Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a súlyos perzisztáló asztma, a krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) vagy
krónikus spontán urticaria diagnosztizálásában és kezelésében jártas kezelőorvos indíthatja meg.
Adagolás
Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
Az adagolás allergiás asztma és CRSwNP esetén is ugyanazokon az alapelveken nyugszik. Az ezen
állapotokban alkalmazott omalizumab megfelelő adagját és annak gyakoriságát a kezelés megkezdése
előtt mért kiindulási IgE érték (NE/ml), valamint a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni. Az első
adag beadása előtt az alkalmazandó adag meghatározásához a beteg IgE szintjét bármely
rendelkezésre álló szérum össz-IgE meghatározási módszerrel meg kell mérni. Ezen mérések alapján
1-4 injekcióban, adagonként 75-600 mg omalizumab bevitelére lehet szükség.
A 76 NE/ml-nél alacsonyabb kiindulási IgE-szintű allergiás asztmás betegek esetében kisebb
valószínűséggel tapasztalható klinikai javulás (lásd 5.1 pont). A kezelést elrendelő orvosnak a kezelés
megkezdése előtt meg kell győződnie arról, hogy azok a felnőtt és serdülő betegek, akiknek össz-IgE
szintje < 76 NE/ml, és gyermekek (6 - < 12 éves), akiknek IgE szintje < 200 NE/ml, egy perenniális
allergénnel szemben egyértelmű in vitro reaktivitást (RAST) mutatnak.
Az 1. táblázat tartalmazza az átszámításra, a 2. és 3. táblázat az adag meghatározására vonatkozó
adatokat.
Nem adható omalizumab olyan betegeknek, akiknek a kiindulási IgE szintje vagy a testtömege
(kilogrammban) kívül esik az adag meghatározására szolgáló táblázatban megadott határokon.
A legnagyobb ajánlott adag kéthetente 600 mg omalizumab.
1. táblázat az alkalmanként beadandó dózis átszámítása a felhasználandó előretöltött
fecskendők/injekciós tollak* illetve injekciók számára** és az injekció
össztérfogatára
Adag (mg) Fecskendők/injekciós tollak száma* Injekciók száma Az injekció
össztérfogata (ml)
75 mg 150 mg 300 mg*
75 1 0 0 1 0,5
150 0 1 0 1 1,0
225 1 1 0 2 1,5
300 0 0 1 1 2,0
375 1 0 1 2 2,5
450 0 1 1 2 3,0
525 1 1 1 3 3,5
600 0 0 2 2 4,0
*A Xolair 300 mg előretöltött fecskendő, valamint a Xolair előretöltött injekciós toll egyik
hatáserőssége sem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb betegeknél.
**Ebben a táblázatban a betegeknél alkalmazandó injekciók legkisebb száma szerepel, ugyanakkor a
kívánt adag a fecskendő vagy az injekciós toll egyéb adagolási kombinációival is elérhető.
2. táblázat 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 4 hetente, subcutan injekcióban beadott
omalizumab adagjai (milligramm/adag)
Testtömeg (kg)
Kiindulá
si IgE
szint
(NE/ml)
? 20-
25*
> 25-
30*
> 30-
40
> 40-
50
> 50-
60
> 60-
70
> 70-
80
> 80-
90
> 90-
125
> 125-
150
? 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300
> 100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
> 200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600
> 300-400 225 225 300 450 450 450 600 600
> 400-500 225 300 450 450 600 600
> 500-600 300 300 450 600 600
> 600-700 300 450 600
> 700-800
> 800-900 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS
LÁSD 3. TÁBLÁZAT
> 900-
1000
> 1000-
1100
*A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű
betegeket.
3. táblázat 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 2 hetente, subcutan injekcióban beadott
omalizumab adagjai (milligramm/adag)
Testtömeg (kg)
Kiindulás
i IgE
szint
(NE/ml)
? 20-
25*
> 25-
30*
> 30-
40
> 40-
50
> 50-
60
> 60-
70
> 70-
80
> 80-
90
> 90-
125
> 125-
150
? 30-100 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS
LÁSD 2. TÁBLÁZAT
> 100-200
> 200-300 375
> 300-400 450 525
> 400-500 375 375 525 600
> 500-600 375 450 450 600
> 600-700 225 375 450 450 525
> 700-800 225 225 300 375 450 450 525 600
> 800-900 225 225 300 375 450 525 600
> 900-
1000
225 300 375 450 525 600
> 1000-
1100
225 300 375 450 600
> 1100-
1200
300 300 450 525 600 Nincs elegendő adat dózis ajánlásához.
> 1200-
1300
300 375 450 525
> 1300-
1500
300 375 525 600
*A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű
betegeket.
A kezelés időtartama, monitorozása és a dózis módosítása
Allergiás asztma
A Xolair hosszú távú kezelésre való készítmény. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy legalább
12-16 hétig tart, mire a kezelés hatásossága kimutatható. A Xolair-kezelés megkezdése után 16 héttel a
kezelőorvosnak a további injekciók beadása előtt értékelnie kell a kezelés hatásosságát a betegnél. A
kezelésnek a 16. hét utáni vagy későbbi alkalmakkor történő folytatásával kapcsolatos döntésnek azon
kell alapulnia, hogy tapasztalható-e kifejezett javulás a teljeskörű asztma kontroll tekintetében (lásd
5.1 pont A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően).
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
A CRSwNP klinikai vizsgálataiban az orrpolipózis pontszámának (nasal polyps score, NPS) és az
orrdugulás pontszámának (nasal congestion score, NCS) 4 hét után bekövetkezett változásait
határozták meg. A kezelés folytatásának szükségességét rendszeresen felül kell vizsgálni, figyelembe
véve a betegség súlyosságát és a tünetkontroll mértékét.
Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
A kezelés megszakítása általában az emelkedett szabad IgE-szint és az ehhez társuló tünetek
visszatérését eredményezi. Az össz-IgE-szint a kezelés ideje alatt emelkedett, és a kezelés
megszakítása után egy évig magas marad. Ezért az adag meghatározásához a kezelés során végzett
ismételt IgE-szint mérés nem alkalmazható támpontként. A kezelés kevesebb mint egy éven át tartó
megszakítását követően az adag meghatározásának az első, kezdeti adag meghatározásakor mért
szérum IgE-szint alapján kell történnie. Amennyiben a kezelés megszakítása egy évig vagy annál
tovább tartott, az alkalmazandó adag meghatározásához ismételten meg lehet mérni a szérum össz-IgE
szintjét.
