Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Rózsaszín, ovális, 23 mm × 11,5 mm-es tabletta, egyik oldalán "800" és a másik oldalán "TG" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 800 mg darunavir (etanolát formájában) és 150 mg kobicisztát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag hipromellóz kolloid, szilicium-dioxid szilkátos mikrokristályos cellulóz kroszpovidon magnézium-sztearát Tabletta filmbevonat polivinil-alkohol - részben hidrolizált makrogol 3350 titán-dioxid talkum vörös vas-oxid fekete vas-oxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A REZOLSTA más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban javallott a humán immundeficiencia vírus (HIV-1)-fertőzés kezelésére felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és idősebb, legalább 40 kg-os testtömegű). A REZOLSTA alkalmazásának genotípus-vizsgálaton kell alapulnia (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elkezdenie. Adagolás A javasolt adagolási rend a felnőtteknél és a 12 éves és idősebb, legalább 40 kg-os serdülőknél naponta egyszer egy tabletta, étellel együtt bevéve. Korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott betegek A javasolt adagolási rend naponta egyszer 1 REZOLSTA filmtabletta, étellel együtt bevéve. Retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegek Naponta egyszer 1 REZOLSTA filmtabletta, étellel együtt bevéve, adható azoknak a betegeknek, akik korábban kaptak antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ? 100 sejt × 106/l (lásd 4.1 pont). * DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V Minden, más retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegnél, ha a HIV-1 genotípus meghatározás nem elérhető, a REZOLSTA alkalmazása helytelen, és más antiretrovirális rezsimet kell alkalmazni. Az adagolásra vonatkozó további információkért olvassa el az egyéb antiretrovirális gyógyszerek Alkalmazási előírását. Az elfelejtett dózisra vonatkozó tanácsok Ha a REZOLSTA kimarad, és a bevétel szokásos bevételi idejéhez képest 12 óránál kevesebbet késik, a betegeket arra kell utasítani, hogy, amilyen hamar csak lehet, vegye be a REZOLSTA előírt dózisát. Ha ez 12 óránál hosszabb idő múlva jut eszébe, mint a szokásos bevételi idő, az elfelejtett dózist nem szabad bevenni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez. Ha a beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étellel együtt egy másik dózis REZOLSTA-t kell bevennie. Ha a beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4 órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózis REZOLSTA-t. Speciális populációk Idősek Ebben a populációban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, ezért a REZOLSTA-t a 65 évesnél idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A REZOLSTA károsodott májműködésű betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek farmakokinetikai adatok. A darunavirt és a kobicisztátot a hepaticus rendszer metabolizálja. A darunavirral/ritonavirral és kobicisztáttal külön-külön végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy enyhe (Child Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózismódosítás, ugyanakkor az ilyen betegeknél a REZOLSTA-t óvatosan kell alkalmazni. A darunavir vagy kobicisztát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. A súlyos májkárosodás a darunavir- és/vagy kobicisztát-expozíció növekedését és a biztonságossági profiljuk romlását eredményezheti. Ezért a REZOLSTA alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) tilos (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. A REZOLSTA alkalmazását nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 70 ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott gyógyszer (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát) vagy adefovir dipivoxil) a kreatinin-clearance alapján a dózis módosítását igényli (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). A kobicisztát és a darunavir nagyon korlátozott mértékű renalis eliminációja alapján nem szükséges a REZOLSTA dózisának módosítása a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A darunavirt, a kobicisztátot vagy a kettő kombinációját dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél nincs az alkalmazására vonatkozó javaslat (lásd 5.2 pont). A további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában. Gyermekek és serdülők A REZOLSTA biztonságosságát és hatásosságát 3-11 éves vagy 40 kg alatti testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 4.4 és 5.3 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Biztonságossági aggályok miatt a REZOLSTA 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.3 pont). Terhesség és a szülést követő időszak A terhesség alatti REZOLSTA-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ezért a REZOLSTA-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és másik kezelést kell választani azoknál a nőknél, akik a REZOLSTA-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6 pont). A darunavir/ritonavir megfontolható alternatívaként. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra Mind a darunavir, mind a kobicisztát teljes dózisa beadásának biztosítása érdekében a tablettát egészben kell lenyelni. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettát, a REZOLSTA egy tablettavágóval két darabba vágható, és a kettévágást követően a teljes dózist azonnal be kell venni. A betegeket arra kell utasítani, hogy a REZOLSTA-t egy étkezés befejezése után 30 percen belül vegyék be (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium). A terápiás hatás potenciális csökkenése miatt erős CYP3A-induktorokkal, mint például az alább felsorolt gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont): - karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, - rifampicin, - lopinavir, ritonavir, - közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). A súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások lehetősége miatt az alábbi gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont): - alfuzoszin, - amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin, - asztemizol, terfenadin, - kolhicin, amikor vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd 4.5 pont), - rifampicin, - ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin), - ciszaprid, - dapoxetin, - domperidon, - naloxegol, - lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5 pont), - elbasvir/grazoprevir, - triazolám, per os adott midazolám (a parenterálisan adott midazolámra vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 4.5 pontban), - szildenafil - pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva, avanafil, - szimvasztatin, lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5 pont.), - ticagrelor. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A virológiai válaszreakció rendszeres vizsgálata javasolt. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia-vizsgálatot kell végezni. A darunavir főként az ?1-savas glikoproteinhez kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért az ?1-savas glikoproteinhez erősen kötődő gyógyszerek fehérjekötésből történő kiszorítása nem zárható ki (lásd 4.5 pont). Korábban retrovírus-ellenes kezelésben részesült betegek A REZOLSTA nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek egy vagy több, darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációjuk van, vagy akiknél a HIV-1 RNS ? 100 000 kópia/ml, vagy a CD4+ sejtszám < 100 sejt × 106/l (lásd 4.2 pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttérkezelés nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a populációban. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 kládokkal fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1 pont). Terhesség A második és harmadik trimeszter alatti 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a Cmin-szint csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2 pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért a REZOLSTA-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és másik kezelést kell választani azoknál nőknél, akik a REZOLSTA-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6 pont). Az alacsony dózisú ritonavirral adott darunavir megfontolható alternatívaként. Idősek Mivel a REZOLSTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetén, számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását vagy az egyéb kezeléseket, ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos bőrreakciók A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N = 3063) a betegek 0,4%-ánál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és Stevens-Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%) jelentettek, továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A REZOLSTA adását azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ezek közé tartozhat a súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia, de nem kizárólag csak ezek. Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik darunavirt/ritonavirt + raltegravirt tartalmazó kezelést kaptak, mint az olyan betegeknél, akik darunavirt/ritonavirt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir/ritonavir nélkül kaptak (lásd 4.8 pont). Szulfonamid allergia A darunavir egy szulfonamid részt tartalmaz. A REZOLSTA-t ismert szulfonamid allergiában szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Hepatotoxicitás Gyógyszer indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek a darunavir/ritonavir kombináció esetén. A klinikai fejlesztési program (N = 3063) során a darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál számoltak be hepatitisről. A már fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B- vagy C-fertőzést is, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások kockázata. Egyidejű hepatitis B- vagy C-vírus elleni antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az Alkalmazási előírását is. Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a REZOLSTA-kezelés előtt, és a betegeket a kezelés alatt monitorozni kell. A GOT/GPT (ASAT/ALAT) -értékek ellenőrzése mérlegelendő az egyidejűleg krónikus hepatitisben, cirrhosisban szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, különösen a REZOLSTA-kezelés első néhány hónapjában. Ha a REZOLSTA-t alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve romlására utaló bizonyíték van (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia), akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges abbahagyását. Egyidejűleg fennálló kóros állapotok Májkárosodás A REZOLSTA, darunavir vagy kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben, mint alapbetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a REZOLSTA a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a REZOLSTA-t az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. Ez, a szérum kreatininszintre gyakorolt hatás a számított kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, amit tekintetbe kell venni, ha a REZOLSTA-t olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-et alkalmazzák az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisának módosítására. A további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában. A REZOLSTA-t nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance kevesebb, mint 70 ml/perc, ha a kreatinin-clearance alapján egy vagy több, egyidejűleg alkalmazott hatóanyag módosítására van szükség (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát) vagy adefovir dipivoxil) (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség speciális óvintézkedésekre vagy a dózis módosítására. Mivel a darunavir és a kobicisztát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Jelenleg nincs elégséges mennyiségű adat annak meghatározására, hogy a tenofovir dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a renalis mellékhatások nagyobb kockázatával jár-e, mint a tenofovir dizoproxilt kobicisztát nélkül tartalmazó rezsimeké. Haemophiliás betegek Vannak fokozott vérzékenységről, köztük spontán cutan haematomákról és haemarthrosról szóló beszámolók az A és B típusú haemophiliában szenvedő, HIV-ellenes proteáz-inhibitorokkal (PI) kezelt betegeknél. Néhány betegnek kiegészítő kezelésként VIII faktort adtak. A jelentett esetek több mint felében a HIV-ellenes proteáz-inhibitor-kezelést folytatták, vagy újraindították, ha a kezelést abbahagyták. Ok-okozati összefüggést feltételeztek, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a haemophiliás betegeknek tisztában kell lenniük a fokozott vérzés lehetőségével. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Osteonecrosis Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápia-expozíció (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni hogy kérjenek orvosi segítséget, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek. Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS) Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Releváns példa a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Emellett darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster reaktiválódását figyelték meg. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Gyógyszerkölcsönhatások Életveszélyes és végzetes kimenetelű gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolhicinnel, valamint a CYP3A- és a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont). A REZOLSTA-t nem szabad más, farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni, mivel az ilyen kombináció adagolási javaslatát nem állapították meg. A REZOLSTA nem alkalmazható egyidejűleg ritonavirt tartalmazó készítményekkel vagy ritonavir vagy kobicisztát tartalmú rezsimekkel. A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem induktora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeknek. A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről kobicisztátra történő átállításakor a REZOLSTA-kezelés első két hete alatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a farmakológiai hatásfokozóként adott ritonavir alkalmazás alatt emelték vagy módosították. Gyermekek és serdülők A REZOLSTA alkalmazása 3-11 éves gyermekeknél nem javasolt. A REZOLSTA 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.3 pont). A REZOLSTA kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A REZOLSTA kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kobicisztáttal együtt adott, darunavir tartalmú rezsimekkel végzett kezelés alatt a betegek egy részénél szédülésről számoltak be, amire gondolni kell, amikor a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit mérlegelik. 4.9 Túladagolás A REZOLSTA vagy kobicisztáttal kombinált darunavir túladagolásával szerzett humán tapasztalat mennyisége korlátozott. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri, maximálisan 3200 mg darunavir belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, legfeljebb 1600 mg darunavir tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket. A REZOLSTA túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A REZOLSTA túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből, köztük a vitális paraméterek monitorozásából, valamint a beteg klinikai állapotának észleléséből kell állnia. Mivel a darunavir és a kobicisztát fehérjekötődése magas, nem valószínű, hogy a dialysis hasznos a hatóanyag jelentős eltávolításában. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A REZOLSTA darunavirt és kobicisztátot tartalmaz, a (kobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirrel kombinált) darunavir vagy a kobicisztát mellett azonosított kölcsönhatások meghatározzák a REZOLSTA mellett estlegesen előforduló kölcsönhatásokat. A darunavir/kobicisztát, darunavir/ritonavir kombinációkkal és a kobicisztáttal interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a darunavir/kobicisztát A darunavir egy CYP3A-inhibitor, egy gyenge CYP2D6-inhibitor, és P-gp-inhibitor. A kobicisztát a mechanizmusa alapján CYP3A-inhibitor, és gyenge CYP2D6-inhibitor. A kobicisztát gátolja a P-glikoprotein- (P-gp-), BCRP-, MATE1-, OATP1B1- és OATP1B3-transzportereket. A kobicisztát várhatóan nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8,-at CYP2C9-et vagy CYP2C19-et. A kobicisztát várhatóan nem indukálja a CYP1A2-t, CYP3A4-et, CYP2C9-et, CYP2C19-et, UGT1A1-et vagy P-gp-t (MDR1). A darunavir/kobicisztát és az elsősorban a CYP3A által metabolizált vagy a P-gb, BCRP, MATE1, OATP1B1 és OATP1B3 által transzportált gyógyszerek egyidejű alkalmazása az ilyen gyógyszerek megnövekedett szisztémás expozícióját eredményezheti, ami fokozhatja vagy megnyújthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait (lásd 4.3 pont vagy a táblázat, alább). A REZOLSTA-t tilos olyan gyógyszerekkel együtt adni, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index). A REZOLSTA és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi "Interakció táblázat" írja le. A darunavir/kobicisztát-expozíciót befolyásoló gyógyszerek A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezi (például efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, rifampicin, rifapentin, rifabutin, közönséges orbáncfű (lásd 4.3 pont és alább az interakciós táblázat). A REZOLSTA olyan egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. azol-típusú gombaellenes készítmények, mint például a klotrimazol). Ezek a kölcsönhatások az alábbi interakciós táblázatban kerültek leírásra. A REZOLSTA nem alkalmazható egyidejűleg ritonavirt vagy kobicisztátot tartalmazó készítményekkel vagy rezsimekkel. A REZOLSTA nem alkalmazható a REZOLSTA egyes összetevőivel (darunavir vagy kobicisztát) kombinációban. A REZOLSTA-t nem szabad más, farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni, mivel az ilyen kombináció adagolási javaslatát nem állapították meg. Interakció táblázat A REZOLSTA és az antiretrovirális szerek és nem antiretrovirális gyógyszerek közötti várható kölcsönhatások az alábbi táblázatban kerültek felsorolásra, és a darunavir/ritonavir, darunavir/kobicisztát és kobicisztát esetén azonosított interakciókon alapulnak. A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként, ezért a darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok eltérőek lehetnek. Az alábbi táblázatban megnevezésre kerül, amikor a REZOLSTA-ra vonatkozó ajánlások eltérnek az alacsony dózisú ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra adottaktól. További információkért olvassa el a PREZISTA Alkalmazási előírását. Az alábbi, gyógyszer-interakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a REZOLSTA-val együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért. KÖLCSÖNHATÁSOK ÉS DÓZIS AJÁNLÁSOK MÁS GYÓGYSZERREKKEL TÖRTÉNŐ EGYÜTTES ADÁS ESETÉN Gyógyszerkészítmény példák terápiás területenként Interakció Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó javaslatok HIV-ELLENES ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK Integráz szál transzfer gátlók Dolutegravir Elméleti meggondolások alapján a dolutegravir várhatóan nem befolyásolja a REZOLSTA farmakokinetikáját. A REZOLSTA és a dolutegravir dózismódosítás nélkül alkalmazható. Raltegravir Egyes klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a raltegravir a darunavir plazmakoncentráció mérsékelt csökkenését okozhatja. A jelenlegi ismeretek szerint a raltegravirnak a darunavir plazmakoncentrációjára gyakorolt hatása nem tűnik klinikailag jelentősnek. A REZOLSTA és a raltegravir dózismódosítás nélkül alkalmazható. HIV Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) Didanozin naponta egyszer 400 mg Elméleti meggondolások alapján mechanisztikus kölcsönhatás nem várható. A REZOLSTA és a didanozin dózismódosítás nélkül alkalmazható. Amikor a didanozint REZOLSTA-val együtt adják, a didanozint éhgyomorra kell alkalmazni, 1 órával a REZOLSTA előtt vagy 2 órával azt követően (amit étellel együtt kell