Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Adagolt inhalációs por (inhalációs por) Fehér port tartalmazó szürke inhalátor (Ellipta) világoszöld szájfeltét fedővel és adagszámlálóval. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGlaxoSmithKline (Ireland) Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 65 mikrogramm umeklidinium-bromidot (amely 55 mikrogramm umeklidiniummal egyenértékű) tartalmaz kifújt adagonként (szájfeltétből kiáramló adag). Ez 74,2 mikrogramm umeklidinium-bromid (egyenértékű 62,5 mikrogramm umeklidiniummal) előreadagolt dózisnak felel meg. Ismert hatású segédanyag Kb. 12,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kifújt adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Incruse Ellipta fenntartó bronchodilatator kezelésre javallott krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tüneteinek enyhítése céljából. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag egyszeri belégzés naponta egy alkalommal. A bronchodilatatio fenntartása érdekében mindennap, a nap azonos időszakában kell alkalmazni. A legnagyobb adag egyszeri belégzés naponta egy alkalommal. Amennyiben egy adag kimaradt, a következő adagot a következő napon, a megszokott időpontban kell belélegezni. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és ennél idősebb betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az umeklidiniumot nem vizsgálták, így óvatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az umeklidiniumnak (18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők esetében, COPD javallat esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Kizárólag inhalációs alkalmazásra. A 30 adagos inhalátor (30 napra elegendő adag) alábbiakban bemutatott használati útmutatója a 7 adagos inhalátorra (7 napra elegendő adag) is vonatkozik. Az inhalátor egy tálcába van csomagolva, amely egy nedvszívó tasakot tartalmaz a nedvességtartalom csökkentése céljából. A nedvszívó tasakot ki kell dobni, és nem szabad kinyitni, tartalmát megenni vagy belélegezni. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissa ki a tálcát mindaddig, amíg nem áll készen a gyógyszeradag belégzésére. Ha az inhalátor fedelét kinyitja és becsukja a gyógyszer belégzése nélkül, akkor az adag elveszett. Az elvesztett adag biztonságban az inhalátorban marad, de a továbbiakban már nem lesz belélegezhető. Nem lehetséges nagyobb adagok véletlenszerű alkalmazása vagy kétszeres adag egyszerre történő belégzése. Használati útmutató a) Egy adag előkészítése Nyissa fel a fedelet, ha készen áll az adag belégzésére. Ne rázza fel az inhalátort! Húzza lefelé a fedelet addig, amíg egy kattanást hall. A gyógyszer most készen áll a belégzésre. Az adagszámláló 1-gyel kisebb számot mutat ennek jelzéseként. Ha az adagszámláló nem mutat 1-gyel kisebb számot, amikor a kattanó hang hallatszik, az inhalátor nem fogja kibocsátani az adagot. Vigye vissza a készüléket a gyógyszerészhez, és kérjen tanácsot. b) Hogyan lélegezze be a gyógyszert Tartsa az inhalátort távol a szájától, és lélegezzen ki kényelmesen. Ne fújja vissza a levegőt az inhalátorba. Vegye a szájfeltétet az ajkai közé, majd szorosan zárja össze körülötte az ajkait. Ne zárja el ujjaival a légnyílást. • Vegyen egy hosszú, egyenletes, mély lélegzetet. Tartsa vissza a lélegzetét, ameddig csak tudja (legalább 3-4 másodpercig). • Vegye el az inhalátort a szájától. • Lassan és finoman fújja ki a levegőt. Nem feltétlenül fogja érezni a gyógyszer ízét, illetve bejutását, akkor sem, ha helyesen használja az inhalátort. Az inhalátor szájfeltétje a fedél lecsukása előtt száraz textíliával tisztítható. c) Csukja be az inhalátort Húzza felfelé a fedelet addig, amíg az el nem fedi a szájfeltétet. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Asthma Az umeklidinium nem alkalmazható asthmás betegeknél, mivel ennél a betegcsoportnál nem vizsgálták. Paradox bronchospasmus Az umeklidinium alkalmazása paradox bronchospasmust okozhat, amely életveszélyes lehet. Ha paradox bronchospasmus fordul elő, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén alternatív terápiát kell alkalmazni. A betegség súlyosbodása Az umeklidinium a COPD fenntartó kezelésére való. Nem alkalmazható akut tünetek enyhítésére, azaz a bronchospasmus akut epizódjainak sürgősségi (rescue) kezeléseként. Az akut tüneteket rövid hatástartamú inhalációs bronchodilatatorral kell kezelni. A tünetek enyhítésére alkalmazott rövid hatástartamú bronchodilatatorok növekvő gyakoriságú alkalmazása a betegség feletti kontroll romlását jelzi. A COPD umeklidiniummal végzett kezelés alatt bekövetkező romlása esetén el kell végezni a beteg újboli kivizsgálását, valamint a COPD kezelési rendjének újbóli kiértékelését. Cardiovascularis hatások Muszkarinreceptor-antagonisták - beleértve az umeklidiniumot - alkalmazását követően cardiovascularis hatások, pl. szívritmuszavarok (pl. pitvarfibrillatio és tachycardia) észlelhetőek (lásd 4.8 pont). A klinikailag jelentős, nem kontrollált cardiovascularis betegségben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az umeklidiniumot ezért súlyos cardiovascularis betegségben, különösen szívritmuszavarokban szenvedő betegek esetében csak óvatosan szabad alkalmazni. Antimuszkarin hatás Antimuszkarin hatása miatt óvatosan kell alkalmazni az umeklidiniumot vizeletretentióban vagy szűkzugú glaucomában szenvedő betegek esetén. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek esetében a készítmény nem alkalmazható. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az umeklidinium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az umeklidinium túladagolásából származó panaszok és tünetek feltételezhetően az ismert inhalációs muszkarin-antagonisták mellékhatásaival egyeznek meg (pl. szájszárazság, vizuális accomodatiós zavarok, tachycardia). Túladagolás előfordulása esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, szükség szerinti megfelelő monitorozás mellett. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A belélegzett dózisokat követő alacsony plazmakoncentráció miatt az umeklidinium klinikai dózisai mellett a klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kialakulása nem valószínű. Egyéb antimuszkarin hatású szerek Az umeklidinium más hosszú hatástartamú muszkarin-antagonistákkal vagy ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezért együttadásuk nem ajánlott, mivel az umeklidinium potencírozhatja az ismert inhalációs muszkarin-antagonisták mellékhatásait. Metabolikus és transzporter-alapú kölcsönhatások Az umeklidinium a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) enzim szubsztrátja. Az umeklidinium dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját olyan egészséges önkénteseknél vizsgálták, akiknek hiányzott a CYP2D6 enzimje (gyengén metabolizálók). A terápiás dózist négyszeresen meghaladó adag mellett az umeklidinium AUC vagy Cmax-értékeire gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Az umeklidinium AUC értékének mintegy 1,3-szeres emelkedését figyelték meg nyolcszoros adag mellett, miközben az umeklidinium Cmax-értéke nem változott. Ezen változások nagyságrendjét figyelembe véve nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás, mikor az umeklidiniumot CYP2D6-gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák, vagy genetikailag CYP2D6 aktivitás hiányos alanyoknak (gyengén metabolizálók) adják. Az umeklidinium a P-glikoprotein (P-gp) transzporter szubsztrátja. A közepesen erős P-gp-gátló verapamilnak (napi egyszeri 240 mg) az umeklidinium dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges önkénteseknél vizsgálták. A verepamilnak az umeklidinium Cmax-értékére gyakorolt hatását nem figyelték meg. Az umeklidinium AUC-értékének mintegy 1,4-szeres emelkedését figyelték meg. Ezen változások nagyságrendjét figyelembe véve nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, mikor az umeklidiniumot