arány
1,80 (31,9%)
2,57 (38,6%)
0,68AC [0,53; 0,87]
0,22 (6,8%)
7,61B [5,17; 11,21]
3,52
(41,7%)
1,35 (17,1%)
3,74B [2,28; 6,13]
Testtömeg (kg)
A vizsgálat kezdetétől a végéig
Átlagos változás
Becsült különbség
87,2›86,7
-0,5
87,4›89,0
1,6
-2,22AB [-2,64; -1,80]
87,4›84,4
-3,0
2,44B [2,02; 2,86]
87,2›87,7
0,5
89,3›88,3
-1,0
1,48B [0,90; 2,06]
Éhomi vércukorszint
(mmol/l)
A vizsgálat kezdetétől a végéig
Átlagos változás
Becsült különbség
9,2›5,6
-3,62
9,4›5,8
-3,61
-0,17 [-0,41; 0,07]
9,0›7,3
-1,75
-1,76B [-2,0; -1,53]
9,1›6,5 -2,60
9,1›8,8
-0,31
-2,30B [-2,72; -1,89]
Dózis a vizsgálat végén
Degludek inzulin
(egység)
Liraglutid (mg)
Becsült különbség, a degludek inzulin dózisa
38
1,4
53
-
-14,90AB
[-17,14; -12,66]
- 1,8
28
1,0
-
-
-
A vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek, a vizsgálat végi értékek és a változások, ha nem állt rendelkezésre aktuális érték, az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével készültek. A 95%-os konfidenciaintervallumok szögletes zárójellel - "[]" - vannak jelölve. *Igazolt hypoglykaemia, definíció szerint:súlyos hypoglykaemia (más személy segítségét igényli) és/vagy enyhe hypoglykaemia
(vércukorszint < 3,1 mmol/l, függetlenül a tünetektől)
A A végpont szempontjából a Xultophy igazoltan jobb volt, mint az összehasonlításként szolgáló gyógyszer B p < 0,0001 C p < 0,05
Az SGLT2i ± OAD-terápia kiegészítésére alkalmazott Xultophy illetve 100 egység/ml glargin inzulin hatásosságát és biztonságosságát összehasonlító nyílt klinikai vizsgálatban, 26 hét elteltével, a HbA1c átlagának csökkentésében a Xultophy szuperioritása igazolódott a glargin inzulinnal szemben, tekintettel arra, hogy -0,36%-os [-0,50; -0,21] becsült kezelési különbség mellett Xultophy injekcióval 1,9%-kal (8,2%-ról 6,3%-ra), míg glargin inzulinnal 1,7%-kal (8,4%-ról 6,7%-ra) csökkent a HbA1c átlaga. A Xultophy injekcióval történő kezelés azt eredményezte, hogy a testtömeg átlaga nem változott a kiindulási értékhez képest, szemben a glargin inzulinnal kezeltek testtömegének
átlagával, ahol ennek növekedése 2,0 kg volt (becsült kezelési különbség: -1,92 kg [95%-os CI: -2,64; -1,19]). A súlyos vagy vércukorértékkel igazolt tünetekkel járó hypoglykaemiát tapasztaló betegek százalékos aránya 12,9% volt a Xultophy csoportban, és 19,5% volt a glargin inzulin csoportban (a becsült kezelési arány 0,42 [95%-os CI: 0,23; 0,75] volt. A vizsgálat végén a napi inzulinadag átlaga 36 egység volt a Xultophy és 54 egység volt a glargin inzulinnal kezelt betegeknél.
Átállítás GLP-1-receptor-agonista terápiáról
Egy 26 hetes randomizált, nyílt klinikai vizsgálatban a GLP-1-receptor-agonistáról a Xultophy injekcióra történő átállítást hasonlították össze a változatlan GLP-1-receptor-agonista-terápiával (az alkalmazási előírás szerinti adagolásban), olyan nem megfelelően beállított 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiket csak GLP-1-receptor-agonistával és metforminnal (74,2%) vagy pioglitazonnal (2,5%), illetve szulfonilureával (21,2%) vagy mindkettővel együtt (2,1%) kezeltek.
A vizsgálat legfontosabb eredményeit a 3. ábra és a 4. táblázat tartalmazza.