bevenni). Tenofovir-dizoproxil * *a vizsgálatot tenofovir-dizoproxil fumaráttal végezték Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a tenofovir plazmakoncentrációját. (P-glikoprotein-gátlás) A REZOLSTA és a tenofovir-dizoproxil dózismódosítás nélkül alkalmazható. A REZOLSTA és a tenofovir-dizoproxil együttes adásakor indikált lehet a veseműködés monitorozása, különösen olyan betegeknél, akiknek szisztémás alapbetegségük vagy vesebetegségük van,vagy a nephrotoxikus szereket szedő betegeknél. Emtricitabin/tenofovir-alafenamid Tenofovir alafenamid - Tenofovir ^ REZOLSTA-val alkalmazva a javasolt emtricitabin/tenofoviralafenamid dózis 200/10 mg naponta egyszer. Abakavir Emtricitabin Lamivudin Sztavudin Zidovudin Mivel az elsősorban a veséken keresztül kiválasztódó egyéb NRTI szereknek (azaz emtricitabin, lamivudin, stavudin és zidovudin) eltérő az eliminációs útja, valamint az abakavir metabolizmusát nem a CYP mediálja, ezen gyógyszerek és a REZOLSTA esetén kölcsönhatás nem várható. A REZOLSTA ezekkel a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal dózismódosítás nélkül alkalmazható. HIV Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) Efavirenz Elméleti meggondolások alapján az efavirenz várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A REZOLSTA és az efavirenz egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását. Etravirin Elméleti meggondolások alapján az etravirin várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A REZOLSTA és az etravirin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását. Nevirapin Elméleti meggondolások alapján a nevirapin várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját (CYP3A-indukció). A REZOLSTA várhatóan növeli a nevirapin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és a nevirapin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását. Rilpivirin Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a rilpivirin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és a rilpivirin együttes adása dózismódosítás nélkül lehetséges, mivel a rilpivirin-koncentráció várható emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek. CCR5-ANTAGONISTA Maravirok 150 mg naponta kétszer Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a maravirok plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) REZOLSTA-val való egyidejű alkalmazásakor a maravirok javasolt dózisa naponta kétszer 150 mg. További részletekért olvassa el a maravirok Alkalmazási előírását. ?1-ADRENORECEPTOR ANTAGONIST Alfuzozin Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli az alfuzozin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és alfuzozin együttadása kontraindikált (lásd 4.3 pont). ANAESTHETICUM Alfentanil Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli az alfentanil plazmakoncentrációját. A REZOLSTA-val történő egyidejű alkalmazás az alfentanil dózisának csökkentését teheti szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását. ANTACIDÁK Alumínium/magnézium-hidroxid Kalcium-karbonát Elméleti meggondolások alapján mechanisztikus kölcsönhatás nem várható. A REZOLSTA és az antacidák dózismódosítás nélkül alkalmazhatók. ANTIANGINÁS/ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK Dizopiramid Flekainid Lidokain (szisztémásan adva) Mexiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Kinidin Ranolazin Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek az antiarrhythmiás szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A és/vagy CYP2D6-gátlás) Elővigyázatosság indokolt és ha rendelkezésre áll, ezeknél az antiarrhythmiás szereknél a terápiás koncentráció monitorozása javasolt, amikor REZOLSTA-val adják egyidejűleg. Az amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin vagy ranolazin és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Digoxin Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a digoxin plazmakoncentrációját. (P-glikoprotein-gátlás) A REZOLSTA-t kapó betegeknek kezdetben a digoxin lehető legalacsonyabb dózisának adása javasolt. A kívánt klinikai hatás elérése érdekében a digoxin dózisát körültekintően kell kititrálni, a beteg általános klinikai állapotának értékelése mellett. ANTIBIOTIKUM Klaritromicin Elméleti meggondolások alapján a klaritromicin várhatóan növeli a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA-val való egyidejű alkalmazáskor a klaritromicin-koncentráció növekedhet. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és a klaritromicin kombinálásakor elővigyázatosság szükséges. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a klaritromicin esetén el kell olvasni az Alkalmazási előírásban a javasolt adagolást. ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ Apixaban Rivaroxaban Elméleti meggondolások alapján a REZOLSTA-nak ezekkel az antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezeknek az antikoagulánsoknak a koncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-gátlás) A REZOLSTA alkalmazása nem javasolt egy olyan direkt oralis antikoagulánssal (DOAC), mely a CYP3A4-en metabolizálódik és a P-gp-vel transzportálódik, mert ez fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Dabigatrán-etexilát Edoxabán Tikagrelor Klopidogrél dabigatrán-etexilát (150 mg): darunavir/kobicisztát 800/150 mg egyszeri dózis: dabigatrán AUC ^ 164% dabigatrán Cmax ^ 164% darunavir/kobicisztát 800/150 mg naponta egyszer: dabigatrán AUC ^ 88% dabigatrán Cmax ^ 99% Elméleti meggondolások alapján a REZOLSTA és a ticagrelor egyidejű alkalmazása növelheti a ticagrelor koncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-gátlás) Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA és a klopidogrél egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrél aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrél thrombocyta-aggregáció-gátló aktivitását. A REZOLSTA DOAC-kal történő együttes alkalmazása esetén klinikai monitorozás és dóziscsökkentés szükséges, ha a P-gp-vel transzportálódó DOAC, ideértve a dabigatran-etexilátot és az edoxabánt is, nem metabolizálódik a CYP3A4-en. A REZOLSTA és a ticagrelor egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A REZOLSTA klopidogréllel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.Más, olyan thrombocyta-aggregáció-gátlók alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), amit nem befolyásol a CYP-gátlás vagy -indukció (lásd 4.3 pont). Warfarin Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA megváltoztathatja a warfarin plazmakoncentrációját. A REZOLSTA és a warfarin egyidejű alkalmazásakor a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozása javasolt. ANTIKONVULZÍV