P-gp-gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák. COPD-ben alkalmazott egyéb gyógyszerek Bár formális in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek, az inhalált umeklidiniumot gyógyszerkölcsönhatásokra utaló klinikai bizonyítékok nélkül alkalmazták együtt más, a COPD kezelésére használt gyógyszerekkel, ideértve a rövid- és hosszú hatástartamú szimpatomimetikus bronchodilatatorokat és az inhalációs kortikoszteroidokat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis (6%) és a felső légúti fertőzés (5%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az umeklidinium biztonságossági profilját COPD-ben szenvedő, legfeljebb egy évig 55 mikrogramm vagy ennél nagyobb adaggal kezelt betegnél értékelték. Ebbe beletartoznak azok a betegek, akik a napi egyszeri 55 mikrogramm ajánlott adagot kapták. A lenti táblázatban meghatározott mellékhatások gyakorisága a hatásossági vizsgálatokból, az umeklidiniummal kezelt betegeket magában foglaló hosszú távú biztonságossági vizsgálatból, a forgalomba hozatalt követő vizsgálatok és spontán jelentésekből származó nyers incidencia adatokat alapján került meghatározásra. A mellékhatások gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100-< 1/10); nem gyakori (? 1/1000-< 1/100); ritka (? 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka ( <1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések nasopharyngitis felső légúti fertőzés húgyúti fertőzés sinusitis pharyngitis Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók beleértve bőrkiütést, csalánkiütést és viszketést is anaphylaxia Nem gyakori Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás ízérzés zavara szédülés Gyakori Nem gyakori Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek szemfájdalom glaucoma homályos látás emelkedett intraocularis nyomás Ritka Nem ismert Nem ismert Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia pitvarfibrillatio idioventricularis ritmus supraventricularis tachycardia Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság supraventricularis extrasystole Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés oropharyngealis fájdalom dysphonia Gyakori Gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek székrekedés szájszárazság Gyakori Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizeletretenció dysuria Nem ismert Nem ismert Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, antikolinerg szerek, ATC kód: R03BB07 Hatásmechanizmus Az umeklidinium egy hosszú hatástartamú muszkarinreceptor-antagonista (antikolinergnek is nevezik). Kvinuklidin származék, olyan muszkarinreceptor-antagonista, mely hatását többféle kolinerg muszkarinreceptor-altípuson keresztül fejti ki. Az umeklidinium hörgőtágító hatását a légúti simaizmokban az acetilkolin kolinerg muszkarinreceptorokhoz való kötődésének kompetitív gátlásával fejti ki. In vitro a humán muszkarinreceptor M3 altípusán lassú reverzibilitást, illetve preklinikai modellekben in vivo körülmények között közvetlenül a tüdőbe bejuttatva hosszú hatástartamot mutat. Farmakodinámiás hatások Egy III. fázisú, 6 hónapos vizsgálatban (DB2113373) az umeklidinium napi egyszeri adagolást követően a placebóhoz mérten 24 órán át klinikailag számottevően javította a légzésfunkciót (az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat [FEV1] formájában mérve), amely az első adag alkalmazását követő 30 perc múlva észlelhető volt (a placebóhoz mért javulás 102 ml, p<0,001*1). A FEV1 átlagos legnagyobb javulása az * A vizsgálatban alkalmazott step-down statisztikai eljárást egy olyan összehasonlítás keretein belül végezték, amely nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét. Ennek következtében erre az összehasonlításra nem lehet statisztikai szignifikanciát igazolni. adagolást követő első hat órában a placebóhoz viszonyítva 130 ml (p<0,001*) volt a 24. héten. Az eltelt idő során az umeklidinium hatásával kapcsolatosan tachyphylaxia előfordulásáról nem számoltak be. A szív elektrofiziológiája Egy placebo- és moxifloxacin-kontrollos QT vizsgálat során 500 mikrogramm (adagolt dózis) umeklidinium QT-intervallumra gyakorolt hatását vizsgálták 103 egészséges önkéntesen. 