Az adagot a testtömeg jelentős változása esetén módosítani kell (lásd 2. és 3. táblázat).
Krónikus spontán urticaria
A javasolt dózis 300 mg subcutan injekcióban, minden negyedik héten. Minden 300 mg-os dózis egy
300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra.
Javasolt, hogy a gyógyszert felíró orvos rendszeres időközönként újra értékelje a kezelés folytatásának
szükségességét.
Az ebben az indikációban végzett hosszan tartó klinikai vizsgálat tapasztalatait az 5.1 pont ismerteti.
Különleges betegcsoportok
Idősek (? 65 év)
Az omalizumab 65 évesnél idősebb betegeken való alkalmazásával kapcsolatban korlátozott
mennyiségű adat áll rendelkezésre, de nincs bizonyíték arra, hogy idős betegeknél más adag
alkalmazandó, mint fiatalabb felnőtt betegeknél.
Vese-, illetve májkárosodás
Nincsenek vizsgálatok a vese-, illetve májkárosodásnak az omalizumab farmakokinetikájára gyakorolt
hatását illetően. Mivel az omalizumab kiválasztását klinikai adagok mellett a reticularis endothelialis
rendszer (RES) végzi, ezért nem valószínű, hogy a vese-, illetve májkárosodás azt megváltoztatná.
Noha ezeknél a betegeknél különleges dózismódosítás nem javasolt, azért az omalizumabot óvatosan
kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb betegek esetében allergiás
asztmában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
CRSwNP esetén az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek
esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Krónikus spontán urticariában az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb
gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Kizárólag subcutan alkalmazásra. Az omalizumabot tilos intravénás vagy intramuscularis úton beadni.
A Xolair 300 mg előretöltött fecskendő, valamint a Xolair előretöltött injekciós toll egyik
hatáserőssége sem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél. A Xolair 75 mg előretöltött
fecskendő és a Xolair 150 mg előretöltött fecskendő alkalmazható allergiás asztmában szenvedő, 6–
11 éves gyermekeknél.
Amennyiben egynél több injekcióra van szükség az előírt dózishoz, az injekciókat két vagy több
beadási hely között kell megosztani (1. táblázat).
Azon betegek, akik anamnézisében nem szerepel anafilaxia, a negyedik dózistól kezdve adhatják
önmaguknak, vagy beadathatják gondozójukkal a Xolair-t, ha azt orvosuk megfelelőnek tartja (lásd
4.4 pont). A beteget és a gondozót meg kell tanítani a megfelelő injekciós technikára, és az allergiás
reakciók korai jeleinek és tüneteinek felismerésére.
A beteg és a gondozó figyelmét fel kell hívni arra, hogy a teljes Xolair mennyiséget adja be a
betegtájékoztatóban szereplő alkalmazási instrukciók szerint.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
A biztonságossági profil összefoglalása
Allergiás asztmában felnőttekkel és 12 éves és idősebb serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során
a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás és az injekció beadását követő helyi reakciók
(beleértve az injekció helyén kialakuló fájdalmat, duzzanatot, bőrpírt és viszketést) voltak. A
6 - <12 éves gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló mellékhatások
a fejfájás, a láz és a has felső részében érzett fájdalom voltak. A reakciók többsége enyhe vagy
mérsékelt súlyosságú volt. A CRSwNP-ben ? 18 éves betegek részvételével végzett klinikai
vizsgálatokban a leggyakrabban bejelentett mellékhatások a fejfájás, a szédülés, az arthralgia, a
gyomortáji fájdalom és az injekció beadási helyén kialakuló reakciók voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 4. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel – MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerinti
bontásban –, amelyek a klinikai vizsgálatok során a Xolair-rel kezelt teljes allergiás asztmás és
CRSwNP-s betegpopulációban (safety population) előfordultak. Az egyes gyakorisági kategóriákon
belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságot az alábbiak
szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 –
< 1/100), ritka (? 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). A forgalomba hozatalt követően
jelentett reakciók csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra, nem ismert (a gyakoriság a
rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
4. táblázat Mellékhatások allergiás asztmában és CRSwNP-ben
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori Pharyngitis
Ritka Parazitafertőzések
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert Idiopátiás thrombocytopenia, súlyos eseteket is beleértve
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka Anafilaxiás reakció, egyéb súlyos allergiás állapotok,
omalizumab-ellenes antitestek kialakulása
Nem ismert Szérumbetegség, ami lázzal és lymphadenopathiával járhat
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Fejfájás*
Nem gyakori Ájulás, paraesthesia, aluszékonyság, szédülés,#M
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori Orthostaticus hypotensio, kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori Allergiás bronchospasmus, köhögés
Ritka Gégeödéma
Nem ismert Allergiás granulomatosus vasculitis (pl. Churg-Strauss-szindróma)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Gyomortáji fájdalom**,#M
Nem gyakori Dyspepsiára utaló jelek és tünetek, hasmenés, émelygés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori Fényérzékenység, urticaria, bőrkiütés, pruritus
Ritka Angiooedema
Nem ismert Alopecia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori Arthralgia†
Ritka Szisztémás lupus erythematosus (SLE)
Nem ismert Myalgia, ízületi duzzanat
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori Láz**
Gyakori Az injekció beadását követő helyi reakciók, pl. duzzanat,
erythema, fájdalom, viszketés
Nem gyakori Influenzaszerű betegség, a karok duzzanata, testtömeggyarapodás, fáradtság
*: Nagyon gyakori 6 - <12 éves gyermekeknél
**: 6 - <12 éves gyermekeknél
#M
: Az orrpolipózis vizsgálataiban gyakori
†: Az allergiás asztma vizsgálataiban nem ismert
Krónikus spontán urticaria
A biztonságossági profil összefoglalása
Az omalizumab biztonságosságát és tolerabilitását 4 hetenként adott 75 mg-os, 150 mg-os és
300 mg-os adagokkal vizsgálták 975 krónikus spontán urticariában szenvedő betegnél, akik közül
242 placebót kapott. Összesen 733 beteget kezeltek omalizumabbal legfeljebb 12 hétig, és 490 beteget
legfeljebb 24 hétig. Fentiek közül 300 mg-os adaggal 412 beteget kezeltek legfeljebb 12 hétig, és
333 beteget legfeljebb 24 hétig.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Egy különálló táblázat (5. táblázat) mutatja a krónikus spontán urticaria indikációban jelentkező
mellékhatásokat, tekintettel a vizsgálatokban résztvevő eltérő adagolási és kezelési populációkra
(jelentősen eltérő kockázati tényezők, kísérőbetegségek, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és
életkorok [például az asztma vizsgálatokban 6-12 éves gyermekek is részt vettek]).
Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel (bármelyik terápiás csoportban a betegek ?1%-ánál
kialakuló események, valamint bármelyik omalizumab terápiás csoportban ? 2%-kal gyakrabban
kialakuló események, mint a placebocsoportban, (orvosi felülvizsgálat után), amelyeket a három
összevont III. fázisú vizsgálatban 300 mg-os adagok mellett jelentettek. A feltüntetett mellékhatásokat
két csoportba osztották: attól függően, hogy a 12 hetes illetve a 24 hetes kezelési periódusban
azonosították azokat.
A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri
kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az
első. Minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés
szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori
(? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a
rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
5. táblázat A krónikus spontán urticaria összesített biztonságossági adatbázisában (1. naptól a
24. hétig) a 300 mg-os omalizumab dózisok mellett szereplő mellékhatások
12 hét Omalizumab vizsgálatok, 1, 2 és 3 összesített Gyakorisági
kategória
Placebo N=242 300 mg N=412
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Sinusitis 5 (2,1%) 20 (4,9%) Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás 7 (2,9%) 25 (6,1%) Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Arthralgia 1 (0,4%) 12 (2,9%) Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Az injekció
beadási helyén
fellépő reakciók*
2 (0,8%) 11 (2,7%) Gyakori
24 hét Omalizumab vizsgálatok, 1, 2 és 3 összesített Gyakorisági
kategória
Placebo N=163 300 mg N=333
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Felső légúti
vírusfertőzés 5 (3,1%) 19 (5,7%) Gyakori
* Annak ellenére, hogy a placebóhoz képest nincs 2%-os különbség, az injekció beadási helyén fellépő
reakciók is beépítésre kerültek, mivel az összes esetet a vizsgálati kezeléssel oki összefüggésben
lévőnek értékelték.
Egy 48 hetes vizsgálatban, 81 krónikus spontán urticariában szenvedő beteg kapott 4 hetente 300 mg
omalizumabot (lásd 5.1 pont). A hosszú távú vizsgálat biztonságossági profilja hasonló volt a 24 hetes
vizsgálat során megfigyelt biztonságossági jellemzőkhöz.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Immunrendszeri betegségek és tünetek
További információk, lásd 4.4 pont.
Anafilaxia
A klinikai vizsgálatok során ritkán fordultak elő anafilaxiás reakciók. Azonban a forgalomba hozatal
utáni adatokon elvégzett kumulatív kereséssel összesen 898 anafilaxiás esetet találtak a
biztonságossági adatbázisban. A becsült 566 923 betegkezelési évnyi expozíciót alapul véve ez
megközelítőleg 0,20% jelentési gyakoriságot eredményez.
Artériás thromboemboliás események
Kontrollált klinikai vizsgálatokban és egy obszervációs vizsgálat időközi analízise során különbséget
figyeltek meg az artériás thromboemboliás események számában. Az artériás thromboemboliás
események összetett végpontjának definíciója közé tartozott a stroke, a tranzitorikus ischaemiás attack,
a myocardialis infarctus, az instabil angina és a cardiovascularis eredetű halálozás (beleértve az
ismeretlen okból bekövetkező halálozást is). Az obszervációs vizsgálat végső analízisében az artériás
thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 7,52 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén
(115/15 286 betegév), és 5,12 volt a kontroll betegeknél (51/9963 betegév). A rendelkezésre álló
kiindulási cardiovascularis kockázati tényezőket kontrolláló multivariáns analízisben a relatív hazárd
1,32 volt (97,5%-os konfidencia intervallum 0,91-1,91). A klinikai vizsgálatok egy önálló, összesített
analízisében, amelybe belevették az összes olyan randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai
vizsgálatot, amelyik 8 hétig vagy annál tovább tartott, az artériás thromboemboliás események
1000 betegévre eső aránya 2,69 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (5/1856 betegév), és 2,38 volt a
placebót kapó betegeknél (4/1680 betegév) (ráta arány 1,13, 95%-os konfidencia intervallum
0,24-5,71).
Vérlemezkék
A klinikai vizsgálatokban kevés olyan beteg volt, akiknek a thrombocytaszáma nem érte el a
laboratóriumi normál tartomány alsó határértékét. A forgalomba hozatal után egyedi esetekben
jelentettek idiopátiás thrombocytopeniát, beleértve a súlyos eseteket is.
Parazitafertőzések
A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett allergiás betegekben egy placebokontrollos
vizsgálat során az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély
számszerű növekedését figyelték meg, mely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A
fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt (lásd 4.4 pont).
Szisztémás lupus erythematosus
A közepesen súlyos, súlyos asthmában és krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél a
klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően szisztémás lupus erythematosus (SLE)
esetekről számoltak be. Az SLE pathogenezise nem teljesen ismert.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható gyógyszerek, obstructiv légúti
betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DX05
Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
Hatásmechanizmus
Az omalizumab rekombináns DNS-ből származó, humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven
kötődik a humán immunglobulin E-hez (IgE) és megakadályozza az IgE kötődését az Fc?RI-hez (nagy
affinitású IgE-receptor) a basophil sejteken és a hízósejteken, így csökkentve az allergiás kaszkádot
elindítani képes szabad IgE mennyiségét. Az antitest az IgG1 alosztályba tartozik (a könnyűlánc típusa
kappa). Humán váz régiókat, valamint az IgE-hez kötődő, murin antitestből származó hipervariábilis
régiókat (CDR) tartalmaz.
Atópiás egyének omalizumabbal történő kezelése a basophilek felszínén található Fc?RI receptorok
kifejezett down-regulációját eredményezte. Az omalizumab veleszületett és adaptív immunválasz,
valamint nem immunsejtek útján gátolja az IgE mediálta gyulladást. Ezt igazolja az eozinofilek
számának csökkenése a vérben és a szövetekben, valamint a gyulladásos mediátorok, köztük az IL-4,
IL-5 és IL-13 csökkenése.
Farmakodinámiás hatások
Allergiás asztma
Az omalizumabbal kezelt betegekből izolált basophilekből az in vitro allergén stimulációt követően
felszabaduló hisztamin mennyisége megközelítőleg 90%-kal csökkent a kezelés előtti értékhez
viszonyítva.
Allergiás asztmában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a szérum szabad
IgE-szintje dózisfüggően csökkent az első adag beadását követő 1 órán belül, és az adagolások között
a csökkent szinten maradt. Az omalizumab-kezelés megszakítása után egy évvel az IgE-szintek
visszatértek a kezelés előtti értékre, és a gyógyszer kimosási (washout) periódust követően nem
figyeltek meg rebound hatást az IgE-szintek terén.
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
CRSwNP-s betegek klinikai vizsgálataiban az omalizumab-kezelés eredményeként az allergiás
asztmás betegeknél megfigyelthez hasonló mértékben csökkent a szérum szabad IgE (körülbelül
95%-kal) és nőtt a szérum teljes IgE-szintje. A szérum teljes IgE-szintje azért nőtt meg, mert
omalizumab–IgE-komplexek jöttek létre, amelyek lassabban ürülnek ki, mint a szabad IgE.
Krónikus spontán urticaria
Hatásmechanizmus
Az omalizumab rekombináns DNS-ből származó, humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven
kötődik a humán immunglobulin E-hez (IgE) és csökkenti a szabad IgE szintet. Az antitest az IgG1
alosztályba tartozik (a könnyűlánc típusa kappa). Humán váz régiókat, valamint az IgE-hez kötődő,
murin antitestből származó hipervariábilis régiókat (CDR) tartalmaz. Ezt követően a sejteken lévő
IgE-receptorok (Fc?RI) down-regulálódnak. Az nem teljesen tisztázott, hogy ez miként eredményezi a
krónikus spontán urticaria tüneteinek javulását.
Farmakodinámiás hatások
A krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban a szabad
IgE-szint maximális szuppresszióját 3 nappal az első subcutan adag után észlelték. A négyhetente
egyszer ismételt adagolás után az adagolás előtti szérum szabad IgE-szint a kezelés 12. és 24. hete
között stabil maradt. Az omalizumab abbahagyása után a szabad IgE-szint egy 16 hetes kezelésmentes
követési időszak alatt a kezelés előtti szint irányába emelkedett.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Allergiás asztma
Felnőttek és serdülők (? 12 év)
Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát egy 28 hetes, kettős vak, placebokontrollos
vizsgálatban (1. vizsgálat) mutatták ki. A vizsgálatba 419 súlyos allergiás asztmás beteget (életkor:
12-79 éves) vontak be, akiknek a légzésfunkciója csökkent volt (FEV1 = a várható érték 40-80%-a),
illetve nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-, valamint tartós hatású béta-2 agonista kezelés ellenére
az asztmás tüneteik alig javultak. A betegek a bevonás előtti év során többször estek át szisztémás
kortikoszteroid kezelést igénylő asztma exacerbáción, vagy kerültek kórházi felvételre, illetve
részesültek akut sürgősségi ellátásban a súlyos asztmás exacerbáció következtében, a folyamatos nagy
dózisú inhalációs kortikoszteroid és egy hosszú hatású béta-2 agonista kezelés ellenére. A betegek az
1000 ?g-nál nagyobb dózisú beklometazon-diproprionát (vagy azzal ekvivalens) és egy tartós hatású
béta-2 agonista kezelés mellé, kiegészítő kezelésként subcutan alkalmazva omalizumabot vagy
placebót kaptak. Az orális kortikoszteroid, teofillin és leukotrién-modifikátor alkalmazása
megengedett volt (sorrendben a betegek 22%, 27%, illetve 35%-ában).
Az elsődleges végpont a lökésszerű szisztémás kortikoszteroidot igénylő asztma exacerbációk
előfordulása volt. Az omalizumab 19%-kal (p = 0,153) csökkentette az asztma exacerbációk
előfordulását. A további kiértékelések az omalizumab esetében statisztikailag szignifikáns előnyt
mutattak: a súlyos exacerbációk csökkenése terén (amikor a légzésfunkció a beteg egyéni legjobb
értékének 60%-a alá csökken, és szisztémás kortikoszteroid adása válik szükségessé), az asztmával
kapcsolatos sürgős orvosi ellátás szükségességének csökkenése terén (kórházi felvétel, sürgősségi
ellátás, nem tervezett orvosi vizsgálat), továbbá a kezelés hatékonyságának a kezelőorvos által
készített átfogó értékelése, valamint az asztmával kapcsolatos életminőség (AQL - Asthma-related
Quality of Life), az asztma-tünetek és a légzésfunkciók javulása terén.
Egy alcsoport analízisben, azokban a betegekben, akiknek a kezelés előtti össz-IgE szintje ?76 NE/ml
volt, nagyobb valószínűséggel tapasztaltak klinikailag jelentős előnyt az omalizumab-kezelés hatására.
Ezen betegekben, az 1. vizsgálat során az omalizumab az asztma exacerbációk előfordulási arányát
40%-kal csökkentette (p = 0,002). Ezenkívül az omalizumabbal végzett súlyos asztmás betegeket
vizsgáló program során az IgE ?76 NE/ml alcsoportban több beteg mutatott klinikailag jelentős
választ. A 6. táblázat tartalmazza az 1. vizsgálat eredményeit a teljes betegmintára vonatkozóan.
6. táblázat Az 1. vizsgálat eredményei
Az 1. vizsgálat teljes
betegmintája
Omalizumab
n=209
Placebo
n=210
Asztma exacerbációk
Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,74 0,92
%-os csökkenés, gyakorisági arányra
vonatkozó p-érték
19,4%, p = 0,153
Súlyos asztma exacerbációk
Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,48
%-os csökkenés, gyakorisági arányra
vonatkozó p-érték
50,1%, p = 0,002
Sürgős orvosi ellátás
Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,43
%-os csökkenés, gyakorisági arányra
vonatkozó p-érték
43,9%, p = 0,038
A kezelőorvos átfogó értékelése
Reagálók* (%) 60,5% 42,8%
p-érték** < 0,001
Életminőség (AQL) javulás
Azon betegek %-a, akiknél a javulás ?0,5 60,8% 47,8%
p-érték 0,008
* kifejezett javulás vagy az asztma teljes tünetmentessége
** az értékelés összesített eloszlására vonatkozó p-érték
A 2. vizsgálatban 312 – az 1. vizsgálat populációjához hasonló – súlyos allergiás asztmás betegben
vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát. Ebben a nyílt vizsgálatban az
omalizumab-kezelés mellett 61%-kal csökkent a klinikailag jelentős asztma exacerbációk előfordulási
aránya, a csak szokásos asztma kezelésben részesülő betegekhez viszonyítva.
Négy további nagy, placebokontrollos, szupportív, 28-52 hétig tartó vizsgálatban 1722 felnőtt és
serdülő bevonásával vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát súlyos perzisztáló
asztma esetén (3., 4., 5. és 6. vizsgálat). A betegek többségének kezelése nem volt megfelelő, de
egyidejűleg kevesebb asztmaellenes szert kaptak, mint az 1. vagy 2. vizsgálatba bevont betegek. A 3.–
5. vizsgálatban az exacerbáció volt az elsődleges végpont, míg a 6. vizsgálatban elsősorban az
inhalációs kortikoszteroid megtakarítást értékelték.
A 3., 4. és 5. vizsgálatban az omalizumabbal kezelt betegekben az asztma exacerbációk
előfordulásának sorrendben 37,5%-os (p = 0,027), illetve 40,3%-os (p < 0,001), illetve 57,6%-os
(p < 0,001) csökkenését figyelték meg, a placebót kapó betegekhez viszonyítva.
A 6. vizsgálatban az omalizumabot kapó súlyos allergiás betegek csoportjában lényegesen több
betegnek lehetett csökkenteni a flutikazon adagját (? 500 ?g/nap) az asztma kontroll romlása nélkül
(60,3%), mint a placebocsoportban (45,8%; p < 0,05).
Az életminőséget a Juniper, asztmával kapcsolatos életminőség kérdőívvel mérték. Mind a hat
vizsgálatban a kiinduláskor mért életminőség statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg az
omalizumabot kapó betegekben, a placebo-, illetve kontrollcsoportokhoz viszonyítva.
A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően:
A fenti vizsgálatok közül ötben készítettek a kezelőorvos által írt összefoglaló értékelést, melynek
során a kezelőorvos az asztma kezelését átfogóan értékelte. Az orvos az alábbi tényezőket vette
figyelembe: PEF (kilégzési csúcsáramlás), nappali és éjszakai tünetek, kiegészítő (sürgősségi)
gyógyszerhasználat, légzésfunkciós vizsgálatok és exacerbációk. Mind az öt vizsgálatban a
placebocsoport betegeihez képest az omalizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb
hányadában észleltek jelentős javulást vagy teljes asztma kontrollt.
6 - < 12 éves gyermekek
A 6 - < 12 éves korcsoportban az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát elsősorban egy
randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat (7. vizsgálat) támasztja alá.
A 7-es számú vizsgálat egy placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben (a jelenlegi
indikációban meghatározott) betegek egy specifikus alcsoportjában (n=235) a kezelés nagy dózisú
inhalációs kortikoszteroidokkal (?500 mikrogramm/nap flutikazon ekvivalens) és hosszú hatású
béta-agonistával történt.
A klinikailag jelentős exacerbáció definíciója az asztmás tüneteknek a vizsgáló klinikai megítélése
szerinti romlása volt, ami legalább 3 napon keresztül a vizsgálat megkezdésekor alkalmazott
inhalációs szteroid adagjának megkétszerezését tette szükségessé, és/vagy legalább 3 napon keresztül
kiegészítő szisztémás (per os vagy intravénás) kortikoszteroid-kezelést igényelt.
A nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal kezelt, specifikus alcsoportot alkotó betegek között az
omalizumab-csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt az asthma exacerbációk
aránya, mint a placebocsoportban. A 24. héten a terápiás csoportok közötti különbség az
omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 34%-os csökkenést mutatott (az
arányszámok hányadosa 0,662, p = 0,047). A másik kettős vak, 28 hetes kezelési periódusban a
terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz
viszonyítva 63%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,37, p < 0,001).
Az 52 hetes kettős vak kezelési periódusban (beleértve a 24 hetes fix dózisú szteroid fázist és a
28 hetes, módosított szteroid fázist is) a terápiás csoportok arányai közötti különbség az exacerbációk
50%-os relatív csökkenését mutatta az omalizumabbal kezelt betegek esetén (az arányszámok
hányadosa 0,504, p < 0,001).
Az 52 hetes kezelési periódus végén az omalizumab-csoportban nagyobb mértékben csökkent a
sürgősségi béta-agonista gyógyszerek alkalmazása, mint a placebocsoportban, bár a két csoport közti
különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kezelés hatásosságának globális értékelésekor az
52 hetes kettős vak kezelési periódus végén, a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal plusz
hosszú hatású béta-agonistákkal kezelt súlyos betegek alacsoportjában a „kiváló terápiás hatású”
értékelést adó betegek aránya magasabb, és a „közepes” vagy „csekély terápiás hatású” értékelést adó
betegek aránya alacsonyabb volt az omalizumab-, mint a palacebocsoportban. A csoportok közötti
különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001), miközben az omalizumab és a placebo
betegcsoportok között nem volt különbség az életminőség szubjektív értékelésében.
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos
vizsgálatban értékelték CRSwNP-s betegeknél (8. táblázat). A betegek omalizumabot vagy placebót
kaptak subcutan beadással, 2 vagy 4 hetenként (lásd 4.2 pont). Az összes beteg intranasalis
mometazon-alapkezelést kapott végig a vizsgálat során. A vizsgálatokba való beválasztásnak nem volt
feltétele a korábbi sinonasalis műtét vagy szisztémás kortikoszteroid korábbi alkalmazása. A betegek
24 hétig kaptak omalizumabot vagy placebót, amelyet egy 4 hetes követési időszak követett. A
demográfiai jellemzőket és a kiindulási jellegzetességeket – köztük az allergiás társbetegségeket – a
7. táblázat mutatja be.
7. táblázat Demográfiai és kiindulási jellemzők az orrpolipózis vizsgálataiban
Paraméter Az orrpolipózis 1. vizsgálata
N=138
Az orrpolipózis 2. vizsgálata
N=127
Átlag életkor (év) (SD) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9)
Férfiak %-a 63,8 65,4
Az előző évben szisztémás
kortikoszteroidot alkalmazó
betegek (%)
18,8 26,0
Az orrpolipózis kétoldali
endoszkópos pontszáma
(NPS): átlag (SD), tartomány:
0–8
6,2 (1,0) 6,3 (0,9)
Az orrdugulás pontszáma
(NCS): átlag (SD), tartomány:
0–3
2,4 (0,6) 2,3 (0,7)
A szagérzékelés pontszáma:
átlag (SD), tartomány: 0–3
2,7 (0,7) 2,7 (0,7)
SNOT-22 összpontszám: átlag
(SD), tartomány: 0–110
60,1 (17,7) 59,5 (19,3)
Eozinofilek a vérben (sejt/µl):
átlag (SD)
346,1 (284,1) 334,6 (187,6)
Összes IgE NE/ml: átlag (SD) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5)
Asztma (%) 53,6 60,6
Enyhe (%) 37,8 32,5
Közepesen súlyos (%) 58,1 58,4
Súlyos (%) 4,1 9,1
Aszpirin által kiváltott légúti
betegség (%)
19,6 35,4
Allergiás rhinitis 43,5 42,5
SD = szórás; SNOT-22 = a sinonasalis kimenetel 22 elemű kérdőíve; IgE = immunoglobulin E; NE =
nemzetközi egység. Az NPS, az NCS és a SNOT-22 esetében a magasabb pontszám súlyosabb
betegséget jelent.
Az elsődleges kompozit végpontok az orrpolipózis kétoldali pontszáma (NPS) és az orrdugulás napi
átlagos pontszáma (NCS) voltak a 24. héten. Mind az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatában az
omalizumabot kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett a kiindulási
szinthez viszonyított 24. héten az NPS-ben, valamint a heti átlagos NCS-ben, mint a placebóval kezelt
betegeknél. Az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatának eredményeit a 8. táblázat ismerteti.
8. táblázat A klinikai pontszámok változása a kiinduláshoz képest a 24. hétre az orrpolipózis
1. vizsgálatában, az orrpolipózis 2. vizsgálatában és az összesített adatokban
Az orrpolipózis
1. vizsgálata
Az orrpolipózis
2. vizsgálata
Az orrpolipózis
összesített eredményei
Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab
N 66 72 65 62 131 134
Az orrpolipózis
pontszáma
Kiindulási átlag 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31
LS átlagának
változása a 24. héten
0,06 –1,08 –0,31 –0,90 –0,13 –0,99
Különbség (95%-os
CI)
–1,14 (–1,59; –0,69) –0,59 (–1,05; –0,12) –0,86 (–1,18; –0,54)
p-érték < 0,0001 0,0140 < 0,0001
Az orrdugulás napi
pontszámának
7 napos átlaga
Kiindulási átlag 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34
LS átlagának
változása a 24. héten
–0,35 –0,89 –0,20 –0,70 –0,28 –0,80
Különbség (95%-os
CI)
–0,55 (–0,84; –0,25) –0,50 (–0,80; –0,19) –0,52 (–0,73; –0,31)
p-érték 0,0004 0,0017 < 0,0001
TNSS
Kiindulási átlag 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47
LS átlagának
változása a 24. héten
–1,06 –2,97 –0,44 –2,53 –0,77 –2,75
Különbség (95%-os
CI)
–1,91 (–2,85; –0,96) –2,09 (–3,00; –1,18) –1,98 (–2,63; –1,33)
p-érték 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
SNOT-22
Kiindulási átlag 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54
LS átlagának
változása a 24. héten
–8,58 –24,70 –6,55 –21,59 –7,73 –23,10
Különbség (95%-os
CI)
–16,12 (–21,86; –10,38) –15,04 (–21,26; –8,82) –15,36 (–19,57; –11,16)
p-érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
(MID = 8,9)
UPSIT
Kiindulási átlag 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82
LS átlagának
változása a 24. héten
0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38
Különbség (95%-os
CI)
3,81 (1,38; 6,24) 3,86 (1,57; 6,15) 3,84 (2,17; 5,51)
p-érték 0,0024 0,0011 < 0,0001
LS = legkisebb négyzetek; CI = megbízhatósági tartomány; TNSS = összesített orrtüneti pontszám; SNOT-22
= a sinonasalis kimenetel 22 elemű kérdőíve; UPSIT = a Pennsylvaniai Egyetem szagazonosítási tesztje; MID
= minimális jelentős különbség.
1. ábra Az orrdugulás pontszámának átlagos változása a kiinduláshoz képest, valamint az
orrpolipózis pontszámának átlagos változása a kiinduláshoz képest kezelési
csoportonként az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatában
A 24 hetes kezelési időszak során alkalmazott mentő kezelés (? 3 egymást követő napon át
alkalmazott szisztémás kortikoszteroidok vagy nasalis polypectomia) előre meghatározott összevont
elemzése kimutatta, hogy a mentő kezelést igénylő betegek aránya kisebb volt az
omalizumab-csoportban, mint a placebót kapók között (2,3%, ill. 6,2%). A mentő kezelés
szükségességének esélyhányadosa az omalizumab-csoportban a placebóhoz képest 0,38 volt (95%-os
CI: 0,10; 1,49). Egyik vizsgálatban sem számoltak be sinonasalis műtétekről.
Egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban az omalizumab hosszú távú hatásosságát és
biztonságosságát tanulmányozták olyan CRSwNP-s betegeknél, akik részt vettek az 1. és 2.
orrpolipózis-vizsgálatban. Az ebből a vizsgálatból származó hatásossági adatok szerint a 24. héten
elért klinikai előny egészen az 52. hétig fennmaradt. A biztonságossági adatok összességükben
konzisztensek voltak az omalizumab ismert biztonságossági profiljával.
1. vizsgálat / Placebo (N = 66)
1. vizsgálat / Omalizumab (N = 72)
1. vizsgálat / Placebo (N = 66)
1. vizsgálat / Omalizumab (N = 72)
2. vizsgálat / Placebo (N = 65)
2. vizsgálat / Omalizumab (N = 62)
2. vizsgálat / Placebo (N = 65)
2. vizsgálat / Omalizumab (N = 62)
Másodlagos
hatásossági
elemzés
Másodlagos
hatásossági
elemzés
Elsődleges
hatásossági
elemzés
Elsődleges
hatásossági
elemzés
Kiindulás 24
.
20
.
16
.
12
.
4. 8. 12 4. 8.
.
16
.
20
.
24
hét . hét
Kiindul
ás
Az orrdugulás pontszámának átlagos változása a
kiinduláshoz képest
Az orrpolipózis pontszámának átlagos változása a
kiinduláshoz képest
0,25 0,25
0,00 0,00
–0,25 –0,25
–0,50 –0,50
–0,75 –0,75
–1,00 –1,00
–1,25 –1,25
Krónikus spontán urticaria
Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, placebokontrollos, III. fázisú
vizsgálatban (1. és 2. vizsgálat) igazolták olyan krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél,
akiknél az engedélyezett dózisban alkalmazott H1 antihisztamin kezelés ellenére megmaradtak a
tünetek. Egy harmadik vizsgálat (3. vizsgálat) elsősorban olyan, krónikus spontán urticariában
szenvedő betegeknél értékelte az omalizumab biztonságosságát, akiknél az engedélyezett dózis
legfeljebb négyszeresében alkalmazott H1 antihisztaminok és H2 antihisztamin és/vagy
leukotrién-receptor antagonista kezelés ellenére megmaradtak a tünetek. A három vizsgálatba
975 beteget vontak be, akiknek az életkora 12 és 75 év közé esett (átlagéletkor 42,3 év; 39 beteg
12-17 év, 54 beteg ? 65 év; 259 férfi és 716 nő). Minden betegnél szükséges feltétel volt a tünetek
nem megfelelő kontrollja, amit a randomizáció előtti 7 napban az urticaria aktivitás legalább 16-os
heti pontszámával (weekly urticaria activity score, UAS7, tartomány 0-42) és a viszketés
súlyosságának legalább 8-as heti pontszámával (ami az UAS7 egyik összetevője, tartomány 0-21)
jellemeztek, annak ellenére, hogy a betegek az azt megelőző, legalább 2 hétben antihisztamint
alkalmaztak.
Az 1. és 2. vizsgálat betegeinél a vizsgálat megkezdésekor a viszketés súlyosságának átlagpontszáma
hetente 13,7 és 14,5 közé és a urticaria aktivitás átlagpontszáma hetente 29,5 és 31,7 közé esett. A 3.,
biztonságossági vizsgálatban résztvevő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor a viszketés súlyossági
pontszámának átlaga hetente 13,8 és az urticaria aktivitás pontszámának átlaga hetente 31,2 volt.
Mindhárom vizsgálatban a jelentések szerint a vizsgálatba történő bevonás előtt a betegek átlagosan
4-6 gyógyszert kaptak (a H1 antihisztaminokat is beleértve) a krónikus spontán urticaria tüneteire. A
betegek 4 hetente 75 mg, 150 mg vagy 300 mg omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan
injekcióban az 1. vizsgálatban 24 hétig és a 2. vizsgálatban 12 hétig, és 4 hetente 300 mg
omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan injekcióban a 3. vizsgálatban 24 hétig. Minden
vizsgálatnak volt egy 16 hetes, kezelésmentes követési időszaka.
Az elsődleges végpont a heti viszketés súlyossági pontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig
bekövetkezett változás volt. A 300 mg-ban adott omalizumab a heti viszketés súlyossági pontszámot
8,55-9,77-dal csökkentette (p<0,0001), szemben a placebo mellett észlelt 3,63-5,14-os csökkenéssel
(lásd 9. táblázat). A heti urticaria aktivitás legfeljebb 6-os pontszáma esetén (UAS7 ? 6 ) a válaszadási
arányok továbbra is statisztikailag szignifikáns eredményeit figyelték meg (a 12. héten), amelyek
magasabbak voltak a 300 mg-os terápiás csoportok esetén, és 52-66% közé estek (p < 0,0001),
szemben a placebocsoportban észlelt 11-19%-kal, és teljes remissziót (UAS7 = 0) értek el a
300 mg-mal kezelt betegek 34-44%-ánál (p < 0,0001), szemben a placebocsoport betegeinek
5-9%-ával. A 300 mg-os terápiás csoport betegei érték el az angiooedema-mentes napok legmagasabb
átlagos arányát a 4-12 hét között (91,0-96,1%; p < 0,001), a placebocsoporthoz képest (88,1-89,2%).
A 300 mg-os terápiás csoportban a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig az összesített bőrgyógyászati
életminőségi indexben bekövetkezett átlagos változás nagyobb volt (p < 0,001), mint a placebo esetén,
ami egy 9,7-10,3 pontos tartományba eső javulást mutat, szemben a megfelelő placebocsoportban
észlelt 5,1-6,1 ponttal.
9. táblázat Változás a heti viszketés súlyossági pontszámban a vizsgálat megkezdésétől a
12. hétig 1, 2 és 3 vizsgálat (mITT populáció*)
Placebo
Omalizumab
300 mg
1. vizsgálat
N 80 81
Átlag (SD) -3,63 (5,22) -9,40 (5,73)
A legkisebb négyzetes becslés (LS)
átlagában bekövetkezett, placebóhoz
viszonyított különbség1
- -5,80
A különbség 95%-os CI-a - -7,49,-4,10
P-érték vs. placebo2
- <0,0001
2. vizsgálat
N 79 79
Átlag (SD) -5,14 (5,58) -9,77 (5,95)
A legkisebb négyzetes becslés (LS)
átlagában bekövetkezett, placebóhoz
viszonyított különbség1
- -4,81
A különbség 95%-os CI-a - -6,49,-3,13
P-érték vs. placebo2
- <0,0001
3. vizsgálat
N 83 252
Átlag (SD) -4,01 (5,87) -8,55 (6,01)
A legkisebb négyzetes becslés (LS)
átlagában bekövetkezett, placebóhoz
viszonyított különbség1
- -4,52
A különbség 95%-os CI-a - -5,97, -3,08
P-érték vs. placebo2
- < 0,0001
*Módosított kezelni szándékozott (modified intent-to-treat - mITT) populáció: minden olyan beteget
tartalmaz, akik randomizációra kerültek, és a vizsgált gyógyszerből legalább egy dózist kaptak.
A hiányzó adatok beviteléhez a vizsgálat megkezdésekor észlelt adatot vitték tovább
(BOCF - Baseline Observation Carried Forward)
1 A legkisebb négyzetes becslés (LS) átlagát ANCOVA modellel becsülték meg. A sztrátum a
viszketés súlyosságának a vizsgálat megkezdésekor mért egyhetes pontszáma (< 13 vs. ? 13) és a
kiindulási testtömeg (< 80 kg vs. ? 80 kg) volt.
2 A p-érték ANCOVA t-tesztből származik.
A 2. ábra a heti viszketés súlyossági pontszám átlagát mutatja az idő függvényében az 1. vizsgálatban.
A heti viszketés súlyossági pontszám átlaga jelentősen csökkent, a maximális hatását a 12. hét körül
érte el, ami a 24 hetes kezelési időszak alatt fennmaradt. Az eredmények hasonlóak voltak a
3. vizsgálat eredményeihez.
Mindhárom vizsgálatban az átlagos heti viszketés súlyossági pontszám a 16 hetes kezelésmentes
követési időszakban fokozatosan emelkedett, párhuzamosan a tünetek ismételt megjelenésével. A
követési időszak végén az átlagértékek hasonlóak voltak, mint a placebocsoportban, de alacsonyabbak
voltak, mint a megfelelő átlagos kiindulási értékek.
2. ábra Az átlagos heti viszketés súlyossági pontszám az idő függvényében, 1-es vizsgálat
(mITT populáció)
BOCF = hiányzó adatt esetén a vizsgálat megkezdésekor észlelt adat továbbvitele; mITT = módosított kezelni szándékozott populáció
A kezelés 24. hetében a kezelés hatásosságának nagysága a 12. héten megfigyelthez hasonló volt:
a 300 mg-os kezelési csoportok esetén az 1-es és 3-as vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésétől az
átlagos heti viszketés súlyossági pont sorrendben 9,8 és 8,6-del csökkent, és azoknak a betegeknek
aránya, akiknél a heti urticaria aktivitási pontszáma ? 6, sorrendben 61,7% és 55,6% volt, és a
komplett remissziót (UAS7 = 0) elérő betegek aránya sorrendben 48,1% és 42,5% volt (az összes
p < 0,0001, ha a placebóhoz hasonlították).
A serdülőkkel (12-17 éves) szerzett klinikai vizsgálati adatok összesen 39 beteg adatait tartalmazzák,
akik közül 11 kapott 300 mg-os adagot. A 300 mg-os adagra vonatkozó eredmények 9 beteg esetén
állnak rendelkezésre a 12. héten és 6 beteg esetén a 24. héten, és az omalizumab-kezelésre adott,
hasonló nagyságú válaszreakciót mutatnak, mint a felnőtt populációban. A vizsgálat megkezdésétől a
heti viszketés súlyossági pontszámban bekövetkezett átlagos változás 8,25 pontos csökkenést mutatott
a 12. héten, és 8,95 pontos csökkenést mutatott a 24. héten. A válaszadási arányok a következők
voltak:33% érte el az UAS7=0 pontszámot a 12. hétre és 67% a 24. hétre, valamint az UAS7 ? 6
pontszámota a betegek 56%-a a 12. hétre és 67% a 24. hétre érte el.
Egy 48 hetes vizsgálatba 206, 12 és 75 év közötti életkorú beteget vontak be 24 hetes nyílt elrendezésű
kezelési időtartamra, melynek során 4 hetente 300 mg omalizumabot kaptak. Ezután a nyílt kezelési
szakaszban reagáló betegeket randomizálták, és további 24 héten keresztül 4 hetente 300 mg
omalizumabot (81 beteg) vagy placebót (53 beteg) kaptak.
A 48 hétig omalizumabot kapott betegek 21%-ánál a klinikai tünetek rosszabbodását tapasztalták
(UAS7 pontok ? 12 legalább 2 egymást követő héten át a randomizálás utáni 24. és 48. hét között), a
48. héten placebóval kezelt betegek 60,4%-hoz képest (különbség -39,4%, p < 0,0001, 95%-os CI:
-54,5%; -22,5%).
0
5
10
15
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
12. hét
Elsődleges
végpont Omalizumab 300 mg
Átlaos heti viszketés súlyosságipontszám
Hét
Omalizumab vagy placebo adása
Placebó
47
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az omalizumab farmakokinetikáját allergiás asztmás felnőtt és serdülő betegeknél, CRSwNP-s felnőtt
betegeknél, valamint krónikus spontán urticariában szenvedő felnőtt és serdülő betegeknél vizsgálták.
Az omalizumab általános farmakokinetikai jellemzői ezekben a betegpopulációkban hasonlóak.
Felszívódás
Subcutan alkalmazást követően az omalizumab átlagosan 62%-os abszolút biohasznosulással szívódik
fel. Asztmás vagy krónikus spontán urticariában szenvedő felnőttekben és serdülőkben, egyszeri
subcutan adag alkalmazását követően az omalizumab lassan szívódott fel, a szérum csúcskoncentráció
átlagosan 6-8 nap elteltével alakult ki. Asztmás betegeknél az omalizumab ismételt adagolását
követően a szérum koncentráció-idő (0-14. nap) görbe alatti terület az egyensúlyi állapotnál hatszorosa
volt az első adagot követően mért értéknek.
Az omalizumab farmakokinetikai tulajdonságai a 0,5 mg/ttkg-nál magasabb dózisok esetén lineárisak.
A 4 hetente adott 75 mg-os, 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisok után a krónikus spontán urticariában
szenvedő betegeknél az omalizumab szérum maradékkoncentrációja a dózisszinttel arányosan
növekedett.
A liofilizált vagy folyékony formulában gyártott Xolair alkalmazása hasonló szérum
omalizumab-koncentráció – idő profilokat eredményezett.
Eloszlás
In vitro az omalizumab korlátozott méretű komplexeket alkot az IgE-vel. Kicsapódó komplexeket,
illetve egymillió Dalton molekulasúlyt meghaladó méretű komplexeket sem in vitro, sem in vivo nem
figyeltek meg. Populációs farmakokinetikai tulajdonságok alapján az omalizumab eloszlása az
allergiás asztmában és a krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél hasonló volt. Subcutan
alkalmazást követően az asztmás betegeknél a látszólagos megoszlási térfogat 78 ? 32 ml/kg volt.
Elimináció
Az omalizumab kiválasztása az IgG-re jellemző kiválasztási folyamatok, valamint a cél-liganddal
(IgE) való specifikus kötődés és komplexképződés útján történik. Az IgG májon keresztül történő
kiválasztása magában foglalja a reticuloendothelialis rendszerben és az endothel sejtekben való
lebontást. Az IgG változatlan formában is ürül az epével. Asztmás betegekben az omalizumab szérum
eliminációs felezési ideje átlagosan 26 nap, a látszólagos clearance átlagértéke 2,4 ? 1,1 ml/ttkg/nap.
Kétszeres testtömeg mellett a látszólagos clearance értéke megközelítőleg kétszeresére nőtt.
Populációs farmakokinetikai szimulációk alapján a krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél
az omalizumab dinamikus egyensúlyi állapotú szérum eliminációs felezési ideje átlagosan 24 nap, és
egy 80 kg-os testtömegű betegnél a dinamikus egyensúlyi á