SZEREK Karbamazepin Fenobarbitál Fenitoin Elméleti meggondolások alapján ezek az antikonvulzív szerek várhatóan csökkentik a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A REZOLSTA és ezeknek az antikonvulzív szereknek az egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). Klonazepám Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a klonazepám koncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és a klonazepám egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. ANTIDEPRESSZÁNSOK Gyógynövénykészítmények közönséges orbáncfű Elméleti meggondolások alapján a közönséges orbáncfű várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A közönséges orbáncfű és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). Paroxetin Szertralin Amitriptilin Dezipramin Imipramin Nortriptilin Trazodon Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját. (CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral nyert korábbi adatok ugyanakkor ezen antidepresszánsok plazmakoncentrációjának a csökkenését mutatták (ismeretlen mechanizmus). Lehet, hogy ez utóbbi a ritonavirra specifikus. Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek az antidepresszánsok plazmakoncentrációját. (CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) Ha ezeket az antidepresszánsokat a REZOLSTA-val alkalmazzák, klinikai monitorozás javasolt, és az antidepresszáns dózisának módosítására lehet szükség. ANTIDIABETIKUMOK Metformin Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a metformin plazmakoncentrációját. (MATE1-gátlás) A beteg gondos monitorozása és a metformin dózisának módosítása javasolt a REZOLSTA-t szedő betegeknél. ANTIEMETIKUMOK Domperidon Nem vizsgálták. A domperidon együttadása hatásfokozóval kiegészített REZOLSTA-val ellenjavallt. GOMBAELLENES SZEREK Klotrimazol Flukonazol Itrakonazol Izavukonazol Pozakonazol Vorikonazol Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a gombaellenes szereknek a plazmakoncentrációját, és a darunavir és/vagy kobicisztát plazmakoncentrációját emelhetik a gombaellenes szerek. (CYP3A-gátlás és/vagy P-gp-gátlás) A REZOLSTA-val történő együttes adásakor a vorikonazol-koncentrációk növekedhetnek vagy csökkenhetnek. Elővigyázatosság indokolt és klinikai monitorozás javasolt. Amikor egyidejű alkalmazás szükséges, az itrakonazol napi dózisa nem haladhatja meg a 200 mg-ot. A vorikonazol nem kombinálható a REZOLSTA-val, csak akkor, ha a haszon/kockázat arány felmérése indokolja a vorikonazol alkalmazását. KÖSZVÉNYELLENES GYÓGYSZEREK Kolhicin Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a kolhicin plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-gátlás) A kolhicin dózisának csökkentése, vagy a kolhicin-kezelés megszakítása javasolt a normál vesefunkciójú vagy májfunkciójú betegeknél, ha REZOLSTA-kezelés szükséges. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a kolhicin és a REZOLSTA kombinációja kontraindikált (lásd 4.3 pont). MALÁRIAELLENES SZEREK Artemeter/Lumefantrin Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a lumefantrin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és az artemeter/lumefantrin dózismódosítás nélkül alkalmazható. Ugyanakkor a lumefantrin-expozíció emelkedése miatt a kombinációt óvatosan kell alkalmazni. MYCOBACTERIUM ELLENES SZEREK Rifampicin Elméleti meggondolások alapján a rifampicin várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A rifampicin és a REZOLSTA kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Rifapentin Elméleti meggondolások alapján ezek az antimycobacterialis szerek várhatóan csökkentik a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A REZOLSTA és a rifabutin és rifapentin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció alkalmazása szükséges, a rifabutin javasolt dózisa hetente 3-szor 150 mg, meghatározott napokon (például hétfőn-szerdán-pénteken). A rifabutin-expozíció várható növekedése miatt a rifabutinnal járó mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis fokozott ellenőrzése indokolt. A rifabutin további dóziscsökkentését nem vizsgálták. Nem szabad elfeledkezni arról, hogy előfordulhat, hogy a heti kétszeri 150 mg-os adagolás nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami a rifamicin-rezisztencia és a terápiás sikertelenség kockázatához vezet. Figyelembe kell venni a tuberculosis megfelelő kezelésére vonatkozó hivatalos ajánlásokat a HIV-fertőzött betegeknél. Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását. DAGANATELLENES SZEREK Dazatinib Nilotinib Vinblasztin Vinkrisztin Everolimusz Irinotekán Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a daganatellenes szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) Ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációja emelkedhet, amikor REZOLSTA-val adják egyidejűleg, ami az ezekkel a gyógyszerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi. Ezen daganatellenes szerek egyikének REZOLSTA-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt. Az everolimusz vagy irinotekán és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása nem javasolt. ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK Perfenazin Riszperidon Tioridazin Lurazidon Pimozid Szertindol Kvetiapin Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a neuroleptikumoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-, CYP2D6- és/vagy P-gp-gátlás) A REZOLSTA, perfenazin, riszperidon vagy tioridazin egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. A REZOLSTA-val történő egyidejű alkalmazáskor ezen neuroleptikumok esetén a neuroleptikumok dózisának csökkentése mérlegelendő. A lurazidon, pimozid, kvetiapin vagy szertindol és a REZOLSTA kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ß-BLOKKOLÓK Karvedilol Metoprolol Timolol Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a béta-blokkolóknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és a béta-blokkolók egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és a béta-blokkolók alacsonyabb dózisban történő adagolása mérlegelendő. KALCIUMCSATORNA-BLOKKOLÓK AmlodipinElméleti megfontolások alapján a Ezen gyógyszerek DiltiazemREZOLSTA várhatóan növeli ezen REZOLSTA-val történő együttes Felodipinkalciumcsatorna-blokkolóknak a adásakor a terápiás és Nikardipinplazmakoncentrációját.mellékhatások klinikai Nifedipin(CYP3A- és/vagy CYP2D6-gátlás)monitorozása javasolt. Verapamil KORTIKOSZTEROIDOK Kortikoszteroidok, amelyek elsősorban a CYP3A révén metabolizálódnak (ideértve a betametazont, budezonidot, flutikazont, mometazont, prednizont, triamcinolont). Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a kortikoszteroidoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal (minden alkalmazási mód esetén) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót. Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket. monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni kell az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon, különösen hosszú távú alkalmazás esetén. Dexametazon (szisztémásan adott) Elméleti meggondolások alapján a dexametazon (szisztémásan adott) várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A REZOLSTA-val kombinált, szisztémásan adott dexametazont óvatosan kell alkalmazni. ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK Boszentán Elméleti meggondolások alapján a boszentán várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A REZOLSTA várhatóan növeli a boszentán plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és boszentán egyidejű alkalmazása nem javasolt. HEPATITIS C VÍRUSRA (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK NS3-4A inhibitorok Elbasvir/grazoprevir Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA megnövelheti a grazoprevir expozicióját. (OATP1B- és CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és elbasvir/grazoprevir egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Glekaprevir/pibrentasvir Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA növelheti a glekaprevir- és a pibrentasvirexpozíciót. (P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás) A REZOLSTA és a glekaprevir / pibrentasvir együttes alkalmazása nem javasolt. HMG-COA-REDUKTÁZ GÁTLÓK Atorvasztatin Fluvasztatin Pitavasztatin Pravasztatin Rozuvasztatin Lovasztatin Szimvasztatin Atorvasztatin (10 mg naponta egyszer): atorvasztatin AUC ^ 290% atorvasztatin Cmax ^ 319% atorvasztatin Cmin ND Rozuvasztatin (10 mg naponta egyszer): rozuvasztatin AUC ^ 93% rozuvasztatin Cmax ^ 277% rozuvasztatin Cmin ND Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a fluvasztatin, pitavasztatin, pravasztatin, lovasztatin és szimvasztatin plazmakoncentrációját. (CYP3A gátlás) A HMG-CoA-reduktáz gátlók és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása növelheti a lipidcsökkentő szerek plazmakoncentrációját, ami nemkívánatos eseményekhez, például myopathiához vezethet. Amikor a HMG-CoA-reduktáz gátlók és a REZOLSTA alkalmazása kívánatos, a kezelés legalacsonyabb dózissal történő elkezdése, majd a biztonságosság monitorozása közben a dózis kívánt klinikai hatás eléréséig történő emelése javasolt. A REZOLSTA lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK Lomitapid Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a lomitapid expozícióját egyidejű alkalmazás esetén. (CYP3A-gátlás) Egyidejű alkalmazás ellenjavalt (lásd 4.3 pont). H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK Cimetidin Famotidin Nizatidin Ranitidin Elméleti meggondolások alapján mechanisztikus kölcsönhatás nem várható. A REZOLSTA dózismódosítás nélkül adható együtt H2-receptor antagonistákkal. IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK Ciklosporin Szirolimusz Takrolimusz Everolimusz Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek az immunszuppresszánsoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) Egyidejű alkalmazáskor az immunszuppresszív szer terápiás gyógyszermonitorozását kell végezni. Az everolimusz és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása nem javasolt. INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK Szalmeterol Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a szalmeterol plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A szalmeterol és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása nem javasolt. A kombináció a szalmeterol mellett a cardiovascularis nemkívánatos események emelkedett kockázatát eredményezheti, beleértve a QT-megnyúlást, a palpitatiót és a sinus tachycardiát is. KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK/ÓPIÁTFÜGGŐSÉG KEZELÉSE Buprenorfin/naloxon Elméleti meggondolások alapján a REZOLSTA növelheti a buprenorfin és/vagy a norbuprenorfin plazmakoncentrációját. A buprenorfin dózismódosítása nem feltétlenül szükséges, amikor REZOLSTA-val egyidejűleg alkalmazzák, de az ópiát-toxicitás tüneteinek gondos klinikai monitorozása javasolt. Metadon Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA növelheti a metadon plazmakoncentrációját. A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir mellett a metadon plazmakoncentrációk kisfokú csökkenését figyelték meg. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását. A REZOLSTA-val való egyidejű alkalmazás elkezdésekor nem várható a metadon dózisának módosítása. Klinikai monitorozás javasolt, mivel előfordulhat. hogy a fenntartó kezelést bizonyos betegeknél módosítani kell. Fentanil Oxikodon Tramadol Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA növelheti ezeknek a fájdalomcsillapítóknak a plazmakoncentrációját. (CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) A REZOLSTA ezekkel a fájdalomcsillapítókkal történő egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. ÖSZTROGÉN-ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK Droszpirenon (3 mg naponta egyszer) Etinil-ösztradiol (0,02 mg naponta egyszer) Noretindron droszpirenon AUC ^ 58% droszpirenon Cmax ^ 15% droszpirenon Cmin ND etinil-ösztradiol AUC ? 30% etinil-ösztradiol Cmax ? 14% etinil-ösztradiol Cmin ND Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA megváltoztathatja a noretindron plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás, UGT/SULT-indukció) Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt ösztrogén alapú fogamzásgátlók és REZOLSTA egyidejű alkalmazásakor. Az ösztrogéneket hormonpótló terápiaként alkalmazó betegeknél az ösztrogén-deficiencia jeleit klinikailag monitorozni kell. A REZOLSTA droszpirenon-tartalmú készítménnyel történő együttadása esetén klinikai monitorozás javasolt az esetleges hyperkalaemia miatt. OPIÁT-ANTAGONISTÁK Naloxegol Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített REZOLSTA és naloxegol együttadása ellenjavallt. 