A randomizálás óta eltelt idő (hét)
IDegLira = Xultophy, GLP-1-RA = GLP-1-receptor-agonista
3. ábra: A HbA1c (%) átlaga a kezelés kezdete óta eltelt hetek függvényében, olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a GLP-1-receptor-agonista-kezelés nem biztosított megfelelő kontrollt
A súlyos hypoglykaemia gyakorisága expozíciós betegévenként (a betegek százalékos aránya) a Xultophy csoportban 0,01 (291-ből 1 beteg), a GLP-1-receptor-agonistával kezelt csoportban pedig
0,00 volt (199-ből 0 beteg).
4. táblázat: A 26. hétről származó eredmények - Átállítás GLP-1-receptor-agonistáról
Átállítás GLP-1-receptor-agonistáról
Xultophy
GLP-1-receptor-agonista
N
292
146
HbA1c (%)
A vizsgálat kezdetétől a végéig
Átlagos változás
Becsült különbség
7,8›6,4
-1,3
7,7›7,4
-0,3
-0,94AB[-1,11; -0,78]
A HbA1c < 7% célt elérő betegek (%)
Összes beteg
Becsült esélyhányados
75,3
35,6
6,84B [4,28; 10,94]
A HbA1c ? 6,5% célt elérő betegek (%)
Összes beteg
Becsült esélyhányados
63,2
22,6
7,53B [4,58; 12,38]
Igazolt hypoglykaemia* gyakorisága expozíciós betegévenként (a betegek százalékos aránya)
Becsült arány
2,82 (32,0%)
0,12 (2,8%)
25,36B [10,63; 60,51]
Testtömeg (kg)
A vizsgálat kezdetétől a végéig
Átlagos változás
Becsült különbség
95,6›97,5
2,0
95,5›94,7
-0,8
2,89B [2,17; 3,62]
Éhomi vércukorszint (mmol/l)
A vizsgálat kezdetétől a végéig
Átlagos változás
Becsült különbség
9,0›6,0
-2,98
9,4›8,8
-0,60
-2,64B [-3,03; -2,25]
Dózis a vizsgálat végén
Degludek inzulin (egység)
Liraglutid (mg)
Becsült különbség, a degludek inzulin dózisa
43
1,6
A GLP-1 receptor agonista adagolását a kiindulási értéken hagyták, és változtatás nélkül alkalmazták a vizsgálat során.
A vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek, a vizsgálat végi értékek és a változások, ha nem állt rendelkezésre aktuális érték, az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével készültek. A 95%-os konfidenciaintervallumok szögletes zárójellel - "[]" - vannak jelölve. *Igazolt hypoglykaemia, definíció szerint: súlyos hypoglykaemia (más személy segítségét igényli) és/vagy enyhe hypoglykaemia (vércukorszint < 3,1 mmol/l, függetlenül a tünetektől)
A A végpont szempontjából a Xultophy igazoltan jobb volt, mint az összehasonlításként szolgáló gyógyszer B p < 0,001
Átállítás különböző bázisinzulin terápiákról
Egy 26 hetes klinikai vizsgálatban a (100 egység/ml) glargin inzulinról Xultophy injekcióra vagy a glargin inzulin intenzifikálására történő átállítást vizsgálták (20-50 egység) glargin inzulinnal és metforminnal nem megfelelően beállított, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatban a Xultophy megengedett maximális napi adagja 50 adagolási egység volt, míg a glargin inzulinnál nem határoztak meg maximális adagot. A Xultophy injekcióval kezelt betegek 54,3%-a - glargin inzulinnal kezelt betegek 29,4%-ához viszonyítva (esélyhányados: 3,24, p < 0,001) - úgy érte el a célként kitűzött HbA1c < 7% értéket, hogy nem lépett fel igazolt hypoglykaemiás epizód.
A vizsgálat legfontosabb eredményeit a 4. ábra és az 5. táblázat tartalmazza.
IDegLira = Xultophy, IGlar = glargin inzulin
4. ábra: A HbA1c (%) átlaga a kezelés kezdete óta eltelt hetek függvényében, 2-es típusú diabetes
mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a glargin inzulinnal való kezelés nem biztosított megfelelő kontrollt
A súlyos hypoglykaemia gyakorisága expozíciós betegévenként (a betegek százalékos aránya) a
Xultophy csoportban 0,00 volt (278-ból 0 beteg), a glargin inzulinnal kezelt csoportban pedig 0,01 (279-ből 1 beteg). Az éjszakai hypoglykaemiás események gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a Xultophy, mint a glargin inzulin esetén (becsült kezelési arány 0,17, p < 0,001).