10 napon át napi egyszeri 500 mikrogramm umeklidinium ismételt adagjait követően nem figyeltek meg sem a QT-intervallum megnyúlására (a Fridericia-módszerrel korrigálva), sem a szívritmusra gyakorolt, klinikailag releváns hatást. Klinikai hatásosság és biztonságosság Naponta egyszer alkalmazott umeklidinium klinikai hatásosságát két - egy 12 hetes (AC4115408) és egy 24 hetes (DB2113373) - pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálat során, 904 felnőtt, klinikailag diagnosztizált COPD-ben szenvedő, umeklidiniummal vagy placebóval kezelt betegnél vizsgálták. Pivotális hatásossági vizsgálatok: A légzésfunkcióra gyakorolt hatások Mind a két pivotális - tehát mind a 12, mind a 24 hetes - vizsgálat során az umeklidinium a légzésfunkció statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását mutatta a placebóhoz képest (melyet a kiindulási mélyponti FEV1-érték 12., illetve 24. hétre történő változásával, mint a vizsgálatok elsődleges hatásossági végpontjával határoztak meg) (lásd 1. táblázat). Az umeklidinium bronchodilatator hatása a placebóval összehasonlítva mindkét vizsgálatban már a kezelés első napja után igazolódott, és fennmaradt a 12, illetve 24 hetes kezelési időszak alatt. A bronchodilatator hatás ez idő alatt nem gyengült. 1. táblázat: Mélyponti FEV1 (ml) a 12. héten és a 24. héten (elsődleges végpont) Umeklidinium 55 mcg-mal végzett kezelés 12 hetes vizsgálat Különbség a kezelések között1 95%-os konfidencia intervallum p-érték 24 hetes vizsgálat Különbség a kezelések között1 95%-os konfidencia intervallum p-érték Placebóval összehasonlítva 127 (52, 202) <0,001 115 (76, 155) <0,001 mcg = mikrogramm 1.legkisebb négyzetek átlaga (95%-os konfidencia intervallum) A 12 hetes pivotális vizsgálat során az umeklidinium a placebóhoz képest a kiindulási értéktől számítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást mutatott a FEV1-értékek súlyozott átlagában az adagolást követő 0-6 órában a 12. héten (166 ml, p<0,001). A 24 hetes pivotális vizsgálat során az umeklidinium a placebóhoz képest a kiindulási értéktől számítva nagyobb javulást mutatott a FEV1-értékek súlyozott átlagában az adagolást követő 0-6 órában a 24. héten (150 ml, p<0,001*). A tünetekre gyakorolt eredmények Légszomj: A 12 hetes vizsgálat során az átmeneti dyspnoe index (Transitional Dyspnoea Index, TDI) fokális pontszámában nem mutattak ki statisztikailag szignifikáns javulást a 12. héten az umeklidinium (1,0 egység; p = 0,05) esetében a placebóhoz képest. A 24 hetes vizsgálat során a TDI fokális pontszámában * A vizsgálatban alkalmazott step-down statisztikai eljárást egy olyan összehasonlítás keretein belül végezték, amely nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét. Ennek következtében erre az összehasonlításra nem lehet statisztikai szignifikanciát igazolni. statisztikailag szignifikáns javulást mutattak ki a 24. héten az umeklidinium (1,0 egység, p<0,001) esetében a placebóhoz képest. A 12 hetes vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél a TDI fokális pontszámának legalább a minimális klinikailag jelentős mértékű (minimum clinically important difference, MCID) 1 egységnyi változása volt tapasztalható a 12. héten, az umeklidinium esetében magasabb volt (38%), mint a placebónál (15%). Hasonlóképpen, a 24 hetes vizsgálat 24. hetében az ?1 egységnyi TDI fokális pontszám-változást elért betegek aránya magasabb volt az umeklidinium esetében (53%), mint a placebónál (41%). Egészséggel kapcsolatos életminőség: A 12 hetes vizsgálat 12. hetében az umeklidinium a placebóval összehasonlítva a St. George légzési kérdőívvel (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) mérve is statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az egészségi