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ- (PDE-5-) GÁTLÓK Az erectilis dysfunctio kezelésére Szildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A PDE-5-inhibitorok erectilis dysfunctio kezelésére történő alkalmazásakor a REZOLSTA-val való kombinált kezelést elővigyázatosan kell végezni. Ha a REZOLSTA-val egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása indikált, ajánlott, hogy a dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25 mg-ot 48 óránként, a vardenafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot 72 óránként, vagy a tadalafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 10 mg-ot 72 óránként. Az avanafil és a REZOLSTA kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Pulmonalis artériás hypertonia kezelése esetén Szildenafil Tadalafil Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil biztonságos és hatásos dózisát a REZOLSTA-val való egyidejű alkalmazás esetén nem állapították meg. Nagyobb a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (beleértve a látászavarokat, hypotoniát, tartós erectiót és ájulást is). Ezért a REZOLSTA és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A REZOLSTA és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt. PROTONPUMPA-INHIBITOROK Dexlanzoprazol Ezomeprazol Lanzoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol Elméleti meggondolások alapján mechanisztikus kölcsönhatás nem várható. A REZOLSTA és a protonpumpa-inhibitorok dózismódosítás nélkül kombinálhatók. SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK Buszpiron Klorazepát Diazepám Esztazolám Flurazepám Midazolám (parenterálisan adott) Zolpidem Midazolám (peros adott) Triazolám Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a szedatívumoknak / hypnoticumoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A REZOLSTA és ezeknek a szedatívumoknak/hypnoticumokn ak az egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és a szedatívumok/hypnoticumok alacsonyabb dózisban történő adagolása mérlegelendő. A REZOLSTA és a parenterálisan adott midazolám egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ha a parenterális midazolámot REZOLSTA-val adják egyidejűleg, azt intenzív osztályon vagy hasonló, olyan környezetben kell végezni, ahol légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén biztosítható a szoros klinikai monitorozás és a megfelelő gyógyszeres kezelés. A midazolám dózismódosítása mérlegelendő, különösen akkor, ha több mint egyetlen dózis kerül beadásra. A szájon át adott midazolám vagy triazolám és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE Dapoxetin Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített REZOLSTA és dapoxetin együttadása ellenjavallt. UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK Fezoterodin Szolifenacin Nem vizsgálták. Kellő körültekintéssel adható. A fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása. A fezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésére lehet szükség. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A REZOLSTA teljes biztonságossági profilja a vagy kobicisztáttal vagy ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral és a kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a darunavir/ritonavir forgalomba hozatalát követően nyert, rendelkezésre álló adatokból származik. Mivel a REZOLSTA darunavirt és kobicisztátot tartalmaz, az egyes összetevőkkel járó mellékhatások megjelenése várható. A GS-US-216-130 III. fázisú vizsgálat és a TMC114FD2HTX3001 III. fázisú vizsgálat REZOLSTA-karjának összesített adatai alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (23%), a hányinger (17%), a bőrkiütés (13%) és a fejfájás (10%) volt. Súlyos mellékhatások a diabetes mellitus, (gyógyszer) túlérzékenység, immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, bőrkiütés, Stevens-Johnson-szindróma és hányás. Ezen súlyos, gyógyszer okozta mellékhatások mindegyike egy betegnél fordult elő (0,1%), kivéve a bőrkiütést, ami 4 betegnél jelentkezett (0,6%). A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során és a spontán bejelentésekben jelentett leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányás volt. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, a myocardialis infarctus, az immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, a thrombocytopenia, az osteonecrosis a hasmenés, a hepatitis és a láz. A 96 hetes analízis alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer 600/100 mg darunavirt/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, amit gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél. A hányinger intenzitása enyhe volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A darunavir/kobicisztát mellett jelentkező mellékhatások felnőtteknél MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakorisági kategória Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori (gyógyszer) túlérzékenység nem gyakori immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori anorexia, hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia nem gyakori diabetes mellitus, dyslipidaemia, hyperglykaemia, hyperlipidaemia Pszichiátriai kórképek gyakori szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés, hányinger gyakori hányás, hasi fájdalom, hasi distensio, dyspepsia, flatulencia nem gyakori akut pancreatitis, emelkedett pancreasenzimszintek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett májenzimszintek nem gyakori hepatitis*, cytolyticus hepatitis* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori bőrkiütés (beleértve a macularis, maculo-papularis, papularis, erythematosus, viszkető bőrkiütést, generalizált bőrkiütést és allergiás dermatitist) gyakori pruritus nem gyakori Stevens-Johnson-szindróma#M, angiooedema, urticaria ritka eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakciók* nem ismert toxicus epidermalis necrolysis*, akut generalizált exanthemás pustulosis* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori myalgia nem gyakori osteonecrosis* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek ritka kristály nephropathia*§ A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori gynaecomastia* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori fáradtság, asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori emelkedett kreatininszint a vérben * Ezeket a gyógyszer okozta mellékhatásokat a darunavirral/kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentették, de észlelték a darunavir/ritonavir-kezelés mellett és várható darunavir/kobicisztáttal is. #M Amikor a DRV/KOBI/emtricitabin/tenofovir-alafenamid klinikai vizsgálati adatokat is figyelembe vették, akkor a Stevens-Johnson-szindróma ritkán fordult elő (2551 alany közül 1-nél), ami konzisztens a DRV/rtv klinikai vizsgálati programmal (lásd 4.4 pont, Súlyos bőrreakciók). § A forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelvek szerint (2. revízió, 2009. szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a "3-as szabály" alapján határozták meg. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Bőrkiütés A darunavirral/ritonavirral és a darunavirral/kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokban a bőrkiütés főként enyhe - közepesen súlyos volt, gyakran a kezelés első négy hetében jelentkezett, és az adagolás folytatása mellett elmúlt (lásd 4.4 pont). Egy, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel, napi egyszeri 800 mg darunavirt értékelő egykaros vizsgálat és egy olyan vizsgálat egyik karjának összesített adatai, amelyben napi egyszeri 800/150 mg REZOLSTA-t és egyéb antiretrovirális gyógyszereket adtak, azt mutatták, hogy a betegek 1,9%-a hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt. Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Musculoskeletalis rendellenességek Emelkedett CPK aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek a HIV-ellenes proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen a NRTI-kel való kombináció esetén. Osteonecrosis eseteit jelentették, különösen az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (CART) expozíció esetén. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Vérzés haemophiliás betegeknél Vannak gyakoribb, spontán vérzésekről szóló beszámolók antiretrovirális proteáz-inhibitorokat kapó haemophiliás betegeknél (lásd 4.4 pont). A számított kreatinin-clearance csökkenése Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin renalis tubularis szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. A szérum kreatininszintnek a kobicisztát inhibitoros hatása következtében kialakuló növekedése általában nem haladja meg a 0,4 mg/dl-t. A kobicisztát szérum kreatininszintre gyakorolt hatását egy I. fázisú vizsgálatban egészséges veseműködésű (eGFR ? 80 ml/perc, n = 12) és enyhe - közepes fokú vesekárosodásban (eGFR: 50-79 ml/perc, n = 18) szenvedő vizsgálati alanyoknál értékelték. A számított glomerulus filtrációs rátában a kiindulási értékhez képest bekövetkező, a Cockcroft-Gault módszerrel (eGFRCG) számított, a 150 mg kobicisztát-kezelés megkezdése után 7 napon belül jelentkező változást figyeltek meg az egészséges veseműködésű (-9,9 ± 13,1 ml/perc) és az enyhe - közepes fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál (-11,9 ± 7,0 ml/perc). Ez az eGFRCG-ben bekövetkező csökkenés a kobicisztát abbahagyása után reverzíbilis volt, és a tesztgyógyszerként alkalmazott iohexol-clearance-szel mérve nem befolyásolta az aktuális glomerulus filtrációs rátát. A III. fázisú, egykaros vizsgálatban (GS-US-216-130) az eGFRCG csökkenését észlelték a 2. héten, ami a 48. hétig változatlan maradt. A kiindulási értékhez viszonyított eGFRCG-változás -9,6 ml/perc volt a 2. héten, és -9,6 ml/perc volt a 48. héten. A TMC114FD2HTX3001 III. fázisú vizsgálat REZOLSTA-karján az átlagos eGFRCG-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás -11,1 ml/perc volt a 48. héten, és az átlagos eGFRcisztatin C-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás +2,9 ml/perc/1,73 m2 volt a 48. héten. A további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában. Gyermekek és serdülők A REZOLSTA összetevőinek biztonságosságát 12 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40 kg-os testtömegű serdülőknél értékelték a GS-US-216-0128-vizsgálatban (korábban már kezelt, virológiailag szuppresszált, N = 7). Ennek a serdülő betegekkel végzett vizsgálatnak a biztonságossági analízise a darunavir és kobicisztát felnőtt betegeknél ismert biztonságossági profiljához képest nem azonosított új biztonságossági aggályokat. További speciális populációk Hepatitis B- és/vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a REZOLSTA hepatitis B- és/vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazása tekintetében. A naponta 600/100 mg darunavir és ritonavir kombinált kezelésben részesülő 1968, korábban kezelésben már részesült beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B- vagy C-vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzaminázszint-emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HIV-fertőzés antivirális kezelésére, kombinációk, ATC-kód: J05AR14 Hatásmechanizmus A darunavir a HIV-1 proteáz dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora (KD-érték: 4,5 × 10-12M). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését. A kobicisztát a CYP3A alcsaládba tartozó citokróm P450 mechanizmus-alapú inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A szubsztrátok, mint például a darunavir szisztémás expozícióját, ahol a biohasznosulás a CYP3A-dependens metabolizmus miatt korlátozott és a felezési idő lerövidült. In vitro antivirális aktivitás A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakon, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjein és az emberi monocytákon/macrophagokon, a EC50 1,2-8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) medián-érték tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben < 0,1- 4,3 nM között változó EC50-értékkel. Ezek az EC50 értékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87 µM - > 100 µM tartomány alatt vannak. A kobicisztátnak nincs HIV-1-elleni, kimutatható vírusellenes aktivitása, és nem antagonizálja a darunavir antiviralis hatását. Rezisztencia A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (> 3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400 nM-t meghaladó koncentrációi mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott, és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (szélső értékek: 23-50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2-4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan felbukkanó vírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatják ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése. A REZOLSTA rezisztencia-profilját a darunavir határozza meg. A kobicisztát a vírusellenes aktivitás hiánya miatt nem okoz semmilyen HIV rezisztencia mutációt. A REZOLSTA rezisztencia-profilját két, a darunavirral/ritonavirral korábban még nem kezelt (ARTEMIS) és korábban kezelésben már részesült (ODIN) betegekkel végzett III. fázisú vizsgálat, valamint a korábban még nem kezelt és korábban kezelésben már részesült betegekkel végzett GS-US-216-130-vizsgálat 48. heti analízisének adatai támasztják alá. A kialakuló rezisztens HIV-1-vírus alacsony arányát észlelték a retrovírus-ellenes kezelést korábban nem kapott olyan betegeknél, akiket először kezeltek naponta egyszer REZOLSTA-val vagy 800/100 mg darunavirral/ritonavirral, egyéb retrovírus-ellenes kezeléssel kombinálva, és a korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott olyan betegeknél, akiknek nem voltak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációik, és REZOLSTA-t vagy 800/100 mg darunavirt/ritonavirt kaptak, egyéb retrovírus-ellenes kezeléssel ko | 