Egy második klinikai vizsgálatban, amely 26 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, a bázisinzulinról Xultophy injekcióra vagy degludek inzulinra való átállítást vizsgálták, olyan nem
megfelelően beállított 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akik (20-40 egység) bázisinzulinnal és metforminnal vagy ezeken kívül még szulfonilureával/gliniddel történő kezelést is kaptak. A bázisinzulin-, a szulfonilurea-, illetve a glinid-kezelést abbahagyták a randomizáláskor. A Xultophy maximális napi adagja 50 adagolási egység, a degludek inzuliné pedig 50 egység volt. A Xultophy injekcióval kezelt betegek 48,7%-a érte el a célként kitűzött HbA1c < 7% értéket úgy, hogy nem lépett fel igazolt hypoglykaemiás epizód. Ez szignifikánsan nagyobb arány, mint a degludek inzulin esetében (15,6%, esélyhányados: 5,57, p < 0,0001). A vizsgálat legfontosabb eredményeit az 5. ábra és az 5. táblázat tartalmazza.
A randomizálás óta eltelt idő (hét)
IDegLira = Xultophy, IDeg = degludek inzulin
5. ábra: A HbA1c (%) átlaga a kezelés kezdete óta eltelt hetek függvényében, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a bázisinzulinnal való kezelés nem biztosított megfelelő kontrollt
A súlyos hypoglykaemia gyakorisága expozíciós betegévenként (a betegek százalékos aránya) a
Xultophy csoportban 0,01 volt (199-ből 1 beteg), a degludek inzulinnal kezelt csoportban pedig 0,00 (199-ből 0 beteg). Az éjszakai hypoglykaemiás események gyakorisága hasonló volt a Xultophy injekcióval történő kezelésben részesülő és a degludek inzulinnal kezelt betegek esetében.
5. táblázat: A 26. hétről származó eredmények - Átállítás bázisinzulinról
Átállítás (100 egység/ml) glargin inzulinról
Átállítás bázisinzulinról (NPH, detemir inzulin, glargin inzulin)
Xultophy
Glargin inzulin, nincs adagkorlátozás
Xultophy
Degludek inzulin, legfeljebb 50 adagolási egység a megengedett
N
278
279
199
199
HbA1c (%)
A vizsgálat kezdetétől a végéig
Átlagos változás
Becsült különbség
8,4›6,6
-1,81
8,2›7,1
-1,13
-0,59AB[-0,74; -0,45]
8,7›6,9
-1,90
8,8›8,0
-0,89
-1,05AB[-1,25; -0,84]
A HbA1c < 7% célt elérő betegek (%) Összes beteg
Becsült esélyhányados
71,6
47,0
3,45B [2,36; 5,05]
60,3
23,1
5,44B [3,42; 8,66]
A HbA1c ? 6,5% célt
elérő betegek (%) Összes beteg
Becsült esélyhányados
55,4
30,8
3,29B [2,27; 4,75]
45,2
13,1
5,66B [3,37; 9,51]
Igazolt hypoglykaemia* gyakorisága expozíciós betegévenként (a betegek százalékos
aránya) Becsült arány
2,23 (28,4%)
5,05 (49,1%)
0,43AB [0,30; 0,61]
1,53 (24,1%)
2,63 (24,6%)
0,66 [0,39; 1,13]
Testtömeg (kg)
A vizsgálat kezdetétől a végéig
Átlagos változás
Becsült különbség
88,3›86,9
-1,4
87,3›89,1
1,8
-3,20AB [-3,77; -2,64]
95,4›92,7 -2,7
93,5›93,5
0,0
-2,51B [-3,21; -1,82]
Éhomi vércukorszint
(mmol/l)
A vizsgálat kezdetétől a végéig
Átlagos változás
Becsült különbség
8,9›6,1
-2,83
8,9›6,1
-2,77
-0,01 [-0,35; 0,33]
9,7›6,2 -3,46
9,6›7,0
-2,58
-0,73C [-1,19; -0,27]
Dózis a vizsgálat végén
Inzulin (egység)
Liraglutid (mg)
41
1,5
66D
-
45
1,7
45
-
Átállítás (100 egység/ml) glargin inzulinról
Átállítás bázisinzulinról (NPH, detemir inzulin, glargin inzulin)
Xultophy
Glargin inzulin, nincs adagkorlátozás
Xultophy
Degludek inzulin, legfeljebb 50 adagolási egység a megengedett
N
278
279
199
199
Becsült különbség, a bázisinzulin dózisa
-25,47B [-28,90; -22,05]
-0,02 [-1,88; 1,84]
A vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek, a vizsgálat végi értékek és a változások, ha nem állt rendelkezésre aktuális érték, az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével készültek. A 95%-os konfidenciaintervallumok szögletes zárójellel - "[]" - vannak jelölve.