állapottal összefüggő életminőségben, melyet az SGRQ összpontszám csökkenése jelzett (-7,90 egység, p<0,001). A 24 hetes vizsgálat 24. hetében az umeklidinium a placebóval összehasonlítva nagyobb javulást mutatott az SGQR összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változásában (-4,69 egység, p<0,001*). A 12 hetes vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél az SGRQ pontszámának legalább a minimális klinikailag jelentős mértékű (MCID: a kiindulási értéktől mért 4 egységnyi) csökkenése volt tapasztalható a 12. héten, az umeklidinium 55 mikrogramm esetében magasabb volt (44%), mint a placebónál (26%). Hasonlóképpen, a 24 hetes vizsgálat 24. hetében legalább az MCID-t elért betegek aránya magasabb volt az umeklidinium esetében (44%), mint a placebónál (34%). COPD exacerbatiók A 24 hetes COPD-ben szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos vizsgálat során az umeklidinium placebóval összehasonlítva 40%-kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos COPD exacerbatiók kockázatát (az első exacerbatióig eltelt idő vizsgálata alapján: hazárd ráta 0,6; 95%-os CI: 0,4; 1,0; p = 0,035*). Az umeklidiniummal kezelt betegeknél az exacerbatio fellépésének valószínűsége a 24. héten 8,9%, míg placebóval 13,7% volt. Ezeket a vizsgálatokat nem tervezték célzottan a kezelés COPD exacerbatióra gyakorolt hatásainak értékelésére, és a betegeket kivonták a vizsgálatból, ha exacerbatio fordult elő. Sürgősségi gyógyszer alkalmazása A 12 hetes vizsgálatban az umeklidinium a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szalbutamollal történő sürgősségi kezelés alkalmazását (átlagosan napi 0,7 puffal való csökkenés az 1-12. hét során, p = 0,025), és az Incruse Ellipta esetén magasabb volt azon napok százalékos aránya, amelyek során sürgősségi kezelésre nem volt szükség (átlagosan 46,3%), mint a placebónál (átlagosan 35,2%, formális statisztikai elemzés erre a végpontra vonatkozóan nem készült). Az umeklidiniummal végzett 24 hetes vizsgálat során a kezelési időszak alatt a sürgősségi szalbutamol puffok számának kiindulási értéktől mért átlagos (szórás, SD) változása -1,4 (0,20) volt a placebóval kezelteknél, és -1,7 (0,16) az umeklidiniummal kezeltek esetében (különbség = -0,3; 95%-os CI: -0,8; 0,2; p = 0,276). Az umeklidiniummal kezelt betegek körében magasabb volt azon napok százalékos aránya, amelyek során sürgősségi kezelésre nem volt szükség (átlagosan 31,1%), mint a placebóval kezelteknél (átlagosan 21,7%). Formális statisztikai elemzés erre a végpontra vonatkozóan nem készült. Támogató hatásossági vizsgálatok Egy randomizált, kettősvak, 52 hetes vizsgálatban (CTT116855, IMPACT), amelyben 10 355 olyan COPD-ben szenvedő felnőtt beteg vett részt, akinél a megelőző 12 hónapon belül a kórtörténetben 1 vagy több közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatio fordult elő, a naponta egyszer egyetlen inhalált dózisban alkalmazott flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramm) kezelést a naponta egy alkalommal egyetlen inhalált dózisban alkalmazott flutikazon-furoát/vilanterol (FF/VI 92/22 mikrogramm) kezeléssel hasonlították össze. Elsődleges végpontként a kezelés során kialakult közepesen súlyos és súlyos exacerbatiók éves rátái szolgáltak az FF/UMC/VI kezelésben részesülőknél az FF/VI kezeléssel összehasonlításban. Az exacerbatiók átlagos éves rátája 0,91 volt az FF/UMEC/VI csoportban, illetve 1,07 az FF/VI csoportban (hazard ráta: 0,85; 95%-os CI: 0,80; 0,90; p < 0,001). Az 52. héten az FF/UMEC/VI kezelés részeként, az FF/VI kezeléssel összehasonlítva, a kiindulási időponttól a legkisebb négyzetek módszerével (least-squares (LS)) számított mélyponti FEV1-változás átlagértékekben szignifikáns javulást észleltek (átlagérték-változás: +94 ml, vs. -3 ml, kezelési különbség: 97 ml; 95%-os CI: 85, 109; p < 0,001). Két 12 hetes, placebokontrollos vizsgálatban (200109 és 200110 vizsgálat) az umeklidinium hozzáadása a naponta