Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz. Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás-barna, részecskéktől mentes oldat. pH: 6,0-7,1 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mg fludarabin-foszfátot tartalmaz milliliterenként. 2 ml oldat 50 mg fludarabin-foszfátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: Kevesebb mint 1 mmol nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok B-sejtes krónikus lymphoid leukaemia (CLL) kezelése megfelelő csontvelői rezervkapacitással rendelkező felnőtt betegek esetében. A Fludarabin Accord-dal első vonalbeli kezelés kizárólag előrehaladott betegségben szenvedő, Rai III/IV stádiumban (Binet C stádium) vagy Rai I/II stádiumban (Binet A/B stádium) lévő felnőtt betegeknél kezdhető meg, amennyiben a kórfolyamattal összefüggő tünetek jelentkeznek, vagy a betegség progressziója észlelhető. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adag 25 mg/m2/nap fludarabin-foszfát intravénásan, 5 egymást követő napon keresztül, 28 napos időközönként ismételve (lásd még 6.6 pont). Az elkészített oldat szükséges (a beteg testfelszíne alapján kiszámított) adagját fecskendőbe kell felszívni. Intravénás bolus injekció adása esetén ezt az adagot 10 ml, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldattal tovább kell hígítani. Infúzió készítéséhez a fecskendőbe felszívott szükséges adag 100 ml 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldattal hígítható, majd mintegy 30 perc alatt adható be. A kezelés időtartama a terápia eredményességétől és a gyógyszer tolerálhatóságától függ. CLL-ban szenvedő betegeknél a fludarabint a legjobb terápiás válasz jelentkezéséig (teljes vagy részleges remisszió, általában 6 cikluson keresztül) kell alkalmazni, majd le kell állítani a gyógyszer alkalmazását. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagokat módosítani kell. Ha a kreatinin-clearence 30-70 ml/perc között van, akkor akár 50%-kal csökkenteni kell az adagot, és a toxikus mellékhatások kockázata miatt szoros haematologiai ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Ha a kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc, a fludarabin-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegek fludarabin-kezeléséről nincsenek adatok. Ebben a betegcsoportban a fludarabin körültekintően alkalmazható (lásd még 4.4 pont). Gyermekek A fludarabin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A fludarabin alkalmazása gyermekek esetében nem ajánlott. Idősek Mivel a fludarabin idős (>75 év) betegeknél történő alkalmazásáról kevés adat áll rendelkezésre, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges a fludarabin adásakor. 65 év feletti betegek esetében meg kell határozni a kreatinin-clearence értéket (lásd "Vesekárosodásban szenvedő betegek" és 4.4 pont). Az alkalmazás módja A fludarabin kizárólag az antineopláziás szerekkel végzett terápiában jártas szakorvos felügyelete alatt adható. A fludarabint kizárólag intravénásan szabad alkalmazni. Nem jelentettek olyan eseteket, amelyben a paravénásan alkalmazott Fludarabine Accord súlyos helyi mellékhatásokat okozott volna. Azonban a véletlen paravénás alkalmazást kerülni kell. A gyógyszer kezelése előtt betartandó óvintézkedések A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére és feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Vesekárosodás < 30 ml/perc kreatinin-clearance értékkel. - Dekompenzált haemolyticus anaemia. - Szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio A fludarabinnal kezelt betegek esetében beszámoltak súlyos csontvelő-suppressióról, nevezetesen jelentős anaemiáról, thrombocytopeniáról és neutropeniáról. Egy fázis I. vizsgálatban, melynek során solid tumorban szenvedő felnőtt betegeknek intravénásan adagolták a készítményt, a granulocytaszám esetében 13 nap (tartomány: 3-25 nap), a thrombocytaszám esetében pedig 16 nap (tartomány: 2-32 nap) volt a nadir eléréséhez szükséges medián idő. A legtöbb betegnél már a vizsgálat kezdetén jelen volt hematológiai károsodás, amit vagy betegség, vagy az előzetesen alkalmazott myelosupressiv terápia idézett elő. Kumulatív myelosupressio előfordulhat. Bár a kemoterápia által okozott myelosupressio gyakran visszafordítható, a fludarabin-foszfát alkalmazása szoros hematológiai ellenőrzést igényel. A fludarabin-foszfát hatásos antineopláziás szer, potenciálisan jelentős toxikus mellékhatásokkal. A kezelésben részesülő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai és nem hematológiai toxicitás jelei tekintetében. A perifériás vér rendszeres vizsgálata javasolt annak érdekében, hogy az anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulását észlelni lehessen. Felnőtteknél számos esetben beszámoltak mindhárom sejtvonal hypoplasiájáról vagy aplasiájáról a csontvelőben, amely pancytopeniát vagy néha halált okozott. A jelentett esetekben a klinikailag jelentős cytopenia időtartama a kb. 2 hónap-1 év közötti időszak volt. Ezek az epizódok a korábban már kezelt és a nem kezelt betegeknél egyaránt jelentkeztek Az egyéb citotoxikus szerekhez hasonlóan óvatosság szükséges a fludarabin-foszfát alkalmazásakor, ha további haematopoetikus őssejt mintavételt terveznek. Autoimmun kórfolyamatok A kórelőzményben szereplő autoimmun folyamatoktól vagy előzetes Coombs teszt státusztól függetlenül életveszélyes, néha fatális autoimmun jelenségekről (lásd 4.8 pont) számoltak be a fludarabinnal végzett kezelés alatt vagy után. A haemolyticus anaemiában szenvedő betegek többségénél az ismételt fludarabin-terápia újra előidézte a haemolytikus folyamatot. A fludarabinnal kezelt betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani a haemolysis jeleinek tekintetében. Haemolysis bekövetkezésekor javasolt a fludarabin-terápia abbahagyása. Az autoimmun haemolyticus anaemia esetén leggyakrabban terápiás intékezdések a sugárkezelt vérrel végzett vértranszfúzió (lásd alább) és az adrenokortikoid készítmények alkalmazása. * Májkárosodás Károsodott májműködésű betegeknél a májtoxicitás kockázata miatt óvatosan kell alkalmazni a fludarabint-foszfátot. A fludarabin-foszfát kizárólag abban az esetben adható, ha a kezelés észlelt előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Ezeknél a betegeknél szorosan monitorozni kell a fokozott toxicitás tüneteit, és azok jelentkezésekor módosítani kell a dózist, vagy szükség esetén abba kell hagyni a kezelést (lásd 4.2 pont). Neurotoxicitás A hosszú távú fludarabin-kezelés központi idegrendszerre gyakorolt hatása nem ismert. Ugyanakkor néhány vizsgálatban viszonylag hosszú ideig (akár 26 kezelési cikluson át) tolerálták a betegek az ajánlott adagot. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a neurológiai mellékhatások tüneteit. A dózis-meghatározó vizsgálatokban akut leukaemiában szenvedő betegeknél a nagy dózisban intravénásan adagolt Fludarabin súlyos neurológiai szövődményeket, többek között látásvesztést, kómát és halált idézett elő. A tünetek az utolsó dózis beadását követő 21-60. napon jelentkeztek. Ezek a súlyos, központi idegrendszeri szövődmények a javasolt dózis kb. négyszeresével (96 mg/m2/nap 5-7 napon keresztül) intravénásan kezelt betegek 36%-án jelentkeztek. A krónikus lymphoid leukaemia kezelésére javasolt dózis alkalmazásakor súlyos központi idegrendszeri toxicitás csak ritkán (mint pl. kóma, konvulziók és izgatottság) vagy nem gyakran (mint pl. zavartság) fordult elő (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő időszakban arról számoltak be, hogy a neurotoxicitás korábban vagy később alakult ki, mint a klinikai vizsgálatokban. A fludarabin alkalmazását összefüggésbe hozták leukoencephalopathiával (LE), akut toxikus leukoencephalopathiával (ATL) és posterior reverzibilis leukoencephalopathia szindrómával (RPLS). Ezek az alábbi esetekben fordulhatnak elő: * az ajánlott dózis esetén; * amikor a fludarabint olyan gyógyszerek után vagy azokkal kombinációban alkalmazzák, amelyek ismerten összefüggésbe hozhatók az LE-vel, ATL-el vagy RPLS-sel; * vagy amikor a fludarabint olyan betegeknél alkalmazzák, akik egyéb kockázati tényezőkkel rendelkeznek, például koponya- vagy teljestest-besugárzás, hematopoietikus sejttranszplantáció, graft-versus-host betegség, vesekárosodás vagy hepaticus encephalopathia; * az ajánlottnál magasabb dózis esetén. Az LE, ATL és RPLS tünetei közé a fejfájás, hányinger és hányás, görcsök, látászavarok, például látásvesztés, megváltozott sensorium, valamint fokális neurológiai deficit tartoznak. A további hatások között opticus neuritis és papillitis, confusio, somnolentia, agitatio, paraparesis/quadriparesis, spasztikus izomzat és incontinentia találhatók. Az LE/ATL/RPLS lehet irreverzibilis, életveszélyes vagy halálos kimenetelű is. Ha felmerül az LE, ATL vagy RPLS gyanúja, a fludarabin-kezelést le kell állítani. A betegek állapotát monitorozni kell, valamint rajtuk agyi képalkotó vizsgálatot, lehetőleg MR-vizsgálatot kell végezni. Ha az megerősíti a diagnózist, a