*(Igazolt hypoglykaemia, definíció szerint: súlyos hypoglykaemia (más személy segítségét igényli) és/vagy enyhe hypoglykaemia vércukorszint < 3,1 mmol/l, függetlenül a tünetektől).
A A végpont szempontjából a Xultophy igazoltan jobb volt, mint az összehasonlításként szolgáló gyógyszer. B p < 0,0001 C p < 0,05 D A vizsgálatot megelőző átlagos glargin inzulin dózis 32 egység volt.
Egy 26 hetes vizsgálatban - melyben a bázis-bólus adagolási rendben 100 egység/ml glargin bázisinzulint aszpart bólusinzulinnal együtt alkalmaztak, glargin inzulinnal és metforminnal nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses betegeknél - a Xultophy injekcióval történő kezelést bázis-bólus adagolási renddel összehasonlítva vizsgálták, a HbA1c hasonló (az átlag 8,2%-ról 6,7%-ra) csökkenése igazolódott a két csoportban. Minkét csoportban a betegek 66-67%-a ért el 7% alatti HbA1c értéket. A vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest, a testtömeg átlagos csökkenése 0,9 kg volt a Xultophy estén, és a testtömeg átlagos növekedése 2,6 kg volt bázis-bólus adagolási renddel kezelt betegeknél, továbbá a becsült kezelési különbség -3,57 kg [95%-os CI: -4,19; -2,95] volt. A súlyos vagy vércukorértékkel igazolt tünetekkel járó hypoglykaemiát tapasztaló betegek százalékos aránya 19,8% volt a Xultophy csoportban, és 52,6% volt a bázis-bólus csoportban, továbbá a becsült relatív kockázat 0,11 [95%-os CI: 0,08 - 0,17] volt. A vizsgálat végén a teljes napi inzulinadag 40 egység volt a Xultophy és 84 egység (52 egység bázisinzulin és 32 egység bólusinzulin) volt a bázis-bólus adagolási renddel kezelt betegeknél.
• Cardiovascularis biztonságosság
A Xultophy injekcióval nem végeztek cardiovascularis kimenetelre irányuló vizsgálatot.
Liraglutid (Victoza)
A LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) vizsgálat egy több központban végzett, placebo kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálat volt. 9340 beteget random módon vagy liraglutidra (4668) vagy placebóra (4672) válogattak be, mindkettőnél a HbA1c-értékre és a cardiovasularis (CV) kockázati tényezőkre vonatkozó standard ellátás kiegészítéseként. A liraglutidra és a placebóra randomizált betegek sorrendben 99,7%-ánál,
illetve 99,6%-ánál állt rendelkezésre a vizsgálat végén az elsődleges kimenetel vagy a vitalis status. A megfigyelés időtartama minimum 3,5 évtől legfeljebb 5 évig terjedt. A vizsgálati populációba 65 éves vagy idősebb (n = 4329) és 75 éves vagy idősebb (n = 836), továbbá enyhe (n = 3907), közepes fokú
(n = 1934) vagy súlyos (n = 224) vesekárosodásban szenvedő betegeket is bevontak. Az átlagéletkor
64 év, és a testtömegindex átlaga (BMI) 32,5 kg/m2 volt. A diabetes átlagos időtartama 12,8 év volt.
Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE - major adverse cardiovascular events), cardiovascularis halálozásig, nem fatalis myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt. Igazolódott a liraglutidnak a jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény megelőzésében mutatott, placebóhoz viszonyított szuperioritása (6. ábra).
6. ábra: Az egyes cardiovascularis eseménytípusok analízisének fasor-ábrája - teljes elemzési sor (FAS population)
A vizsgálat megkezdésétől a 36. hónapig HbA1c-csökkenést figyeltek meg a liraglutid-csoportban a placebóhoz képest, amikor a standard kezeléshez kiegészítésként alkalmazták
(-1,16% vs. -0,77%; a becsült kezelési különbség -0,40% [-0,45; -0,34]).
