Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód: C10A A05

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (ami a szterolok, köztük a koleszterin prekurzora is) történő átalakulás sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatás-tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%-46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%-61%), az apolipoprotein B- (34%-50%) és a trigliceridszintet (14%-33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem-familiaris formájában és a kevert hyperlipidaemiában - beleértve a nem-inzulinfüggő diabetes mellitust is - szenvedő betegekre.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein B-szintek csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő ("compassionate use") vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Atherosclerosis
A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Az atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel) vizsgálatban angiographia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára, coronaria-szívbetegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revascularizsatio szükségessége, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria-halálozás) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem értékelték.

Az atorvasztatincsoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,98 mmol/l ą 0,7 (150 mg/dl ą 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ą 0,8 (78,9 mg/dl ą 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ą 0,7 (150 mg/dl ą 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ą 0,7 (110 mg/dl ą 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p < 0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein B-szintet (pravasztatin: -22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = nem szignifikáns). Az atorvasztatincsoportban a C-reaktív proteinszint (CRP) átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p < 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma
A MIRACL-vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548), akut coronaria szindrómában (non-Q MI és instabil angina) szenvedő betegben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. Az elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 pontban leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója
Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40-79 év közötti betegek magasvérnyomás-betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ? 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, korábbi cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelést) és napi 10 mg atovasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

Esemény
Relatív
kockázatcsökkenés
(%)
Események száma
(atorvasztatin vs placebo)
Abszolút
kockázatcsökkenés
(%)*
p-érték
Halálos kimenetelű CHD és
nem halálos kimenetelű MI
36%
100 vs. 154
1,1%
0,0005
Összes cardiovascularis
esemény és revaszkularizáció
20%
389 vs. 483
1,9%
0,0008
Összes coronaria esemény
29%
178 vs. 247
1,4%
0,0006
* A 3,3 éves (medián érték) utánkövetés során előforduló események nyers adatainak aránya alapján
CHD = coronaria-betegség; MI = myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikáns mértékben (185 vs. 212 esemény, p = 0,17 and 74 vs. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport- elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában - talán az események alacsony aránya miatt - ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegekben (38 vs. 30 és 17 vs. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (halálos kimenetelű koszorúér-betegség plusz nem halálos kimenetelű MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008], de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287].

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, az "Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes" vizsgálatban (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study - CARDS), az atorvasztatin halálos és nem-halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték 40-75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C-értékük ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG-értékük ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

Esemény
Relatív kockázat-csökkenés
(%)
Események száma
(atorvasztatin vs placebo)
Abszolút kockázat-csökkenés
(%)*
p-érték
Fő cardiovascularis események (halálos és nem-halálos kimenetelű AMI, silent MI, akut CHD halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke)
37%
83 vs.127
3,2%
0,0010
MI (halálos és nem-halálos kimenetelű AMI, silent MI)
42%
38 vs. 64
1,9%
0,0070
Stroke (halálos és nem-halálos kimenetelű)
48%
21 vs. 39
1,3%
0,0163
* A 3,9 éves (medián érték) utánkövetés során előforduló események nyers adatainak aránya alapján
AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica.

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL-C-szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irány figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban p = 0,0592).

Rekurrens stroke
A "Stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel" (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL) elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transient ischemic attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem szerepelt az anamnézisben. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 133 mg/dl (3,4 mmol/l) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 73 mg/dl (1,9 mmol/l) volt, míg a placebóval 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Az utánkövetési periódus középértéke 4,9 év volt.

A 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem-halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd: 0,85; 95%-os Cl: 0,72-1,00; p = 0,05 illetve 0,84; 95,5%-os Cl: 0,71-0,99; p = 0,03) a placebóval összehasonlítva. Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebocsoporttal összehasonlítva.

* A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs 2/48 placebo; relatív hazárd: 4,06; 95%-os CI: 0,84-19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd: 1,64; 95%-os CI: 0,27-9,82).