fludarabin-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Tumorlízis szindróma Tumorlízis szindrómáról számoltak be olyan krónikus lymphoid leukaemiás (CLL) betegek esetében, akiknél nagy kiterjedésű volt a tumor. Mivel a fludarabin már a kezelés első hetében kiválthat terápiás választ, ezért óvintézkedéseket kell tenni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll e szövődmény kialakulásának kockázata, és ezen betegek kórházi felvétele indokolt lehet a z első kezelési ciklusban. Transzfúzióval kapcsolatos graft-versus-host betegség Transzfúzióval kapcsolatos graft-versus-host betegséget (a transzfundált immunkompetens lymphocyták gazdaszervezettel létrejövő reakciója) figyeltek meg, ha a fludarabinnal kezelt betegeknél végzett transzfúzió során nem sugárkezelt vért használtak. Gyakran számoltak be a graft-versus-host betegség miatt bekövetkező fatális kimenetelről. Ezért a transzfúzióval kapcsolatos graft-versus-host betegség kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a fludarabin-kezelés alatt álló, vagy a készítménnyel már kezelt, transzfúziót igénylő betegek kizárólag sugárkezelt vért kaphatnak. Bőrrák Néhány betegnél a meglévő rákos bőrelváltozások rosszabbodásáról vagy fellángolásáról, illetve a bőrrák kiújulásáról számoltak be a fludarabin-kezelés alatt vagy azt követően. Leromlott egészségi állapot Leromlott egészségi állapotú betegeknek fludarabint csak óvatosan, az előny/kockázat gondos megfontolása után adható. Ez kiemelten vonatkozik a csontvelő működésének súlyos károsodásában (thrombocytopenia, anaemia és/vagy granulocytopenia), immundeficienciában szenvedőkre vagy azokra, akiknek az anamnézisében opportunista fertőzések szerepelnek. Vesekárosodás Az elsődleges plazma-metabolit 2F-ara-A teljes-test clearance-e összefüggést mutat a kreatinin-clearance értékkel, ami a renalis excretio fontosságára utal a vegyület eliminációja során. A csökkent vesefunkciójú betegek fokozott teljes-test expozíciót (2F-ara-A AUC) mutattak. Károsodott vesefunkciójú (kreatinin clearance <70 ml/perc) betegek kezeléséről kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a fludarabin kizárólag kellő óvatosság mellett adható. Közepesen súlyos vesefunkció károsodásban (kreatinin clearance 30-70 ml/perc közötti érték) az alkalmazott adagot a szükséges dózis akár 50%-ára kell csökkenteni, és a beteget szoros ellenőrzés alatt kell tartani (lásd 4.2 pont). Ha a kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc, a fludarabin-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Idősek Mivel a fludarabin idős betegeknél (>75 év) történő alkalmazására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre, a fludarabin kizárólag kellő óvatosság mellett adható ebben a korcsoportban (lásd még 4.2 pont). A 65 éves vagy idősebb betegek kreatinin-clearance értékeit a kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell (lásd a "Vesekárosodás" és a 4.2 pont) Terhesség A fludarabin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges (pl. életet veszélyeztető helyzetben, nincs alternatív, biztonságosabb kezelés a terápiás előnyök kockáztatása nélkül, a kezelést nem lehet elkerülni) Magzatkárosító hatása lehet (lásd 4.6 és 5.3 pont). A gyógyszert rendelő orvosok kizárólag akkor fontolhatják meg a fludarabin alkalmazását, ha a potenciális előnyök indokolják a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázatok vállalását A fludarabin-kezelés alatt a nőknek el kell kerülniük a teherbeesést. A fogamzóképes korban lévő nőket tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázatról. Fogamzásgátlás A fogamzóképes korban lévő nőknek és nemzőképes férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a terápia ideje alatt, valamint annak befejeződése után még legalább 6 hónapon át (lásd 4.6 pont). Védőoltások A fludarabinnal végzett kezelés alatt és után kerülni kell az élő vakcinával végzett vakcinációt. * Fludarabinnal kezdett kezelés utáni, további terápiás lehetőségek A kezdeti, fludarabinnal végzett kezelésre nem reagáló betegeket nem javasolt klorambucilra átállítani, mivel a fludarabinra rezisztens betegek többsége a klorambucillal szemben is rezisztenciát mutat. Segédanyagok A Fludarabin Accord készítmény injekciós üvegenként kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz gyakorolatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A fludarabin ronthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel például fáradtságot, gyengeséget, látászavarokat, zavartságot, agitatiót és görcsrohamokat figyeltek meg az alkalmazásakor. 