Degludek inzulin (Tresiba)
A DEVOTE egy olyan randomizált, kettős vak és eseményalapú klinikai vizsgálat volt, melynek átlagos időtartama 2 év volt, és amely a degludek inzulin cardiovascularis biztonságosságát hasonlította össze a (100 egység/ml) glargin inzulinnal 7637, olyan 2-es típusú diabeteses betegnél, akiknél nagy volt a cardiovascularis kockázat.
Az elsődleges analízist a randomizálástól a 3 komponensből álló első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE - major adverse cardiovascular events) eltelt idő alapján végezték, ahol komponensként a cardiovascularis elhalálozást, a nem fatalis myocardialis infarctust vagy a nem fatalis stroke-ot határozták meg. A vizsgálatot annak igazolására tervezték, hogy a MACE
relatív hazárd (HR) előre meghatározott 1,3 kockázati ráhagyása mellett a degludek inzulin nem rosszabb, mint a glargin inzulin. A degludek inzulin glargin inzulinhoz viszonyított cardiovascularis biztonságossága beigazolódott (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (7. ábra).
A vizsgálat megkezdésekor a HbA1c 8,4% volt mindkét kezelési csoportban és 2 év elteltével a HbA1c 7,5% volt mind a degludek inzulin, mind a glargin inzulin esetében.
N: Azoknak a betegeknek a száma, akiknél az EVB által elismert esemény a vizsgálat során először jelentkezett. %: A randomizált betegek számához viszonyítva azon betegek százalékos aránya, akiknél az EVB által elismert esemény a vizsgálat során először jelentkezett. EVB: eseményvizsgáló bizottság. CV: Cardiovascularis. MI: Myocardialis infarctus. CI: 95%-os konfidenciaintervallum.
7. ábra A kompozit 3 elemű MACE és az egyes cardiovascularis végpontok analízisének fasor-ábrája a DEVOTE vizsgálatban
• Inzulin-elválasztás, béta-sejt funkció
A Xultophy javítja a béta-sejt funkciót a degludek inzulinhoz képest, a béta-sejtek funkciójának HOMA-ß (Homeostasis Assessment Model) értékelésével mérve. 2-es típusú diabetesben szenvedő, összesen 260 beteg csoportjában kimutatták, hogy 52 hetes kezelés után a standard étkezés után mért inzulin-elválasztás javult a degludek inzulinhoz képest. Nincsenek rendelkezésre álló adatok 52 hétnél hosszabb kezelésre.
• Vérnyomás
Az önmagában, vagy pioglitazonnal együtt alkalmazott, metforminnal nem megfelelően kontrollált betegeknél a Xultophy 1,8 Hgmm-rel csökkentette az átlagos szisztolés vérnyomást, a degludek inzulin 0,7 Hgmm-es és a liraglutid 2,7 Hgmm-es csökkentéséhez képest. Az önmagában vagy metforminnal együtt alkalmazott szulfonilureával nem megfelelően kontrollált betegeknél a Xultophy injekcióval a csökkenés 3,5 Hgmm volt, a placebo mellett 3,2 Hgmm. A különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak. Bázisinzulinnal nem megfelelően kontrollált betegekkel végzett három vizsgálatban a szisztolés vérnyomást a Xultphy 5,4 Hgmm-rel és a degludek inzulin 1,7 Hgmm-rel
csökkentette, a becsült kezelési különbség statisztikailag szignifikáns, -3,71 Hgmm volt (p = 0,0028); a szisztolés vérnyomást a Xultophy 3,7 Hgmm-rel, vs. a glargin inzulin 0,2 Hgmm-rel csökkentette; a becsült kezelési különbség statisztikailag szignifikáns, -3,57 Hgmm volt (p < 0,001); a szisztolés vérnyomást a Xultophy 4,5 Hgmm-rel, míg a 100E glargin inzulin aszpart inzulinnal együtt 1,16 Hgmm-rel csökkentette, a becsült kezelési különbség statisztikailag szignifikáns, -3,70 Hgmm volt (p = -0,0003).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xultophy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitus esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Összességében a degludek inzulin és a liraglutid farmakokinetikáját nem befolyásolta klinikailag jelentősen, hogy Xultophy formájában vagy külön injekciókban adták be a degludek inzulint és a liraglutidot.
A következőkben a Xultophy farmakokinetikai tulajdonságainak ismertetése következik, kivéve ahol külön jelezve van, hogy egy adat önmagában degludek inzulin vagy liraglutid alkalmazására vonatkozik.
