Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló tabletta (tabletta) Sárga bevonatú, kapszula formájú, 17,5 mm hosszúságú tabletta, egyik oldalán „100” mélynyomású jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy gyomornedv-ellenálló tabletta 100 mg pozakonazolt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Hypromellóz-acetát-szukcinát Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropilcellulóz (E463) Szilicium-dioxid fogászati célra Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Tabletta bevonat Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Noxafil gyomornedv-ellenálló tabletta a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont): - Invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják; - Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve, akik az amfotericin B-t nem tolerálják; - Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve, akik az itrakonazolt nem tolerálják; - Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják; Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatékony antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul. A Noxafil gyomornedv-ellenálló tabletta javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére a következő betegeknek: - Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata; - Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata. A Noxafil tabletta oropharyngealis candidiasis kezelésére nem javallott. Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a gombafertőzések kezelésében, illetve a pozakonazol profilaktikus javallatát képező nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás A Noxafil 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió gyógyszerformában is hozzáférhető. A Noxafil belsőleges szuszpenzió helyett a Noxafil tabletta a választandó gyógyszerforma a plazmakoncentráció optimalizálásához és általában a magasabb plazma gyógyszer-expozíció biztosításához. A tabletta és a belsőleges szuszpenzió, azok eltérő adagolása miatt egymással nem helyettesíthetők. A javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat: Javasolt dózis indikációk szerint Javallat Dózis és kezelési időtartam (lásd 5.2 pont). Rezisztens invazív gombafertőzés (IGF)/az első vonalbeli kezelésre intoleráns IGF-es betegek A telítő adag 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ. Invazív gombafertőzés megelőzése A telítő adag 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a Noxafil profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3 -enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig folytatni. Különleges betegcsoportok Károsodott veseműködés A károsodott veseműködés a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd a 5.2 pont). Károsodott májműködés A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazma-expozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd a 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazma-expozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt. Gyermekek A Noxafil biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Nincsenek adatok a tabletta gyógyszerformára vonatkozóan. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra A gyomornedv-ellenálló tabletta étellel vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont). A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad összetörni, szétrágni vagy széttörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Együttadás ergotalkaloidokkal (lásd a 4.5 pont). Együttadás a CYP3A4 szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás e gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd a 4.4 és 4.5 pont). Együttadás a HMG-KoA-reduktázinhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd a 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a Noxafilt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra. Májtoxicitás Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés az ALT, AST, alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol- kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt. A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél a korlátozott klinikai tapasztalat és annak lehetősége miatt, hogy ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintek emelkedettek lehetnek, csak óvatosan alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont). A májfunkció monitorozása A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a Noxafil-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét). Meg kell fontolni a Noxafil leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak. QTc-megnyúlás Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A Noxafil nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd a 4.3 és 4.5 pont). A Noxafil csak óvatosan adható a következő proaritmiás állapotok esetén: • Veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás • Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén • Sinus bradycardia • Fennálló szimptómás ritmuszavarok • Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl). Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell. A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd a 4.5 pont). Emésztőrendszeri működészavar Súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon), efavirenz Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd a 4.5 pont). Plazma-expozíció A pozakonazol tabletta alkalmazását követő plazma-koncentrációk általában magasabbak, mint a belsőleges szuszpenziókkal elért koncentrációk. A pozakonazol tabletta alkalmazását követő plazma-koncentrációk egyes betegeknél egy idő után emelkedhetnek (lásd 5.2 pont). A pozakonazol tablettával elért magasabb expozíciós szintekkel kapcsolatos biztonságossági adatok jelenleg korlátozottak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pozakonazolnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság, stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges. 4.9 Túladagolás A pozakonazol tabletta túladagolására vonatkozóan nincs tapasztalat. A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer, három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra A pozakonazol UDP glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit. A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax (maximális plazmakoncentráció) és AUC (a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább. Efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. Foszamprenavir Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg 10 napon át) a pozakonazol (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét 21%-kal, illetve 23%-kal csökkentette, az adott sorrendben. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják. Fenitoin Fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax és AUC értékét 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. H2-receptorantagonisták és protonpumpa-inhibitorok A pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor nem észleltek klinikailag releváns hatásokat. A pozakonazol tabletta dózismódosítására nincs szükség a pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor. A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre A pozakonazol a CYP3A4 hatékony inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell. Számos interrakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló adaggal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása. Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok) A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd a 4.3 pont). Ergotalkaloidok A pozakonazol emelheti az ergotalkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergotalkaloidák együttadása ellenjavallt (lásd a 4.3 pont). CYP3A4 által metabolizált HMG-KoA-reduktázinhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin) A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd a 4.3 pont). Vinka alkaloidok A pozakonazol emelheti a vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmaszintjét, ami neurotoxicitást okozhat. Ezért a pozakonazol és a vinka alkaloidok együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. Együttadás esetén a vinka alkaloidok dózisának módosítását javasolt megfontolni. Rifabutin A pozakonazol a rifabutin Cmax és AUC értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt. Szirolimusz A szájon át adott ismételt dózisú pozakonazol (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 6,7, illetve 8,9-szeresére (3,1-szeres és 17,5-szeres tartományban) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben nem ismert, de a pozakonazol expozíciójának variabilitása miatt a betegekben változékonyság várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz adagjának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz adagját ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat. Ciklosporin Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin adagját csökkenteni kell (pl. az aktuális adag háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni. Takrolimusz A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax és AUC értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségesség tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni. HIV-proteázinhibitorok Mivel a HIV-proteázinhibitorok a CYP3A4-szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Szájon át adagolt pozakonazol (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke sorrendben átlagosan 2,6-szeresével, illetve 3,7-szeresével (1,2-szeres és 26-szoros tartományban) emelkedett. Szájon át adagolt pozakonazol (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC- értéke sorrendben átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (0,9-szeres és 4,1-szeres tartományban) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai - mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása. Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek A pozakonazol (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/kg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, szájon át adott pozakonazol (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresével, illetőleg 4,6-szeresével (1,7-szeres és 6,4-szeres tartományban) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax- és AUC-értékét sorrendben 1,6-szeresével, illetőleg 6,2-szeresével (1,6-szeres és 7,6-szeres tartományban) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 2,2-szeresével, illetőleg 4,5-szeresével emelte. Ezenkívül egyidejű adagolás idején a szájon át adott pozakonazol (200 mg vagy 400 mg) 3-4 óráról mintegy 8-10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét. Amikor pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése. CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin) A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására. Digoxin Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol- kezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell. Szulfonilureák