4.9 Túladagolás A fludarabin nagy dózisait összefüggésbe hozták leukoencephalopathiával, akut toxikus leukoencephalopathiával és posterior reverzibilis leukoencephalopathia szindrómával (RPLS). A tüneteik közé a fejfájás, hányinger és hányás, görcsök, látászavarok, például látásvesztés, megváltozott érzőrendszer, valamint fokális neurológiai deficit tartoznak. A további hatások között opticus neuritis és papillitis, confusio, somnolentia, agitatio, paraparesis/quadriparesis, izomspasmus, incontinentia, késleltetett vaksággal, kómával együtt járó és akár halállal végződő irreverzibilis központi idegrendszeri toxicitás szerepelnek. Nagy dózisok a csontvelő szuppresszió miatt kialakuló súlyos thrombocytopeniát és neutropeniát is okoznak. A fludarabin túladagolásának nincs ismert, specifikus antidotuma. A túladagolás kezelése a gyógyszer alkalmazásának leállításából és támogató terápiából áll. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egy klinikai vizsgálatban, melynek során a fludarabint pentosztatinnal (deoxikoformicin) kombinációban alkalmazták refrakter krónikus lymphoid leukaemia (CLL) kezelésére, elfogadhatatlanul magas volt a fatális pulmonalis toxicitás előfordulása. Ezért a fludarabine és pentosztatin kombinációjának alkalmazása nem javasolt. A fludarabin terápiás hatását a dipiridamol és az adenozin felvételét gátló egyéb szerek csökkenthetik. A klinikai vizsgálatok és in vitro kísérletek azt mutatták, hogy a fludarabin citarabinnal kombinált alkalmazása során az Ara-CTP (a citarabin aktív metabolitja) intracelluláris csúcskoncentrációja és intracelluláris expozíciója megnőtt a leukaemiás sejtekben. Az Ara-C plazmakoncentrációja és az Ara-CTP eliminációs sebessége nem változott. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A fludarabin alkalmazása kapcsán szerzett tapasztalatok alapján leggyakoribb mellékhatások a myelosupressio (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia), fertőzések, köztük a pneumonia, köhögés, láz, kimerültség, gyengeség, hányinger, hányás és hasmenés. Egyéb gyakran jelentett mellékhatás a hidegrázás, oedema, rossz közérzet, perifériás neuropathia, látászavar, étvágytalanság, mucositis, stomatitis és bőrkiütések. A fludarabinnal kezelt betegeknél súlyos opportunista fertőzések fordultak elő. A súlyos mellékhatások következményeként fatális kimenetelű eseményekről is beszámoltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerenként (MedDRA SOC-k) mutatja be a mellékhatásokat. Gyakoriságuk klinikai vizsgálati adatok alapján került megadásra, tekintet nélkül arra, hogy van-e ok-okozati összefüggés a fludarabin-kezeléssel. A ritka mellékhatásokat főként a forgalomba hozatal utáni időszakban észlelték. Szervrendszer Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzések/ opportunista fertőzések (úgymint latens vírus reaktivációja, pl. progresszív multifocalis leukoencephalopathia, Herpes zoster vírus, Epstein- Barr vírus), pneumonia Lymphoproliferatív rendellenesség (EBV-fertőzéshez társuló) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia (többnyire korábbi, egyidejű vagy későbbi, alkiláló szerekkel, topoizomeráz inhibitorokkal végzett kezeléssel vagy sugárkezeléssel összefüggő) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia Myelosuppressio Immunrendszeri betegségek és tünetek Autoimmun betegségek (beleértve az autoimmun haemolyticus anaemiát, Evans-szindrómát, thrombo-cytopeniás purpurát, szerzett haemophiliát, pemphigust) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság Tumorlízis szindróma (beleértve a veseelégtelenséget, metabolikus acidózist, hyperkalaemiát, hypocalcaemiát, hyperuricaemiát, haematuriát, urát crystalluriát, hyper- phosphatemiát) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás neuropathia Zavartság Kóma, görcsrohamok, agitatio Cerebralis haemorrhagia, leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont), akut toxikus leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont), posterior reverzibilis leukoencephalopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont) Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Vakság, opticus neuritis, opticus neuropathia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelen-ség, arrhythmia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Pulmonalis toxicitás (beleértve a pulmonalis fibrosist, pneumonitist, dyspnoét) Pulmonalis