Felszívódás
A degludek inzulin teljes expozíciója hasonló volt a Xultophy és a degludek inzulin önmagában való beadása után, míg a Cmax 12%-kal magasabb volt a Xultophy esetében. A liraglutid teljes expozíciója hasonló volt a Xultophy és a liraglutid önmagában való beadása után, míg a Cmax 23%-kal alacsonyabb volt a Xultophy esetében. Ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentősége, mert a Xultophy kezdő adagja és titrálása a beteg egyéni vércukorszint-célértéke alapján történik.
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a degludek inzulin és a liraglutid expozíciója a Xultophy dózisával arányosan növekedett a teljes dózistartományban.
A Xultophy farmakokinetikai profilja megfelel a napi egyszeri adagolásnak; a degludek inzulin és a liraglutid dinamikus egyensúlyi koncentrációja napi egyszeri alkalmazás esetén 2-3 nap után alakul ki.
Eloszlás
A degludek inzulin és a liraglutid nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (> 99%, illetve > 98%).
Biotranszformáció
Degludek inzulin
A degludek inzulin lebomlása hasonló a humán inzulinéhoz. Mindegyik metabolit inaktív.
Liraglutid
Radioaktív izotóppal megjelölt egyszeri [3H]-liraglutid dózis egészséges személyeknek történő beadását követő 24 órán belül a plazmában lévő fő összetevő az intakt liraglutid volt. Két minor plazma metabolit volt észlelhető (? 9% és ? 5% a teljes plazma radioaktivitási expozícióhoz képest).
A liraglutid metabolizálása a nagyméretű fehérjékhez hasonló módon történik, és fő eliminációs útként nem azonosítottak egyetlen specifikus szervet sem.
Elimináció
A degludek inzulin felezési ideje körülbelül 25 óra, a liraglutidé pedig körülbelül 13 óra.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Egy, legfeljebb 83 éves felnőtt betegek adatait értékelő populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a Xultophy farmakokinetikájára.
Nem
Egy populációs farmakokinetikai elemzés szerint a nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása a Xultophy farmakokinetikájára.
Rassz
Fehér, fekete, indiai, ázsiai és latin-amerikai egyénekből álló populáció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása a Xultophy farmakokinetikájára.
Vesekárosodás Degludek inzulin
Nincs különbség a degludek inzulin farmakokinetikájában a vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészségesek között.
Liraglutid
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a liraglutid expozíciója alacsonyabb volt a normál vesefunkciójú személyekéhez képest. A liraglutid expozíciója sorrendben 33%-kal, 14%-kal, 27%-kal
és 26%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance, CrCl: 50-80 ml/perc), a közepes (CrCl: 30- 50 ml/perc) és a súlyos (CrCl < 30 ml/perc) vesekárosodás, valamint a dialízist igénylő végfázisú vesebetegség esetén.
Ehhez hasonlóan, egy 26 hetes klinikai vizsgálatban a közepes fokú vesekárosodásban (CrCl: 30- 59 ml/perc) és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek liraglutid expozíciója 26%-kal alacsonyabb volt egy másik vizsgálathoz viszonyítva, melyben normál vesefunkciójú vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú diabeteses betegek vettek részt.
Májkárosodás Degludek inzulin
Nincs különbség a degludek inzulin farmakokinetikájában a májkárosodásban szenvedő betegek és az egészségesek között.
Liraglutid A liraglutid farmakokinetikáját egyszeri dózissal végzett vizsgálatban különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. A liraglutid expozíciója 13-23%-kal alacsonyabb volt az enyhétől a közepes fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegek esetében, mint az egészséges személyeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében szignifikánsan alacsonyabb (44%) volt az expozíció (Child-Pugh pontszám > 9).
Gyermekek és serdülők
Nem végeztek vizsgálatokat a Xultophy alkalmazásával 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők
körében.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A klinikai fejlesztési program alátámasztásához a degludek inzulin és a liraglutid nem klinikai fejlesztési programja részeként legfeljebb 90 napos időtartamú kombinációs toxicitási vizsgálatokat végeztek egyetlen releváns fajnál (Wistar patkány). A lokális toleranciát nyulak és sertések esetében értékelték.
Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű, biztonságra vonatkozó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A két, nyulak és sertések esetében végzett vizsgálatban csak enyhe, gyulladásos helyi szöveti reakciók léptek fel.
A degludek inzulin és a liraglutid kombinációjával nem végeztek karcinogenitási,