A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági adatok főként a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokból származnak. A tabletta gyógyszerformát csak AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél vizsgálták, valamint HSCT után már kialakult graft versus host betegség (GvHD), illetve kialakulásának veszélye esetén. A tabletta gyógyszerforma esetén az expozíció maximális időtartama rövidebb volt, mint a belsőleges oldat esetén. A tabletta gyógyszerforma hatására kialakult plazma-expozíció magasabb volt a belsőleges szuszpenzióval megfigyeltnél. A mellékhatások magasabb előfordulási gyakorisága nem zárható ki. A biztonságossági profil összefoglalása Pozakonazol tabletta A pozakonazol tabletta biztonságosságát 230, pivotális klinikai vizsgálatba bevont betegen értékelték. Gomba elleni profilaxisként pozakonazol tablettát kapó betegeket vontak be a tabletta összehasonlítás nélküli farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatába. A legyengült immunrendszerű betegek a következő alapbetegségekben szenvedtek: malignus haematológiai betegség, kemoterápiát követő neutropenia, GVHD, HSCT utáni állapot. A pozakonazol-kezelés adásának átlagos időtartama 28 nap volt. Húsz beteg kapott 200 mg-os napi adagot és 210 beteg kapott 300 mg-os napi adagot (minden egyes kohorszban, az első napon történt napi kétszeri adagolást követően). A pozakonazol tabletta és belsőleges szuszpenzió biztonságossága A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont több mint 2400 betegen és egészséges önkéntesen, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint. A pozakonazol tabletta biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont 336 betegen és egészséges önkéntesen értékelték. A tabletta biztonságossági profilja a belsőleges szuszpenzióéhoz hasonló volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - <1/10); nem gyakori (? 1/100 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert. 2. táblázat: Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: Ritka: neutropenia thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathia haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar, vérzés Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Ritka: allergiás reakció túlérzékenységi reakció Endokrin betegségek és tünetek Ritka: mellékvese-elégtelenség, csökkent szérumgonadotropin Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: elektrolitegyensúly-zavar, étvágytalanság, hypokalaemia hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Ritka: Nem ismert: pszichés zavarok, depresszió zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: Ritka: paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor, aphasia, insomnia cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Ritka: homályos látás diplopia, scotoma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: halláskárosodás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Ritka: hosszú QT szindróma § , kóros elektrokardiogram§ , palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolia, tachycardia torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai tachycardia, keringés- légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarktus Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Ritka: hypertonia, hypotonia, vasculitis tüdőembólia, mélyvénás trombózis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Ritka: köhögés, epistaxis, csuklás, mellhártya fájdalom pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia, pneumonitis 29 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Gyakori: Nem gyakori: Ritka: hányinger hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés pancreatitis, gastrooesophagealis reflux betegség, száj oedema gastrointestinalis vérzés, ileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Nem gyakori: Ritka: emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett ALT, emelkedett AST, emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett GGT) hepatocellularis károsodás, hepatitis, icterus, hepatomegalia májelégtelenség, cholestaticus hepatitis, cholestasis, hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Nem gyakori: Ritka: bőrkiütés, pruritus szájfekély, alopecia Stevens-Johnson-szindróma, vesicularis bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: hátfájás, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Ritka: akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Ritka: menstruációs zavar emlőfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Nem gyakori: Ritka: láz, asthenia, fáradtság ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, nyálkahártya- gyulladás nyelvödéma, arcödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: megváltozott gyógyszerszintek § Lásd a 4.4 pont. Kiválasztott mellékhatások leírása Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaelleni szerek, triazolszármazékok, ATC kód: J02AC04. Hatásmechanizmus A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14?-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol- bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja. Mikrobiológia A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatékony: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatékony a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben, a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben. Rezisztencia Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en. Aspergillus spp-re vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF) A pozakonazolra vonatkozó ECOFF értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg. EUCAST ECOFF értékek: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l • Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l • Aspergillus niger: 0,5 mg/l • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az Aspergillus spp. klinikai határértékeinek megállapításához. Az ECOFF értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel. Határérték koncentrációk EUCAST minimális gátló koncentráció (MIC; minimal inhibitory concentration) határérték koncentrációk pozakonazolra [érzékeny (S); rezisztens (R)]: • Candida albicans: S ?0,06 mg/l, R >0,06 mg/l 31 • Candida tropicalis: S ?0,06 mg/l, R >0,06 mg/l • Candida parapsilosis: S ?0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egyéb Candida fajok klinikai határérték koncentrációinak megállapításához. Kombináció más antifungalis szerekkel A kombinált antifungalis kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem az egyéb kezelések hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene. Klinikai tapasztalat A pozakonazol tabletta áthidaló (bridging) vizsgálatának összefoglalása Az 5615-es számú vizsgálat egy, a pozakonazol tabletta farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése céljából végzett, nem összehasonlító, többcentrumos vizsgálat volt. Az 5615-es számú vizsgálatot, a korábban, a pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett pivotális klinikai program során vizsgált betegpopulációhoz hasonló betegpopuláción végezték el. Az 5615-es számú vizsgálatból származó farmakokinetikia és biztonságossági adatokhoz (beleértve a hatásossági adatokat is) a belsőleges szuszpenzóval végzett vizsgálatok meglévő adatainak felhasználásával készítették az áthidalást. A vizsgált populáció a következő volt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik mostanában kaptak kemoterápiát és már kialakult, avagy várhatóan ki fog alakulni jelentős neutropenia, vagy 2) HSCT-n átesett betegek, akik a GVDH megelőzése vagy kezelése céljából immunszupresszív kezelést kapnak. Két különböző adagolásban részesülő csoportot értékeltek: 200 mg naponta kétszer az 1. napon, majd ezt követően 200 mg naponta egyszer (1A rész) és 300 mg naponta kétszer az 1. napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (1B rész és 2. rész). Minden 1. részhez tartozó betegtől és a 2. részhez tartozó betegek egy alcsoportjától sorozatos farmakokinetikai mintákat gyűjtöttek az 1. napon, majd a 8. napon, a dinamikus egyensúlyi állapotban. Ezen felül, nagyobb vizsgálati betegpopulációtól, több napon keresztül, gyérített gyakorisággal is gyűjtöttek PK mintákat a dinamikus egyensúlyi állapot során, a következő adag alkalmazása előtt (Cmin). Az átlagos Cmin koncentrációk alapján ki lehetett számolni a becsült átlag koncentrációt (Cav) 186, 300 mg-os adagot kapó betegnél. A Cav számoláshoz beválasztott betegek PK analízisénél azt találták, hogy a napi 300 mg-os adaggal kezelt betegek 81%-a érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot 500-2500 ng/ml-es becsült Cav értékkel. Egyik betegnél (<1%) a becsült Cav 500 ng/ml alatt volt, és a betegek 19%-ánál a becsült Cav 2500 ng/ml felett volt. A betegek az átlagos becsült Cav értéket az1970 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotnál érték el. A 3. táblázatban a pozakonazol tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió terápiás dózisainak betegeken történő alkalmazása utáni expozíciók (Cay) összehasonlítása látható, kvartilis analízisben ábrázolva. A tabletta alkalmazása utáni expozíciók általában magasabbak, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása utáni expozíciók, de átfedéssel. 3. táblázat: Pivotális betegek Cav kvartilis analízisei pozakonazol tablettával és belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokban Pozakonazol tabletta Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Profilaxis AML és HSCT esetén 5615. sz. vizsgálat Profilaxis GVHD esetén 316. sz. vizsgálat Profilaxis neutropenia esetén 1899. sz. vizsgálat Kezelés - Invazív Aspergillosis 0041. sz. vizsgálat 300 mg naponta egyszer (1. napon 300 mg naponta kétszer)* 200 mg naponta háromszor 200 mg naponta háromszor 200 mg naponta egyszer (hospitalizált), aztán 400 mg naponta kétszer Kvartilis pCav tartomány (ng/ml) Cav tartomány (ng/ml) Cav tartomány (ng/ml) Cav tartomány (ng/ml) Q1 442 – 1,223 22 – 557 90 – 322 55 – 277 Q2 1240 – 1710 557 – 915 322 – 490 290 – 544 Q3 1719 – 2291 915 – 1563 490 – 734 550 – 861 Q4 2304 – 9523 1563 – 3650 734 – 2200 877 – 2010 pCav: becsült Cav Cav = a dinamikus egyensúlyi állapotkor mért koncentráció *20 beteg kapott 200 mg-ot naponta egyszer (1. napon 1200 mg-ot naponta kétszer) A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása Invazív aspergillosis A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041 számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették. Amint a 4. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körülekintően kell értékelni. 4. táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Külső kontrollcsoport Összesített válasz 45/107 (42%) 22/86 (26%) Sikeresség fajonként Minden eset mikológiailag megerősítve Aspergillus spp. 2 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) 2 Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is 33 A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%) Fusarium spp. 24, igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak. Chromoblastomycosis/Mycetoma 11 betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak. Coccidioidomycosis 16 betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt tünetek és jelek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig. Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat) Két randomizált, kontrollált, profilaxis-vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében. A 316-os egy randomizált, kettős-vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host (GVH) reakcióban szenvedő, allogen haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatékonysági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, [32,5%]) GVH reakció volt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében. Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatékonysági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében. Mindkét profilaxis-vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd az 5. és 6. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés. 5. táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontroll a P-érték Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Rögzített időtartamc 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt. c: Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt. d: Összes randomizált e: Összes kezelt 6. táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontroll a Az igazolt/valószínű Aspergillosisos betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Fix időtartamúc 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt. c: Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt. d: Összes randomizált e: Összes kezelt Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást vette figyelembe (P= 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209). A 316-os vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P= 0,0413). Gyermekek Pozakonazol tablettával kapcsolatosan gyermekgyógyászati betegekből származó adat nem áll rendelkezésre. Egy invazív gombafertőzéses vizsgálat során tizenhat, 8-17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 800 mg/nap dózissal. A 16, gyermekgyógyászati betegből származó adat alapján a biztonságossági jellemzők hasonlóak, mint a ? 18 éves betegeknél. Ezenfelül, tizenkét, 13-17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 600 mg/nap dózissal, invazív gombafertőzés megelőzésére (316-os és 1899-es sz. vizsgálat). A biztonságossági jellemzők ezekben a < 18 éves betegekben hasonlónak mutatkoznak a felnőttekben megfigyelt biztonságossági jellemzőkhöz. A gyermekgyógyászati betegek körébe tartozó 10 beteg farmakokinetikai adatai alapján a farmakokinetikai jellemzők hasonlóak, mint a ? 18 éves betegeknél. A biztonságosságot és hatékonyságot 18 éves életkor alatt nem igazolták. Elektrokardiogram-értékelés Egy 12 órás időszak alatt többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagolása előtt és annak idején (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Farmakokinetikai / farmakodinámiás összefüggések A MIC értékkel osztott teljes gyógyszer-expozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillusszal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillusszal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd a 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet). Felszívódás A pozakonazol tabletta ~ 4-5 órás Tmax középértékkel szívódik fel és dózisarányos farmakokinetikát mutat egy és több dózis adását követően 300 mg-ig. Egészséges önkénteseknek, magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után 300 mg-nyi pozakonazol tabletta egyszeri adását követően az AUC0-72 óra és a Cmax magasabb volt, mint éhgyomorra történő alkalmazás esetén (51% az AUC0-72 óra és 16% a Cmax).A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazma-koncentrációk egy idő után egyes betegek esetében emelkedhetnek. Ennek az időbeli összefüggésnek az oka nem teljesen érthető. Eloszlás A pozakonazolnak az átlagos látszólagos eloszlási térfogata 394 liter (42%) a tabletta alkalmazása után, az egyes vizsgálatokban, egészséges önkénteseknél 294 és 583 liter közötti határértékkel. A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz. Biotranszformáció A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a koncentrációit valószínűleg nem változtatják meg a CYP450 enzim inhibitorai. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%- át teszik ki. Elimináció A pozakonazol a tabletták alkalmazása után lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t1) 29 óra (26 és 31 óra között), és az átlagos látszólagos clearance határértékei 7,5-től 11 l/óra között vannak. 14 C-gyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). A dinamikus 36 egyensúlyi állapot plazma-koncentrációja 300 mg adag mellett (naponta egyszer adva, az első napon naponta kétszer történő indító adag alkalmazása után) a 6. napra érhető el. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Gyermekek (< 18 év) Pozakonazol tablettával kapcsolatosan gyermekgyógyászati betegekből származó adat nem áll rendelkezésre. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját vizsgálták gyermekgyógyászati betegek esetében. Napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzió több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos maradék-plazmakoncentráció 12, 8 és 17 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Nem állnak rendelkezésre 8 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol egyensúlyi, átlagos koncentrációja (Cav) hasonló volt a tíz serdülőnél (13-17 éves) a felnőttekben (? 18 éves) tapasztaltakéhoz. Nem A pozakonazol tabletta farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben. Idősek A pozakonazol tabletta farmakokinetikája fiatal és idős vizsgálati alanyok esetén hasonló. Általánosságban semmiféle gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos különbséget nem észleltek a fiatal és az idős betegek esetében, ezért az idős betegek adagjának módosítása nem ajánlott. Rassz Nem áll rendelkezésre elegendő adat a pozakonazol tablettával kapcsolatosan a különböző rasszokra vonatkozólag. A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC és Cmax értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonsági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt. Testtömeg A farmakokinetikai modellezés arra enged következtetni, hogy a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek pozakonazol expozíciója alacsonyabb lehet. Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttörő gombafertőzések észlelése érdekében szorosan monitorozni kell. Különösen a HSCT után pozakonazolt kapó, alacsony testtömegű (< 60 kg) betegek esetében nagyobb a valószínűsége a magasabb pozakonazol plazmakoncentráció kialakulásának, és ezért a mellékhatások észlelése érdekében szorosan monitorozni kell őket Károsodott veseműködés Egyetlen dózis adását követően az enyhe és mérsékelt mértékben károsodott veseműködés (n=18, Cl cr ? 20 ml/perc/1,73 m2 ) nem befolyásolta a pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos mértékben károsodott veseműködésű alanyoknál (n=6, Cl cr < 20 ml/perc/1,73 m2 ) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt [> 96% CV (variancia- koefficiens)] az egyéb vesecsoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyosan károsodott veseműködés várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek. Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) májelégtelenségben szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagot követően az átlagos AUC 1,3 - 1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t1) a csoportok adott sorrendjéban kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. Az adag módosítása az enyhe fokútól a súlyos fokúig terjedő májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott. A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A többi azoltípusú gombaelleni szerhez hasonlóan, a szteroidhormonok szintézisének gátlásával összefüggő hatásokat észleltek a pozakonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Mellékvese-szuppressziós hatásokat figyeltek meg a patkányokon és kutyákon végzett toxicitási vizsgálatokban az emberi terápiás dózisok esetén létrejövő vagy annál nagyobb expozíció esetén. Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál ? 3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció a humán terápiás dózisok esetén kialakuló szintnél alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákon és majmokon végzett neurotoxicitási vizsgáltban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén. Az alveolusok dilatációját és obstrukcióját eredményező pulmonalis phospholipidosist figyeltek meg egy kétéves, patkányokon végzett vizsgálatban. Az eltérések alapján nem lehet feltétlenül következtetni az emberben kialakuló funkcionális változások lehetőségére. Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokon végzett, ismételt dózisú biztonsági farmakológiai vizsgálatban az emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 8,5-szer nagyobb maximális plazmakoncentrációk esetén. Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonsági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 2,1-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 2,1-szer, illetve 8,5-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén. Reprodukciós, peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat patkányokon végeztek. Az emberi terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb expozíció esetén a pozakonazol csontvázeltéréseket és malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azoltípusú gombaelleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza. A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta átnyomós alumínium fedőfóliával ellátott laminált PVC/ poliklorotrifluoroetilén buborékcsomagolásban. Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta 24 (2x12) vagy 96 (8x12) tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/05/320/002 24 tabletta EU/1/05/320/003 96 tabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. Az forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható a terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot. Szoptatás A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd az 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni. Termékenység A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/kg adagig (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 3,4-szeresének felel meg) nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/kg adagig (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 27 2,6-szeresének felel meg) a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. | 