egyszer alkalmazott flutikazon-furoát/vilanterol (FF/VI) (92/22 mikrogramm) kombinációhoz a COPD-vel diagnosztizált felnőtt betegeknél a 85. napon a mélyponti FEV1-érték statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását eredményezte, a placebo plusz FF/VI-vel összehasonlítva (124 ml 95%-os CI: 93, 154;, p<0,001, szemben a 122 ml-rel 95%-os CI: 91, 152;, p<0,001). A légzésfunkció javulását alátámasztotta a szalbutamol használatának csökkenése az 1. - 12. hét során (naponta -0,4 puff (95%-os CI: -0,7, -0,2, p<0,001), illetve naponta -0,3 puff (95%-os CI: -0,5; -0,1; p=0,003), szemben a placebo plusz FF/VI-vel, de az SGRQ javulása a 12. héten nem volt statisztikailag szignifikáns (200109), illetve klinikailag jelentős (200109 és 200110). E két vizsgálat rövid időtartama és az exacerbatiók korlátozott száma lehetetlenné tett minden következtetést az umeklidinium kiegészítő hatásosságáról a COPD exacerbatiós ráta vonatkozásában. Ezekben a vizsgálatokban nem észleltek új mellékhatásokat az umeklidinium FF/VI-terápiához történt hozzáadásakor. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Incruse Ellipta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a COPD-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az umeklidinium inhalációs alkalmazását követően egészséges önkénteseknél a Cmax 5-15 perc múlva alakult ki. A belélegzett umeklidinium abszolút biohasznosulása átlagosan az adag 13%-a volt, melyben az orális abszorpciónak elhanyagolható szerepe volt. Az inhalációs umeklidinium ismételt adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot 7-10 napon belül alakult ki, 1,5-1,8-szoros akkumulációval. Eloszlás Egészséges alanyoknál intravénás alkalmazást követően az átlagos megoszlási térfogat 86 liter volt. Az in vitro humán plazmafehérje-kötődés átlagosan 89% volt. Biotranszformáció In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy az umeklidiniumot elsősorban a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) enzim metabolizálja, és szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp) transzporternek. Az umeklidinium elsődleges metabolikus útvonalai oxidatívak (hidroxiláció, O-dealkiláció), melyet konjugáció (glükuronidáció stb.) követ, melynek eredményeképpen többféle csökkent, vagy nem igazolt farmakológiai aktivitású metabolit jön létre. A metabolitok szisztémás expozíciója alacsony. Elimináció Intravénás alkalmazás után a plazma clearance óránként 151 liter volt. Az intravénás alkalmazást követően a beadott radioaktív izotóppal jelzett dózis kb. 58%-a (a visszanyert radioaktivitás 73%-a) a székletbe választódott ki az adagolást követő 192 óra elteltével. A húgyúti elimináció a beadott radioaktív izotóppal jelzett dózis 22%-át tette ki 168 óra elteltével (a visszanyert radioaktivitás 27%-a). Az anyagoknak az intravénás adagolást követően a székletbe való ürülése epén keresztül történő kiválasztást jelez. Egészséges férfi alanyoknak történő orális adagolást követően a teljes radioaktivitás elsődlegesen a székletbe választódott ki (a beadott radioaktív izotóppal jelölt dózis 92%-a, illetve a visszanyert radioaktivitás 99%-a) 168 óra elteltével. Az orálisan alkalmazott dózis kevesebb mint 1%-a (a visszanyert radioaktivitás 1%-a) választódott ki a vizeletbe, mely az orális alkalmazást követő elhanyagolható abszorpcióra utal. Az umeklidinium plazma eliminációs felezési ideje 10 napig tartó inhalációs adagolást követően átlagosan 19 óra volt, miközben dinamikus egyensúlyi állapotban a hatóanyag 3-4%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe. Különleges betegcsoportok Idősek Az idősek populációját elemző farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az umeklidinium farmakokinetikája 65 éves és annál idősebb, valamint a 65 évesnél fiatalabb COPD-s betegek esetén hasonló. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedők (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetében nem mutatták ki az umeklidinium szisztémás expozíciójának (Cmax és AUC) növekedését, és nincs bizonyíték sem a súlyos vesekárosodásban szenvedők, sem az egészséges önkéntesek esetében a fehérjekötődés megváltozására. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B stádium) esetében nem mutatták ki az umeklidinium szisztémás expozíciójának (Cmax és AUC) növekedését, és nincs bizonyíték sem a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek, sem az egészséges önkéntesek esetében a fehérjekötődés megváltozására. Az umeklidiniumot súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Egyéb különleges betegcsoportok Egy populációszintű farmakokinetikai elemzés szerint az umeklidinium adagolásának módosítására nincsen szükség a beteg életkora, rasszbéli hovatartozása, neme, testtömege vagy inhalált kortikoszteroid használata miatt. Egy CYP2D6-ot gyengén metabolizáló résztvevőkkel végzett vizsgálat nem mutatott a CYP2D6 genetikai polimorfizmusnak az umeklidinium szisztémás expozíciójára gyakorolt, klinikailag jelentős hatására utaló bizonyítékot. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az umeklidiniummal végzett nem klinikai jellegű vizsgálatok során tapasztaltak jellemzően olyanok voltak, amelyeket a muszkarinreceptor-antagonisták elsődleges farmakológiájával és/vagy a lokális irritációval hoztak összefüggésbe. Reproduktív toxicitás Az umeklidinium patkányoknál és nyulaknál nem volt teratogén. Egy pre- és posztnatális vizsgálat során patkányoknál szubkután alkalmazott umeklidinium alacsonyabb anyai testtömeget és élelembevitelt, illetve az elválasztás előtt levő utódok testtömegének enyhe csökkenését eredményezte 180 mikrogramm/ttkg/nap adagolásban (ez az AUC alapján az umeklidinium 55 mikrogrammos humán klinikai expozíciójának körülbelül 80-szorosa). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Ellipta inhalátor szürke testből áll, világoszöld szájfeltét fedéllel és egy adagszámlálóval ellátva, nedvszívó szilikagél tartalmú tasakkal ellátott laminált fólia tálcába csomagolva. A tálca egy lehúzható fóliafedéllel van lezárva. Az inhalátor egy több alkatrészből álló eszköz, amely polipropilénből, nagysűrűségű polietilénből, polioximetilénből, polibutilén-tereftalátból, akrilonitril-butadién-sztirénből, polikarbonátból és rozsdamentes acélból áll. Az inhalátor egy 7 vagy 30 adagot (7 vagy 30 napra elegendő mennyiséget) tartalmazó alumíniumfólia laminált buborékcsomagolást tartalmaz. Kiszerelések: 1 darab, 7 vagy 30 adagos inhalátor. 90 adagos (3 db 30 adagos inhalátort tartalmazó) gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Hűtőszekrényben történő tárolás esetén az inhalátort legalább egy órával az alkalmazása előtt hagyni kell szobahőmérsékletre melegedni. A nedvességtől való védelem érdekében az inhalátort tartsa a fóliával lezárt tálcában, és csak közvetlenül az első alkalmazás előtt vegye ki. Írja fel az inhalátor megsemmisítésének dátumát a címkére, az erre a célra szolgáló területre. Az időpontot azonnal fel kell írni, amint az inhalátort eltávolítják a tálcából. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Felhasználhatósági időtartam a tálca felnyitását követően: 6 hét. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/14/922/001 EU/1/14/922/002 EU/1/14/922/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. január 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az umeklidinium terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az umeklidinium csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az anyánál várható előny igazolja a lehetséges magzati kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az umeklidinium kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Incruse Ellipta alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincs adat az umeklidinium humán termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan. Állatokkal végzett vizsgálatok nem mutatták az umeklidinium termékenységre gyakorolt hatásait. | 