haemorrhagia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás, hasmenés, hányinger, Stomatitis Gastrointestinalis vérzés, rendellenes pancreas enzimértékek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros máj-enzimértékek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Bőrrák, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma), Stevens-Johnsons-szindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haemorrhagiás cystitits Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, fáradtság, gyengeség Oedema, mucositis hidegrázás, rossz közérzet A felsorolt mellékhatások leírására a legmegfelelőbb MedDRA fogalom került alkalmazásra. A szinonimák vagy társult betegségek nincsenek felsorolva, de ezeket is figyelembe kell venni. A mellékhatásokra vonatkozó kifejezések a MedDRA 16.1 változatán alapulnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyzését követően lényeges a feltételezett mellékhtások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, purin analógok ATC kód: L01B B05 Hatásmechanizmus A Fludarabin Accord 25 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítmény fludarabin-foszfátot tartalmaz, amely az adenozin-deamináz általi dezaminációval szemben viszonlyag ellenálló, antivirális hatású vidarabin, 9-ß-D-arabinofuranoziladenin (ara-A) vízoldékony, fluorizált nukleotid analógja. A fludarabin-foszfát gyors ütemben defoszforilálódik 2F-ara-A-vá, amelyet felvesznek a sejtek, és ott a dezoxicitidin-kináz közreműködésével intracellulárisan az aktív trifoszfát 2F-ara-ATP-vé foszforilálódik. Erről a metabolitról kimutatták, hogy gátolja a ribonukleotid-reduktáz, DNS-polimeráz ?/? és ?, DNS-primáz, valamint a DNS-ligáz működését, és ezzel magát a DNS szintézist. Ezen túlmenően az RNS-polimeráz II részleges gátlása és ennek következtében a fehérjeszintézis csökkenése is bekövetkezik. Bár a 2F-ara-ATP hatásmechanizmusának bizonyos aspektusai még nem tisztázottak, mégis feltételezhető, hogy a DNS-, RNS- és fehérjeszintézisre gyakorolt hatás együttesen járul hozzá a sejtszaporodás gátlásához, melyek közül a DNS szintézis gátlása a domináns tényező. Mindezek mellett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a 2F-ara-A hatásának kitett CLL-es lymphocyták kiterjedt DNS fragmentáción és az apoptózisra jellemző sejtelhaláson mennek keresztül. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy előzőleg kezelésben nem részesült, B-sejtes, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegek bevonásával végzett fázis III. vizsgálatban, melynek során a fludarabinnal, valamint a klorambucillal (40 mg/m2 4 hetente) végzett kezelést hasonlították össze a fludarabint 195, míg a klorambucilt 199 betegnél alkalmazva, a következő eredmények születtek: statisztikailag jelentősen magasabb összesített válaszarány és teljes válaszarány volt tapasztalható az első vonalbeli kezelésként alkalmazott fludarabinnál, mint a klorambucilnál (sorrendben 61,1% vs. 37,6% és 14,9% vs. 3,4%,); statisztikailag szignifikánsan hosszabb ideig tartott a klinikai válasz (19 vs. 12,2 hónap) és ugyancsak hosszabb volt a progresszióig eltelt idő (17 vs. 13,2 hónap) a fludarabin-foszfát csoportban. A medián túlélés a fludarabin-csoportban 56,1 hónap, míg a klorambucil-csoportban 55,1 hónap volt, továbbá a teljesítmény státuszban is jelentkezett nem szignifikáns különbség. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél toxicitást jelentettek, közel azonosnak bizonyult a fludarabinnal (89,7%) és a klorambucillal (89,9%) kezelt betegek csoportjában. Bár a haematologiai toxicitások összesített előfordulási gyakoriságában nem volt szignifikáns különbség a két kezelési csoport között, mégis a fludarabinnal kezelt betegeknél jelentősen nagyobb számban fordult elő fehérvérsejt- (p=0,0054) és lymphocyta- (p=0,0240) toxicitás, mint a klorambucil-csoport betegeinél. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett, szignifikánsan alacsonyabb volt a fludarabinnal kezelt betegeknél, mint a klorambucil-csoportban (sorrendben p<0,0001, p<0,0001 és p=0,0489). Hepatotoxicitásról ugyancsak jelentősen alacsonyabb arányban (p=0,0487) számoltak be a fludarabin-, mint a klorambucil-csoportban. A fludarabin-kezelésre kezdetben jól reagáló betegeknél nagy az esély arra, hogy ismételten jól reagálnak majd a fludarabin-monoterápiára. A fludarabint ciklofoszfamiddal, adriamicinnel és prednizonnal (CAP) összehasonlító, 208 Binet B vagy C stádiumú CLL-es beteg bevonásával végzett randomizált vizsgálat a következő eredményeket hozta a 103, előzőleg kezelésben részesült beteg alcsoportjában: az összesített válaszarány és a teljes válaszarány magasabb volt a fludarabinnal kezeltek csoportjában, mint a CAP protokollal kezelt betegek csoportjában (sorrendben 45% vs. 26% és 13% vs. 6%); míg a terápiás válasz időtartama és az összesített túlélés hasonlónak bizonyult mind a fludarabin, mind a CAP kezelést kapó betegeknél. A tervezett 6 hónapos kezelési periódusban 9 haláleset fordult elő a fludarabin-, és 4 a CAP-csoportban. A kezelés kezdetét követően legfeljebb 6 hónapig gyűjtött adatok alapján készült post-hoc analízisek különbséget mutattak ki a fludarabinnal és a CAP protokollal kezelt betegek túlélésében a CAP javára az előzőleg kezelésben részesült, Binet C stádiumú betegek alcsoportjában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A fludarabin (2F-ara-A) farmakokinetikája a plazmában és a vizeletben A fludarabin (2F-ara-A) farmakokinetikáját gyors intravénás bolus injekcióban, valamint rövid időtatamú infúzióban, illetve folyamatos infúzióban történő beadás után és a fludarabin-foszfát (Fludarabin, 2F-ara-AMP) per os alkalmazása után vizsgálták. Nem találtak egyértelmű korrelációt a 2F-ara-A farmakokinetikája és a tumoros betegek kezelésének hatásossága között. A neutropenia előfordulása és a hematokrit-érték változásai azonban azt mutatták, hogy a fludarabin-foszfát citotoxicitása dózisfüggő módon gátolja a haematopoesist. Eloszlás és biotranszformáció A 2F-ara-AMP a fludarabin (2F-ara-A) vízoldékony előanyaga, amely gyorsan és mérhető mennyiségben defoszforilálódik az emberi szervezetben fludarabin nukleoziddá (2F-ara-A). Egy másik metabolit, a 2F-ara-hipoxantin, amely kutyában a fő metabolit, emberben csak kis mértékben volt kimutatható. CLL-ban szenvedő betegeknél az egyszeri adagban, 30 perc alatt beadott 25 mg 2F-ara-AMP/m2 infúziót követően a 2F-ara-A átlagos maximális plazmakoncentrációja 3,5-3,7 µM értéket ért el az infúzió beadásának végére. Az ennek megfelelő 2F-ara-A-szintek az ötödik dózis után mérsékelt akkumulációt mutattak, az átlagos maximális koncentráció 4,4-4,8 µM volt az infúzió végén. Egy 5 napos kezelési ciklus alatt a 2F-ara-A minimális plazmaszintje körülbelül kétszeresére emelkedett. A 2F-ara-A többszöri kezelési ciklusok során bekövetkező akkumulációja kizárható. A maximális koncentráció elérését követően a plazmaszint három diszpozíciós fázisban csökkent, megközelítőleg 5 perces kezdeti, 1-2 órás intermedier és 20 órás terminális felezési idővel. A 2F-ara-A farmakokinetikájának különböző vizsgálatokból származó összehasonlítása szerint az átlagos teljes plazma clearance (CL) 79 ± 40 ml/perc/m2 (2,2 ± 1,2 ml/perc/ttkg), míg az átlagos eloszlási térfogat (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg) volt. Az adatok jelentős egyének közötti eltéréseket mutattak. A fludarabin-foszfát intravénás és per os beadását követően a 2F-ara-A plazmaszintje és plazmaszint-idő görbe alatti területe a dózissal lineárisan emelkedett, míg a felezési idő, a plazma clearance és az elgoszlási térfogat dózistól függetlenül állandó maradt, ami a dózissal lineáris viselkedést mutat. Elimináció A 2F-ara-A főként renalis excretio útján eliminálódik. Az intravénásán beadott dózis 40-60%-a a vizelettel választódik ki. Laboratóriumi állatokban a 3H-2F-ara-AMP vegyülettel végzett tömegegyensúlyi vizsgálatok azt mutatták ki, hogy a radioizotóppal jelölt anyagok teljes mértékben visszanyerhetőek a vizeletben. A betegekre vonatkozó jellemzők A beszűkült vesefunkciójú egyéneknél mért csökkent teljes test-clearance értékekek azt jelzik, hogy ilyen esetekben a dózis csökkentésére van szükség. A humán plazmaproteinekkel végzett in vitro vizsgálatokban nem mutatták ki a 2F-ara-A nagymértékű fehérjekötődését. A fludarabin-trifoszfát cellularis farmakokinetikáia A 2F-ara-A aktív transzporttal kerül a leukémiás sejtekbe, ahol ezután monofoszfáttá, majd ezt követően di- és trifoszfáttá refoszforilálódik. A 2F-ara-ATP trifoszfát a legfontosabb intracellularis metabolit, és ez az egyetlen ismert citotoxikus hatású metabolit. CLL-betegségben szenvedők leukémiás limfocitáiban a maximális 2F-ara-ATP koncentrációk kialakulásának medián ideje - ami jelentős mértékű változékonyságot mutatott - 4 óra volt, körülbelül 20 µM-os medián csúcskoncentráció mellett. A leukémiás sejtekben a 2F-ara-ATP-szintek mindig lényegesen magasabbak voltak, mint a plazmában mérhető maximális 2F-ara-A-szintek, ami arra utal, hogy a célsejtekben akkumuláció történik. A leukémiás limfociták in vitro inkubációja azt mutatta, hogy lineáris összefüggés van az extracellularis 2F-ara-A expozíció (a 2F-ara-A koncentráció és az inkubáció időtartamának szorzata) és a 2F-ara-ATP intracellularis felszaporodása között. A 2F-ara-ATP 15-23 órás medián felezési idővel eliminálódott a célsejtekből. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szisztémás toxicitás Akut toxicitási vizsgálatokban a fludarabin-foszfát egyszer alkalmazott, a terápiás dózist két nagyságrenddel meghaladó dózisai súlyos intoxikációs tüneteket vagy halált okoztak. Ahogyan az egy citotoxikus vegyület esetében várható, a csontvelő, a nyirokszervek, a gastrointestinalis nyálkahártya, a vesék, valamint a hím ivarszervek károsodtak. Betegek esetében az ajánlott terápiás dózishoz közelebb álló (3-4-szeres) adagok alkalmazása mellett súlyos mellékhatásokat észleltek, melyek között az esetek egy részében halálos kimenetelű neurotoxicitás is előfordult (lásd 4.9 pont). Szisztémás toxicitási vizsgálatokban a fludarabin-foszfát ismételt adagolását követően szintén a várt hatásokat figyelték meg a gyorsan proliferáló szövetekben a küszöb-dózis felett. A morfológiai manifesztációk súlyossága fokozódott a dózisszintek és az adagolás időtartamának növelésével, és a megfigyelt elváltozások általában reverzibilisnek tekinthetők voltak. A fludarabin-foszfát terápiás alkalmazásával nyert tapasztalatok alapvetően azt mutatják, hogy embereknél is hasonló toxikológiai profillal kell számolni, bár a betegeknél további mellékhatásokat is megfigyeltek, például neurotoxicitást (lásd 4.8 pont). Embriotoxicitás Patkányokon és nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a fludarabin-foszfát embrioletális és teratogén hatású, ami skeletalis fejlődési rendellenességekben, magzati súlycsökkenésben és posztimplantációs veszteségben nyilvánul meg. Tekintettel arra, hogy az állatoknál megfigyelt teratogén dózisok és a humán terápiás dózisok között kicsi a biztonsági küszöb, valamint - a feltételezhetően szintén a differenciálódás folyamatába beavatkozó - antimetabolitokkal való hasonlóság alapján, a fludarabin terápiás alkalmazása emberben teratogén hatás kockázatával jár (lásd 4.6 pont). Genotoxikus potenciál, daganatképző hatás A fludarabin-foszfátról kimutatták, hogy egy testvér-kromatid csere tesztben DNS-károsodást okoz, in vitro citogenetikai vizsgálatokban kromoszóma-aberrációkat indukál, valamint az in vivo egér mikronukleusz-tesztben növeli a mikronukleuszok arányát, ugyanakkor nem mutatott hatást a génmutációs vizsgálatokban és a hím egereken végzett domináns letalitás-tesztekben. A szomatikus sejtekben tehát kimutathatóan mutagénnek bizonyult, a csírasejtekben azonban nem. A fludarabin-foszfát DNS-szinten jelentkező ismert aktivitása és a mutagenitási tesztek eredményei alapján feltételezhető, hogy a készítmény tumorkeltő potenciállal rendelkezik. Nem végeztek azonban egyetlen olyan állatkísérletet sem, amely közvetlenül a tumorkeltő hatás vizsgálatára irányult, mivel a fludarabin-terápia által előidézett szekunder tumorok fokozott kockázatának gyanúja kizárólag epidemiológiai adatok alapján igazolható. Lokális tolerancia A fludarabin-foszfát intravénás adagolásával végzett állatkísérletek eredményei alapján a beadás helyén semmilyen jelentős lokális irritációra nem kell számítani Még a rossz helyre beadott 7,5 mg fludarabin-foszfát/ml koncentrációjú vizes oldat paravénás, intraarterialis és intramuscularis beadása sem okozott számottevő helyi irritációt. Állatkísérletekben az intravénás, illetve az intragastricus adagolás után a gastrointestinalis tractusban megfigyelt elváltozások jellegének hasonlósága alátámasztotta azt a feltételezést, miszerint a fludarabin-foszfát által kiváltott enteritis szisztémás hatás következménye. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml-es, I-es típusú injekciós üveg fluorotec gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal. A 2 ml-es injekciós üvegek 50 mg fludarabin-foszfátot tartalmaznak. 1, 5, illetve 10 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerülnek forgalomba . Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk * Hígítás A szükséges (a beteg testfelszíne alapján kiszámított) adagot fecskendőbe kell felszívni. Intravénás bolus injekció adása esetén ezt az adagot tovább kell hígítani 10 ml 0,9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldattal. Infúzió adása esetén a szükséges dózis 100 ml 0,9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldattal hígítható, és körülbelül 30 perc alatt kell infúzióban beadni. Klinikai vizsgálatok során a készítményt 100 ml vagy 125 ml 5%-os dextróz injekciós oldattal vagy 9 mg/ml (0,9 %) koncentrációjú nátrium-klorid oldattal hígították. * Az oldat megtekintése beadás előtt A hígított oldat tiszta, színtelen vagy enyhén barnás-sárga. Az oldatot felhasználás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni. Kizárólag tiszta, színtelen vagy enyhén barnássárga, részecskéktől mentes oldatokat szabad felhasználni. Nem szabad felhasználni a Fludarabin Accord injekciót, ha sérült a csomagolása. * Kezelés és megsemmisítés A személyzet terhes nő tagjai nem dolgozhatnak fludarabin oldattal. A készítményt szakszerűen, a citosztatikumokra érvényes helyi előírásoknak megfelelően kell kezelni. A fludarabin-foszfát oldat kezelése és elkészítése során körültekintően kell eljárni. Gumikesztyű és védőszemüveg használata ajánlott, így az injekciós üveg eltörése, vagy az oldat véletlen kiömlése esetén elkerülhető az expozíció. Ha az oldat bőrre vagy nyálkahártyára kerül, az érintett területet alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha az oldat szembe jut, a szemet alaposan ki kell öblíteni bőséges mennyiségű vízzel. Az inhaláció révén bekövetkező expozíció kerülendő. A gyógyszer kizárólag egyszer használható fel. Bármilyen fel nem használt készítmény, kiömlött anyag, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (kétkereszt) jelzés Osztályozás: II/2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszerek, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerek (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban 6.3 Felhasználhatósági időtartam Kereskedelmi csomagolásban: 2 év. A készítmény 0,9%-os nátrium-klorid oldattal és 5%-os glükóz injekcióval végzett hígítást követően 0,2 mg/ml és 6,0 mg/ml koncentrációban, nem PVC zsákokban és üvegpalackokban tárolva 2-8°C-on 7 napon át, 20-25 °C-on pedig 5 napon át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai okok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazásra kész állapotban történő tárolási időért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. Amennyiben az azonnali felhasználás nem lehetséges, a hígított oldat legfeljebb 24 óráig tartható el 2-8°C hőmérsékleten - kivéve, ha a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények közt végezték. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Taśmowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22726/01 1?2 ml injekciós üveg OGYI-T-22726/02 5?2 ml injekciós üveg OGYI-T-22726/03 10?2 ml injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2014. 09. 24 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. március 1. 15 OGYÉI/12421/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység A fogamzóképes korban levő nőket tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatról. A szexuálisan aktív férfiaknak és a fogamzóképes nőknek egyaránt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a terápia befejezését követően legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). Terhesség Patkányokkal végzett vizsgálatokból nyert preklinikai adatok azt igazolták, hogy a fludarabin és/vagy metabolitjai átjutnak a placentán. Patkányokon és nyulakon végzett intravénás embriotoxicitási vizsgálatok eredményei terápiás adagok alkalmazása mellett embrioletális és teratogén potenciálra utalnak (lásd 5.3 pont). A fludarabin első trimeszterben lévő terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nagyon kevés adat áll rendelkezésre. A fludarabin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges (például életet veszélyeztető helyzet, nincs alternatív, biztonságosabb kezelés a terápiás előnyök kockáztatása nélkül, a kezelést nem lehet elkerülni). A fludarabinnak magzatkárosító hatása lehet. A gyógyszert rendelő orvosok kizárólag akkor fontolhatják meg a fludarabin alkalmazását, ha a potenciális előnyök indokolják a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázatok vállalását. Szoptatás Nem ismert, hogy a gyógyszer vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Preklinikai vizsgálatok szerint azonban a fludarabin-foszfát és/vagy a fludarabin-foszfát metabolitjai az anyai vérkeringésből átjutnak az anyatejbe. Mivel a fludarabin súlyos mellékhatást okozhat az anyatejjel táplált csecsemőnél, ezért szoptató anyáknál a fludarabin ellenjavallt (lásd 4.3 pont). | 