* A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd: 4,99; 95%-os CI: 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd: 0,76; 95%-os CI: 0,57-1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatinnal kezelt, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/08) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekgyógyászati betegeknél

Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ? 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6 és betöltött 18. életév közötti gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6-12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ? 2-es stádiumú, 10 és betöltött 18. életév közötti gyermek volt.
Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL-koleszterin-célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.
A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo B-szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban, sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy másik nyílt, egyetlen ágon végzett vizsgálatba 271 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6-15 éves fiú- és lánygyermeket választottak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb 3 évig. A beválasztás kritériuma volt az igazolt heterozygota familiaris hypercholesterinaemia, és a ? 4 mmol/l (kb. 152 mg/dl) kiindulási LDL-koleszterin-szint. A vizsgálatban részt vett 139, Tanner 1-es fejlődési stádiumú (általában 6-10 éves) gyermek is. Az atorvasztatin kezdő adagja (naponta egyszer) 5 mg (rágótabletta) volt a 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében. A 10 éves és idősebb gyermekeknél a kezdő adag 10 mg volt (naponta egyszer). A dózisokat minden gyermek esetében nagyobb adagokig lehetett titrálni, az LDL-koleszterin-szint < 3,35 mmol/l célértékek eléréséhez. A 6-9 éves gyermekeknél a testtömegnek megfelelő átlagos dózis 19,6 mg, a 10 éves és idősebb gyermekeknél a testtömegnek megfelelő átlagos dózis 23,9 mg volt.

Az átlagos (+/- standard deviáció /egyszeri adag/) kiindulási LDL-koleszterin-érték 6,12 (1,26) mmol/l volt, ami kb. 233 (48) mg/dl. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.

Az adatok megfeleltek annak a vizsgálatnak, amelyben gyermekeket és heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülőket atorvasztatinnal kezeltek 3 éven keresztül.
Ebben a vizsgálatban az atorvasztatinnak nem volt hatása a növekedés és fejlődés egyetlen paraméterére sem (így a testmagasság, a testtömeg, a testtömegindex (BMI), a Tanner-stádium, az érettség és a fejlődés vizsgáló általi megítélése) alapján. A vizsgálók értékelése szerint a vizitek során nem tapasztaltak említésre méltó, a növekedésre, testtömegre, a kor és nem szerinti testtömegindexre gyakorolt gyógyszerhatást.

3. táblázat: Az atorvasztatin lipidcsökkentő hatása heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülő fiúk és lányok esetében (mmol/l)
0Időpont
n
TC (szórás)
LDL-C (szórás)
HDL-C (szórás)
TG (szórás)
Apo B (szórás)#M
Kiindulási érték
271
7,86(1,30)
6,12(1,26)
1,314(0,2663)
0,93(0,47)
1,42(0,28)**
30. hónap
206
4,95(0,77)*
3,25(0,67)
1,327(0,2796)
0,79(0,38)*
0,90(0,17)*
36. hónap/ET
240
5,12(0,86)
3,45(0.81)
1,308(0,2739)
0,78(0.41)
0,93(0,20)***
TC = összkoleszterin; LDL-C = kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin; HDL-C = nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin; TG = trigliceridek; Apo B = apolipoprotein B; "36. hónap/ET" tartalmazza az utolsó vizit adatait azokra a vizsgálati alanyokra vonatkozóan, akik a tervezett 36 havi időpont előtt abbahagyták a vizsgálatot (ET = early temporation, "idő előtti befejezés"), valamint azoknak az alanyoknak a teljes 36 havi adatait is, akik befejezték a 36 havi vizsgálati időszakot; "*"= 30. hónap n = 207 volt erre a paraméterre; "**"= Kiindulás n = 270 volt erre a paraméterre; "***" = 36. hónap/ET n = 243 volt erre a paraméterre; "#M"=g/l Apo B esetében.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekgyógyászati betegeknél

Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10 és betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10 és betöltött 18. életév közötti (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26-hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebokezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg-ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26-hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein-B-szintjét. A 26-hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatincsoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélső értékek: 1,81-6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93-9,96 mmol/l) volt.

Egy kiegészítő, 10-18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n = 25) a kolesztipolhoz (n = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p < 0,05).

Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. "compassionate use") vizsgálatba 46 gyermeket vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin-szint 36%-kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin-kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitáscsökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekek esetében a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól 18 éves kor alatti gyermekeknél a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás
Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ? 98%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta-oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció
Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.
Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipep