Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Átlátszó, színtelen vagy enyhén barnás folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1000 mg obinutuzumabot tartalmaz 40 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, ami 25 mg/ml-es hígítás előtti koncentrációnak felel meg. Az obinutuzumab egy, az IgG1-alosztályba tartozó, 2-es típusú, humanizált, CD20-ellenes monoklonális antitest, melyet a parenterális B-Ly1 egérantitest humánizációja útján, kínaihörcsögpetefészek- (CHO) sejtvonalban rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Trehalóz-dihidrát Poloxamer 188 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) A Gazyvaro klórambucillal kombinálva olyan, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél társbetegségeik miatt a teljes dózisú fludarabin-alapú terápia nem alkalmazható (lásd 5.1 pont). Follicularis lymphoma (FL) A Gazyvaro kemoterápiával kombinálva, majd a terápiára reagáló betegeknél az azt követő fenntartó Gazyvaro-kezelés a korábban még nem kezelt, előrehaladott FL-ben szenvedő betegeknél javallott (lásd 5.1 pont). A Gazyvaro bendamusztinnal kombinálva, majd az ezt követő fenntartó Gazyvaro-kezelés olyan FLben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik a rituximab-kezelésre vagy egy rituximabot tartalmazó kezelési sémára nem reagáltak, vagy akiknél progresszió lépett fel a kezelés vagy az azt követő 6 hónap alatt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Gazyvaro-t tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol a resuscitatióhoz szükséges minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll. Adagolás A tumorlízis-szindróma megelőzése és premedikáció Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor tömege nagy és/vagy a keringésben lévő lymphocyták száma magas (> 25×109/l) és/vagy vesekárosodásban szenvednek (kreatinin-clearance [krCl] <70 ml/perc), fennáll a tumorlízis-szindróma veszélye, ezért profilaxisban kell részesülniük. A profilaxis alatt gondoskodni kell a megfelelő hidratációról, és húgysavképződést gátló készítményeket (pl. allopurinol) vagy megfelelő alternatív kezelést, például urát-oxidázt (pl. razburikáz) kell alkalmazni 12-24 órával a Gazyvaro-infúziós kezelés előtt elkezdve, a standard gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.4 pont). A betegeknek minden további infúzió előtt ismételt profilaxist kell kapniuk, amennyiben ez szükséges. Az infúziós reakciók megelőzése és premedikáció Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében alkalmazandó premedikációt az 1. táblázat ismerteti (lásd még 4.4 pont). Az FL-ben szenvedő betegeknél javasolt, a CLL-ben szenvedő betegeknél pedig feltétlenül szükséges kortikoszteroid premedikációt alkalmazni az első kezelési ciklusban (lásd 1. táblázat). A további infúziók előtti premedikációt és egyéb premedikációkat az alábbiak szerint kell alkalmazni. Mivel a Gazyvaro intravénás infúzió beadása alatt az infúziós reakció részeként hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelések felfüggesztése 12 órával minden Gazyvaro-infúzió előtt és az infúziók ideje alatt, továbbá az infúzió befejezését követő első órában (lásd 4.4 pont). 1. táblázat: Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a Gazyvaro-infúzió előtt alkalmazandó premedikáció CLL-ben és FL-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont) Kezelési ciklus és nap Premedikációt igénylő betegek Premedikáció Adagolás 1. ciklus: 1. nap CLLben és FLben Minden beteg Intravénás kortikoszteroid1,4 (kötelező CLL-ben és ajánlott FL-ben) Gazyvaro-infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Gazyvaro-infúzió előtt legalább 30 perccel Antihisztamin3 1. ciklus: 2. nap csak CLL-ben Minden beteg Intravénás kortikoszteroid1 (kötelező) Gazyvaro-infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Gazyvaro-infúzió előtt legalább 30 perccel Antihisztamin3 Minden további infúzió CLLben és FLben Azok a betegek, akiknél az előző infúzió alatt infúziós reakció nem lépett fel Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Gazyvaro-infúzió előtt legalább 30 perccel Azok a betegek, akiknél az előző infúzió kapcsán infúziós reakció (1-es vagy 2. súlyossági fokozatú) lépett fel Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Antihisztamin3 Azok a betegek, akiknél az előző infúzió kapcsán 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel, VAGY akiknél a lymphocyták száma az esedékes kezelés előtt meghaladja a 25×109/l értéket Intravénás kortikoszteroid1 ,4 Gazyvaro-infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Antihisztamin3 Gazyvaro-infúzió előtt legalább 30 perccel 1100 mg prednizon/prednizolon vagy 20 mg dexametazon vagy 80 mg metilprednizolon Hidrokortizon nem alkalmazható, mivel ez nem bizonyult hatásosnak az infúziós reakciók arányának csökkentésében. 2 pl. 1000 mg acetaminofen/paracetamol 3 pl. 50 mg difenhidramin 4 Amennyiben a kortikoszteroid tartalmú kemoterápiás kezelést a Gazyvaro-val egy napon alkalmazzák, akkor a kortikoszteroidot lehet szájon át alkalmazni, ha az 60 perccel megelőzi a Gazyvaro beadását, és ebban az esetben premedikációként további intravénás kortikoszteroid alkalmazása nem szükséges. Dózis Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL, klórambucillal kombinálva1) A CLL-ben szenvedő betegek számára a Gazyvaro ajánlott dózisa klórambucillal kombinálva a 2. táblázatban látható. 1. ciklus A Gazyvaro ajánlott adagja klórambucillal kombinálva az első, 28 napos kezelési ciklusban 1000 mg az első és a második nap folyamán összesen (vagy az első napon folytatólagosan), valamint 1000 mg a 8. napon és a 15. napon. Az 1. és 2. napi adagot két infúziós zsákban kell elkészíteni (100 mg az első és 900 mg a második napra). Ha az első zsák az infúzió sebességének módosítása vagy az infúzió megszakítása nélkül beadásra kerül, a második zsák is még aznap beadható (nincs szükség a dózis késleltetésére, és nem kell megismételni a premedikációt) feltéve, hogy elegendő idő áll rendelkezésre és a megfelelő körülmények valamint az orvosi felügyelet az infúzió beadásának teljes időtartamára biztosított. Ha az első, 100 mg-os dózis beadása alatt az infúzió sebességét módosítani kell vagy az infúziót meg kell szakítani, a második infúziós zsák tartalmát másnap kell beadni. 2-6. ciklus A Gazyvaro ajánlott adagja klórambucillal kombinálva 1000 mg a minden egyes ciklus 1. napján adva. 2. táblázat: A hat, egyenként 28 napos kezelési ciklus alatt alkalmazandó Gazyvaro-dózis CLL-ben szenvedő betegek számára Ciklus Kezelési nap A Gazyvaro dózisa 1. ciklus 1. nap 100 mg 2. nap (vagy folytatólagosan az 1. napon) 900 mg 8. nap 1000 mg 15. nap 1000 mg 2-6. ciklus 1. nap 1000 mg 1A klórambucil adagolására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban A kezelés időtartama Hat kezelési ciklus, minden ciklus időtartama 28 nap. Késleltetett vagy kimaradt adagok Ha a Gazyvaro egy tervezett adagja kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni. Ne várjon a következő tervezett adagig. Az egyes Gazyvaro adagok közötti eredetileg tervezett kezelési intervallumot meg kell tartani. Follicularis lymphoma A kemoterápiával kombinációban alkalmazott Gazyvaro ajánlott adagja FL-ben szenvedő betegek számára a 3. táblázatban látható. Korábban nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek Indukciós kezelés (kemoterápiával kombinált2) A Gazyvaro-t kemoterápiával kombinálva az alábbiak szerint kell alkalmazni: • hat, 28 napos kezelési ciklus bendamusztinnal kombinálva2, vagy • hat, 21 napos kezelési ciklus ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel, prednizolonnal (CHOP) kombinálva, amelyet 2 további, csak Gazyvaro-ból álló kezelési ciklus követ, vagy • nyolc, 21 napos kezelési ciklus ciklofoszfamiddal, vinkrisztinnel és prednizonnal/ prednizolonnal/metilprednizolonnal (CVP) kombinálva. Fenntartó kezelés Azok a betegek, akik a kemoterápiával kombinált (CHOP/CVP vagy bendamusztin) Gazyvaro indukciós kezelésre teljes vagy részleges terápiás választ adtak, fenntartó kezelésként tovább kell, hogy kapják a Gazyvaro-t 1000 mg-os adagban, önmagában 2 havonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). Follicularis lymphonában szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy állapotuk progrediált a kezelés alatt vagy a kezelést követő 6 hónap alatt Indukciós kezelés (bendamusztinnal kombinált2) A Gazyvaro-t hat 28 napos kezelési ciklusban kell alkalmazni bendamusztinnal kombinálva2. Fenntartó kezelés Azok a betegek, akik a bendamusztinnal kombinált Gazyvaro indukciós kezelésre (azaz az első 6 kezelési ciklusra) teljes vagy részleges terápiás választ adtak, vagy akiknek a betegsége stabil, fenntartó kezelésként tovább kell, hogy kapják a Gazyvaro-t 1000 mg-os adagban, önmagában, 2 havonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). 3. táblázat: Follicularis lymphoma: Az indukciós kezelés alatt alkalmazandó Gazyvarodózis, majd az azt követő fenntartó Gazyvaro-kezelés dózisa Ciklus Kezelési nap A Gazyvaro dózisa 1. ciklus 1. nap 1000 mg 8. nap 1000 mg 15. nap 1000 mg 2-6. vagy 2-8. ciklus 1. nap 1000 mg Fenntartó kezelés 2 havonta 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). 1000 mg 2 A bendamusztin adagolására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban A kezelés időtartama Az indukciós kezelés körülbelül hat hónapos (hat, egyenként 28 napos időtartamú Gazyvaro kezelési ciklus bendamusztinnal kombinálva, vagy nyolc, egyenként 21 napos időtartamú Gazyvaro kezelési ciklus CHOP-pal vagy CVP-vel kombinálva), majd azt követően fenntartó kezelés 2 havonta, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). Késleltetett vagy kimaradt adagok Ha a Gazyvaro egy tervezett adagja kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni, nem szabad kihagyni, vagy várni a következő tervezett adag beadásáig. Amennyiben toxicitás lép fel az első kezelési ciklus 8., vagy az első kezelési ciklus 15. napja előtt, és a kezelést emiatt el kell halasztani, ezeket az adagokat a toxicitás megszűnése után be kell adni. Ilyen esetekben, minden ezt követő vizitet és a 2. ciklus kezdését el kell csúsztatni az első ciklusban történt halasztásnak megfelelően. A fenntartó kezelés alatt a további adagoknál is be kell tartani az eredeti adagolási menetrendet. Dózismódosítás a kezelés alatt (minden indikáció) A Gazyvaro dózisának csökkentése nem ajánlott. A tünetekkel járó nemkívánatos hatások (beleértve az infúziós reakciókat is) kezelésére vonatkozóan lásd az alábbi bekezdést (Az infúziós reakciók kezelése vagy 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél az adagolás módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [krCl] 30- 89 ml/perc) nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem igazolták (lásd 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó speciális javaslat. Gyermekek és serdülők A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Gazyvaro intravénásan alkalmazandó. A Gazyvaro-t hígítás után (lásd 6.6 pont) intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. A Gazyvaroinfúzió nem adható be intravénás lökés vagy bolus formájában. A Gazyvaro alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió sebességére vonatkozó utasítások a 4-6. táblázatban láthatók. Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) 4. táblázat: Chronicus lymphocytás leukaemia: Az infúzió szokásos sebessége infúziós reakció/túlérzékenység kialakulása nélkül és ajánlás, amennyiben az előző infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel Ciklus Kezelési nap Az infúzió sebessége Az infúzió sebessége növelhető, amennyiben a beteg azt tolerálja. Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az "Az infúziós reakciók kezelése" című fejezetet 1. ciklus 1. nap (100 mg) Az infúziót 25 mg/óra sebességgel, négy órán keresztül adja be. Az infúzió sebessége nem emelhető. 2. nap (vagy folytatólagosan az 1. napon) (900 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az előző infúzió alatt, az infúzió beadását 50 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Amennyiben infúziós reakció lépett fel a betegnél az előző infúzió alatt, az infúzió beadását 25 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. 8. nap (1000 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az előző infúzió alatt, amikor az infúzió végső sebessége 100 mg/óra vagy annál gyorsabb volt, az infúzió 100 mg/óra sebességgel inditható, majd az infúzió sebessége 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Amennyiben infúziós reakció lépett fel a betegnél az előző infúzió alatt, 50 mg/óra sebességgel adja be. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. 15. nap (1000 mg) 2-6. ciklus 1. nap (1000 mg) Follicularis lymphoma (FL) A Gazyvaro-t az 1. ciklusban a szokásos infúziós sebességgel kell beadni (lásd 5. táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél az 1. ciklus alatt nem tapasztaltak ?3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót, a Gazyvaro a 2. ciklustól kezdődően rövid (kb. 90 perces) időtartamú infúzióban (SDI) adható (lásd 6. táblázat). 5. táblázat: Follicularis lymphoma: Az infúzió szokásos sebessége és ajánlás, amennyiben az előző infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel Ciklus Kezelési nap Az infúzió sebessége Az infúzió sebessége növelhető, amennyiben a beteg azt tolerálja. Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az "Az infúziós reakciók kezelése" című fejezetet 1. ciklus 1. nap (1000 mg) Az infúzió beadását 50 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. 8. nap (1000 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az előző infúzió alatt, vagy ha 1. súlyossági 15. nap (1000 mg) fokozatú infúziós reakció lépett fel, amikor az infúzió végső sebessége 100 mg/óra vagy annál gyorsabb volt, az infúzió 100 mg/óra sebességgel indítható, majd az infúzió sebessége 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Amennyiben 2. vagy annál magasabb súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel az előző infúzió alatt, 50 mg/óra sebességgel adja be. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. 2-6. vagy 2-8. ciklus 1. nap (1000 mg) Fenntartó kezelés 2 havonta 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). 6. táblázat Follicularis lymphoma: a rövid időtartamú infúzió sebessége és ajánlások arra az esetre, ha az előző infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel Ciklus Kezelési nap Az infúzió sebessége Az infúzió során fellépő infúziós reakciók kezelésére vonatkozóan lásd "Az infúziós reakciók kezelése" című részt. 2-6. vagy 2- 8. ciklus 1. nap (1000 mg) Ha az 1. ciklus alatt nem lépett fel ?3. fokozatú infúziós reakció: 100 mg/óra 30 percig, majd 900 mg/óra körülbelül 60 percig. Fenntartó kezelés 2 havonta 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik) Ha az előző rövid időtartamú infúzió során 1- 2. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel folyamatos tünetekkel vagy 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel, akkor a következő obinutuzumab-infúziót a szokásos sebességgel adja be (lásd 5. táblázat). Az infúziós reakciók kezelése (minden indikáció) Az infúziós reakciók kezelése alatt az infúzió átmeneti felfüggesztése, az infúzió sebességének csökkentése vagy a Gazyvaro-kezelés befejezése válhat szükségessé az alábbiak szerint (lásd még 4.4 pont). • 4. súlyossági fokozat (életveszélyes): Az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. • 3. súlyossági fokozat (súlyos): Az infúziót átmenetileg le kell állítani, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően újra lehet indítani az infúziót, de legfeljebb az előzetesen alkalmazott sebesség (vagyis az infúziós reakció fellépésekor alkalmazott sebesség) felével. Amennyiben a betegnél nem lépnek fel infúziós reakcióra utaló tünetek, az infúzió sebessége ismét emelhető, de csak az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként (lásd 4.-6. táblázat). CLL-ben szenvedő betegek esetén, akik az első napi infúziót (1. ciklus) két napra elosztva kapják, az első napi infúzió sebessége 1 óra elteltével visszaállítható 25 mg/órás sebességre, de ennél tovább nem emelhető. Annál a betegnél, akinél másodjára is 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. • 1-2. súlyossági fokozat (enyhe vagy közepesen súlyos): Az infúzió sebességét csökkenteni kell, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően az infúzió folytatható, és ha a betegnél infúziós reakcióra utaló tünetek nem lépnek fel, az infúzió sebessége az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként tovább emelhető (lásd 4.-6. táblázat). CLLben szenvedő betegek esetén, akik az első napi infúziót (1. ciklus) két napra elosztva kapják, az első napi infúzió sebessége egy óra elteltével visszaállítható 25 mg/órás sebességre, de ennél tovább nem emelhető. Az infúziós reakciók kezelése SDI alatt • 4. súlyossági fokozat (életveszélyes): Az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. • 3. súlyossági fokozat (súlyos): Az infúziót átmenetileg le kell állítani, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően újra lehet indítani az infúziót, de legfeljebb az előzetesen alkalmazott sebesség (vagyis az infúziós reakció fellépésekor alkalmazott sebesség) felével, de nem több mint 400 mg/órás sebességgel. Ha az infúzió folytatása után a betegnél másodjára is 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ha a beteg képes befejezni az infúziót további 3. fokozatú infúziós reakció nélkül, a következő infúziót a szokásosnál nem nagyobb adagolási sebességgel kell beadni. • 1-2. súlyossági fokozat (enyhe vagy közepesen súlyos): Az infúzió sebességét csökkenteni kell, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően az infúzió folytatható, és ha a betegnél infúziós reakcióra utaló tünetek nem lépnek fel, az infúzió sebessége az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként tovább emelhető (lásd 5. és 6. táblázat). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A biológiai gyógyszerek jobb nyomonkövethetőségének érdekében a a beadott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási számát egyértelműen regisztrálni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. A korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedők egy alcsoport-analízise alapján az alacsony FLIPI (FL International Prognostic Index) pontértékű betegeknél nem egyértelmű a hatásosság (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a terápia megválasztásakor gondosan mérlegelni kell a Gazyvaro plusz kemoterápia teljes biztonságossági profilját és a beteg egyedi helyzetét. Infúziós reakciók A Gazyvaro-kezelésben részesülő betegeknél leggyakrabban megfigyelt gyógyszer okozta mellékhatások az infúziós reakciók voltak, melyek elsősorban az első 1000 mg-os dózis beadása alatt léptek fel. Az infúziós reakciók összefüggésben lehetnek a citokinfelszabadulási szindrómával, amit Gazyvaro-val kezelt betegeknél szintén jelentettek. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél 4.2 pontban leírtak szerint megtették az infúziós reakciók megelőzése érdekében szükséges intézkedéseket a (megfelelő kortikoszteroid, orális fájdalomcsillapító/antihisztamin, az első infúzió beadásának napján a reggeli vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kihagyása, továbbá az első ciklus első napi dózisának két napra történő elosztása), minden súlyossági fokozatú infúziós reakció gyakoriságának csökkenése volt megfigyelhető. A 3-4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók aránya (viszonylag kis betegszámú csoport eredményei alapján) hasonlóan alakult a kockázatcsökkentő intézkedések meghozatala előtt és után. Az infúziós reakciók kockázatának csökkentésére irányuló intézkedéseket követni kell (lásd 4.2 pont). Az infúzióval összefüggő tünetek gyakorisága és súlyossága is jelentős mértékben csökkent az első 1000 mg-os dózis beadása után, és a betegek többségénél a további Gazyvaro-infúziók alatt már nem lépett fel infúziós reakció (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakció a legtöbb betegnél, az indikációtól függetlenül enyhe vagy közepesen súlyos volt, és az első infúzió sebességének csökkentésével vagy az infúzió átmeneti leállításával kezelhetőnek bizonyult, jóllehet súlyos és életveszélyes, tüneti kezelést igénylő infúziós reakciókról is beszámoltak. Az infúziós reakciók klinikailag néha nem különböztethetők meg az immunoglobulin E (IgE)-mediált allergiás reakcióktól (pl. anafilaxia). Azoknál a betegeknél, akikben a tumor tömege nagy és/vagy magas a cirkuláló lymphocytaszám CLL-ben [> 25×109/l]), fokozott lehet a súlyos infúziós reakciók kockázata. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) valamint azoknál a betegeknél, akiknél a komorbiditási pontszám (Cumulative Illness Rating Scale - CIRS) 6-nál magasabb és ezzel egyidejűleg a kreatinin-clearance érték is 70 ml/perc alatti, fokozott az infúziós reakciók kockázata, a súlyos infúziós reakciókat is beleértve (lásd 4.8 pont). Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az "Adagolás és alkalmazás", 4.2 pontot. Nem kaphatnak további Gazyvaro-infúziókat azok a betegek, akiknél: • akut, életveszélyes légzőszervi tünetek alakulnak ki; • 4. súlyossági fokozatú (azaz életveszélyes) infúziós reakció lép fel, vagy • a 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció ismételten fellép (elhúzódik, vagy újból kialakul, vagyis az első infúzió folytatását követően vagy egy későbbi infúzió beadása alatt lép fel). A már korábban is fennálló szív- vagy tüdőbetegségben szenvedő betegeket az infúzió beadásának teljes időtartama alatt és az infúzió befejezését követő időszakban is szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mivel a Gazyvaro intravénás infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelések felfüggesztése 12 órával a Gazyvaro-infúzió előtt, az infúziók időtartama alatt, továbbá az infúzió befejezését követő első órában. A hipertenzív krízis szempontjából akutan veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell az előnyöket az anithipertenzív kezelés felfüggesztésével járó kockázatokkal szemben. Túlérzékenységi reakciók A Gazyvaro-val kezelt betegeknél azonnali típusú (például anaphylaxia) és késői megjelenésű (például szérumbetegség) túlérzékenységi reakciókat jelentettek. A túlérzékenység néha nehezen különböztethető meg az infúziós reakcióktól. A túlérzékenységi tünetek jelentkezhetnek korábbi expoziót követően és nagyon ritkán az első infúzióval egyidőben. Ha az infúzió alatt vagy azt követően túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Nem kezelhetők azok a betegek, akiknél ismert az obinutuzumabbal szembeni túlérzékenység (lásd 4.3 pont). Tumorlízis-szindróma A Gazyvaro alkalmazásával összefüggésben tumorlízis-szindróma előfordulását jelentették. A tumorlízis-szindróma szempontjából veszélyeztetettnek tekintett betegeket (pl. akiknél nagy a tumor tömege és/vagy magas a keringő lymphocyták száma [> 25×109/l] és/vagy vesekárosodásban szenvednek [krCl <70 ml/perc]) profilaxisban kell részesíteni. A profilaxis alatt gondoskodni kell a megfelelő hidratációról, és húgysavképződést gátló készítményeket (pl. allopurinol) vagy megfelelő alternatív kezelést, például urát-oxidázt (pl. razburikáz) kell alkalmazni 12-24 órával a Gazyvaro- infúziós kezelés előtt elkezdve, a standard gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.2 pont). Minden veszélyeztetettnek tekintett beteget gondosan monitorozni kell a kezelés első napjai alatt, különös tekintettel a vesefunkcióra, kálium- és húgysav-értékekre. A további standard gyakorlatnak megfelelő útmutatásokat követni kell. A tumorlízis-szindróma kezeléséhez tartozik az elektroliteltérések korrekciója, a vesefunkció és a folyadékegyensúly rendszeres ellenőrzése, továbbá ha szükséges, támogató kezelés indítása, a dialízist is beleértve. Neutropenia A Gazyvaro-kezelés alatt súlyos és életveszélyes neutropenia, többek között lázas neutropenia előfordulásáról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél neutropenia alakult ki, a neutropenia rendeződéséig rendszeres laborvizsgálatokat kell végezni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben kezelés válik szükségessé, ezt a helyi irányelveknek megfelelően kell végezni, és mérlegelni kell granulocyta-kolónia stimuláló faktorok (G-CSF) adását. Minden, egyidejű fertőzésre utaló tünetet megfelelően kezelni kell. Súlyos vagy életveszélyes neutropenia esetén fontolóra kell venni a soron következő dózisok elhalasztását. Az 1 hétnél tovább fennálló súlyos neutropeniában szenvedő betegek részére fokozottan ajánlott az antimikrobális profilaxis a kezelési periódus alatt addig, amíg a tüntek 1. vagy 2. súlyossági fokozatúvá mérséklődnek. Megfontolandó az antivirális és antifungális profilaxis is (lásd 4.2 pont). Késői (a kezelés befejezése után 28 napon túl kialakuló) neutropenia és elhúzódó (a kezelés befejezése/leállítása után több mint 28 napon keresztül fennálló) neutropenia is előfordulhat. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatininclearance < 50 ml/perc) fokozott a neutropenia kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Thrombocytopenia A Gazyvaro-kezeléssel összefüggésben súlyos és életveszélyes thrombocytopenia, többek között akut (az infúzió beadását követő 24 órán belül kialakuló) thrombocytopenia előfordulását figyelték meg. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) fokozott a thrombocytopenia kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Gazyvaro-val kezelt betegek körében halálos kimenetelű vérzéses események előfordulását is jelentették az 1. kezelési ciklusban. A thrombocytopenia és a vérzéses események között egyértelmű összefüggést nem igazoltak. A betegeknél szorosan monitorozni kell a thrombocytopeniát, különösképpen az első ciklus alatt; az esemény megszűntéig rendszeres laborvizsgálatokat kell végezni, és súlyos vagy életveszélyes thrombocytopenia esetén fontolóra kell venni a soron következő adagok elhalasztását. A vérkészítmények (mint pl. vérlemezke-transzfúzió) esetleges szükségességéről a kezelőorvosnak kell döntenie az intézményi gyakorlat szerint. Ugyancsak át kell gondolni a thrombocytopeniával összefüggő eseményeket potenciálisan súlyosbító bármilyen kezelések, pl. thrombocyta-aggregáció gátlók és antikoagulánsok egyidejű alkalmazását is, különösen az első ciklusban. Véralvadási rendellenességek, beleértve a disszeminált intravascularis coagulatiót (DIC) A Gazyvaro-val kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során DIC-ről számoltak be, néha halálos kimenetellel. Az esetek többségében nem manifeszt DIC alakult ki, a thrombocyta-szám és laboratóriumi véralvadási paraméterek szubklinikus (tünetmentes) változásával az első infúziót követő 1-2 napon belül. Az állapot általában egy-két héten belül spontán rendeződött, és nem volt szükség a gyógyszer alkalmazásának leállítására vagy specifikus beavatkozásra. Bizonyos esetekben az események infúziós reakciókhoz és/vagy tumorlízisszindrómához kapcsolódtak. A DIC tekintetében nem azonosítottak specifikus kiindulási kockázati tényezőket. Azokat a betegeket, akik esetében nem manifeszt DIC gyanúja áll fenn, szorosan monitorozni kell a véralvadási paraméterek szempontjából, beleértve a thrombocyta-számot, és klinikai megfigyelés alatt kell tartani a manifeszt DIC jelei vagy tünetei szempontjából. A Gazyvarokezelést a manifeszt DIC gyanújának első kialakulásakor abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést el kell kezdeni. Fennálló szívbetegség súlyosbodása Meglévő szívbetegségben szenvedő betegeknél szívritmuszavar (pl. pitvarfibrilláció vagy tachyarrythmia) angina pectoris, akut coronaria szindróma, myocardialis infarctus és szívelégtelenség fordult elő a Gazyvaro-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Ezek az események az infúziós reakció részeként is jelentkezhetnek, és halálos kimenetelűek lehetnek. Ezért azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szívbetegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. Fontos továbbá, hogy a potenciális folyadéktúlterhelés elkerülése érdekében az ilyen betegek hidratálásakor óvatosan kell eljárni. Fertőzések A Gazyvaro nem adható aktív fertőzés fennállása esetén, és óvatosnak kell lenni olyan betegek Gazyvaro kezelésének mérlegelésekor is, akiknek kórelőzményében visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel. A Gazyvaro-kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követően súlyos bakteriális, gombás, illetve új vagy reaktiválódott vírusfertőzések fordulhatnak elő. Halálos kimenetelű fertőzések előfordulásáról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél (CLL), akiknél a komorbiditási pontszám (CIRS) 6-nál magasabb, és ezzel egyidejűleg a kreatinin-clearance érték is 70 ml/perc alatti, fokozott a fertőzések kockázata, beleértve a súlyos fertőzéseket is (lásd 4.8 pont). A follicularis lymphomában végzett vizsgálatokban az infekciók magas előfordulási gyakoriságát figyelték meg a vizsgálatok minden fázisában, a követést is beleértve. A legmagasabb előfordulási gyakoriságot a fenntartó fázisban figyelték meg. A követés alatt leginkább azoknál a betegeknél figyeltek meg 3-5. súlyossági fokozatú fertőzést, akik az indukciós fázisban a Gavyvaro-t bendamusztinnal kapták. Hepatitis B-reaktiváció CD20-ellenes antitestekkel kezelt betegeknél, így a Gazyvaro-val kezelt betegeknél is a hepatitis Bvírus (HBV) reaktivációja fordulhat elő, mely néhány esetben fulmináns hepatitis, illetve májelégtelenség kialakulásához vagy a beteg halálához vezetett (lásd 4.8 pont). A Gazyvaro-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B-vírus szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) státuszra és a hepatitis B-magantigén (HBcAb)-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad Gazyvaro-val kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegekről hepatológussal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak, és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Gazyvaro-kezelésben részesülő betegek körében progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). PML lehetőségére is gondolni kell minden esetben, ha a betegnél új neurológiai tünetek jelentkeznek vagy a már korábban fennálló neurológiai tünetek változást mutatnak. A PML tünetei aspecifikusak, és az érintett agyterülettől függően változóak lehetnek. Gyakoriak a corticospinalis pálya károsodására utaló jelekhez (pl. izomgyengeség, bénulás és érzészavarok) társuló motoros tünetek, a szenzoros rendellenességek, a cerebellaris tünetek és a látótérkiesések. Bizonyos "corticalisnak" tekintett jelek/tünetek is előfordulhatnak (pl. aphasia vagy vizuális-térbeli dezorientáció). A PML kivizsgálása - nem kizárólagosan - neurológiai konzultációból, az agy mágneses rezonancia vizsgálatából (MR) és lumbálpunkcióból (a cerebrospinalis folyadék John Cunningham vírus DNS-tesztjéből) áll. A PML kivizsgálásának ideje alatt a Gazyvaro további adagolását fel kell függeszteni, és amennyiben a PML diagnózisa megerősítést nyer, a Gazyvaro kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ugyancsak megfontolandó az egyidejűleg adott kemoterápiás vagy immunszuppresszív kezelés megszakítása vagy az ilyen kezelések intenzitásának csökkentése. A beteget a PML kivizsgálása és kezelése céljából neurológus szakorvoshoz kell küldeni. Immunizálás A Gazyvaro-kezelés után az élő vagy legyengített vírusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, így kezelés ideje alatt, továbbá a B-sejtszám normalizálódásáig az élő vírust tartalmazó oltások beadása nem ajánlott. In utero obinituzumab-expozíció és a csecsemők immunizálása élő vírust tartalmazó vakcinákkal Mivel a terhesség alatt Gazyvaro-val kezelt anyák csecsemőinél B-sejt depléció alakulhat ki, a csecsemőknél rendszeresen ellenőrizni kell B-sejt depléció esetleges fennállását, és az élő vírusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálást a csecsemő B-sejtszámának rendeződéséig el kell halasztani. A vakcináció biztonságosságát és időzítését a csecsemő kezelőorvosával kell megbeszélni (lásd 4.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Gazyvaro nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az első Gazyvaro-infúzió alatt gyakran fordul elő infúziós reakció, és az infúziós reakció tüneteit észlelő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás A humán klinikai vizsgálatokban túladagolással kapcsolatos tapasztalatok nincsenek. A Gazyvaro klinikai vizsgálatai alatt 50 mg-tól 2000 mg-ig terjedő adagok kerültek beadásra infúzió formájában, a 2000 mg-os dózist is beleértve. Ezekben a vizsgálatokban a jelentett mellékhatások gyakorisága és intenzitása nem bizonyult dózisfüggőnek. Túladagolás esetén az infúziót azonnal le kell állítani vagy csökkenteni kell, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mérlegelni kell a vérsejtszámok rendszeres ellenőrzésének szükségességét, és a fertőzések fokozott kockázatát is szem előtt kell tartani a B-sejt depléció idején. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Formális gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek, habár korlátozott számú gyógyszergyógyszer interakciós alvizsgálatot lefolytattak a Gazyvaro és bendamusztin, CHOP, fludarabin és ciklofoszfamid (FC) valamint klórambucil egyidejű alkalmazásával. Más gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása esetén nem zárható ki az interakció kockázata. Farmakokinetikai interakciók Az obinutuzumab nem szubsztrátja, nem gátlója, és nem induktora a citokróm P450 (CYP450), az uridin-difoszfát glükuronil-transzferáz (UGT) enzimeknek és a transzportfehérjéknek, mint pl. a P-glikoprotein. Ezért azokkal a gyógyszerekkel, melyek ezen enzimrendszereken keresztül metabolizálódnak, nem várható farmakokinetikai interakció. A Gazyvaro-val történő együttadás nem befolyásolta a bendamusztin, FC, klórambucil vagy a CHOP egyes komponenseinek famakokinetikáját. Továbbá a bendamusztin, az FC, a klórambucil vagy a CHOP nem volt észrevehető hatással a Gazyvaro farmakokinetikájára. Farmakodinámiás interakciók Az obinutuzumab immunszuppresszív hatása miatt az élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás nem ajánlott a kezelés ideje alatt, illetve azt követően mindaddig, amíg a B-sejtszám nem normalizálódott (lásd 4.4 pont). Az obinutuzumab klórambucillal, bendamusztinnal, CHOP-val vagy CVP-vel történő együttadása fokozhatja a neutropenia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó gyógyszer okozta mellékhatásokat az indolens non-Hodgkinlymphomában (iNHL), beleértve a follicularis lymphomát is, az indukciós, a fenntartó fázisban és a követés alatt, CLL-ben a kezelés alatt és a követés alatt az alábbi három pivotális klinikai vizsgálatban azonosították: • BO21004/CLL11(N=781): korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél • BO21223/GALLIUM (N=1390): korábban nem kezelt, indolens non-Hodgkin-lymphomában (iNHL) szenvedő betegeknél (a betegek 86%-a follicularis lymphomában szenvedett) • GAO4753g/GADOLIN vizsgálatban (N = 409), Indolens non-Hodgkin-lymphomában (iNHL) szenvedő betegeknél (a betegek 81%-a follicularis lymphomában szenvedett), akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximabot tartalmazó kezelésre vagy a kezelés alatt, illetve az azt követő 6 hónapon belül a betegségük progrediált. Ezekben a vizsgálatokban a Gazyvaro-t CLL-ben klórambucillal kombinálva, iNHL-ben bendamusztinnal, CHOP-val vagy CVP-vel kombinálva, majd azt követően Gazyvaro fenntartó terápiában vizsgálták. A BO21223/GALLIUM és a GAO4753g/GADOLIN vizsgálatokba bevont betegek indolens non-Hodgkin-lymphomában szenvedtek, beleértve a follicularis lymphomát is. Ennek megfelelően, a legteljesebb biztonságossági információk biztosításának céljából a következőkben bemutatott gyógyszermellékhatás-analízist a teljes vizsgálati populáción végezték el (vagyis iNHL-ben). A 7. táblázat az összes gyógyszermellékhatást összefoglalja, beleértve azokat a pivotális vizsgálatokból (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) származókat is, melyek incidenciája magasabbnak bizonyult (különbség: ? 2%) legalább az egyik pivotális vizsgálatban a megfelelő komparátor karával összehasonlítva: • Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akik Gazyvaro plusz klórambucil-kezelést kaptak, összehasonlítva azokkal, akik klórambucilt önmagában vagy rituximab plusz klórambucilt kaptak (BO21004/CLL11 vizsgálat) • Azoknál a korábban nem kezelt iNHL-ben szenvedő betegeknél, akik Gazyvaro-t plusz kemoterápiát (bendamusztin, CHOP, CVP) kaptak, majd megfelelő terápiás választ követően, fenntartó Gazyvaro-kezelésben részesültek, összehasonlítva a rituximab plusz kemoterápiakezelést, majd megfelelő terápiás választ követően fenntartó rituximab-kezelést kapó betegekkel (BO21223/GALLIUM vizsgálat) • Azoknál az iNHL-ben szenvedő betegeknél, akik nem adtak terápiás választ, vagy a rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelés ideje alatt, illetve az azt követő 6 hónap alatt állapotuk progrediált és Gazyvaro-t plusz bendamusztint kaptak, melyet néhány betegnél fenntartó Gazyvaro-kezelés követett, összehasonlítva az önmagában bendamusztinnal (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat) kezelt betegek csoportjával. A 7. táblázatban leírt előfordulási gyakoriságok (minden fokozat és a 3-5. súlyossági fokozatok) a gyógyszermellékhatások legmagasabb incidenciái, melyeket a három vizsgálat bármelyikéből jelentettek. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások táblázatos felsorolása 7. táblázat: Gyógyszer okozta mellékhatások összefoglalása azoknál a betegeknél#M, akik Gazyvaro- plusz kemoterápia*-kezelést kaptak Szervrendszer Gyakoriság Minden súlyossági fokozat Gazyvaro- + kemoterápia* (CLL, iNHL), melyet fenntartó Gazyvaro-kezelés követ (iNHL) 3.-5. súlyossági fokozat† Gazyvaro- + kemoterápia* (CLL, iNHL), melyet fenntartó Gazyvaro-kezelés követ (iNHL) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés, sinusitis§, pneumonia§, húgyúti fertőzés, herpes zoster§, nasopharyngitis Gyakori Ajakherpesz, rhinitis, pharyngitis, a tüdő fertőzése, influenza Húgyúti fertőzés, tüdőgyulladás, a tüdő fertőzése, felső légúti fertőzés, sinusitis, herpes zoster Nem gyakori Hepatitis B-reaktiváció Nasopharyngitis, rhinitis, influenza, ajakherpesz Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori A bőr laphámsejtes karcinómája, bazálsejtes karcinóma A bőr laphámsejtes karcinómája, bazálsejtes karcinóma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia§, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia Neutropenia, thrombocytopenia Gyakori Lázas neutropenia Anaemia, leukopenia, lázas neutropenia Nem gyakori Disszeminált intravascularis coagulatio (DIC)#M#M Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Tumorlízis-szindróma, hyperuricaemia, hypokalaemia Tumorlízis-szindróma, hypokalaemia Nem gyakori Hyperuricaemia Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Insomnia Gyakori Depresszió, szorongás Nem gyakori Insomnia, depresszió, szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Nem gyakori Fejfájás Nem ismert Progresszív multifokális leukoencephalopathia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Pitvarfibrilláció Pitvarfibrilláció Érbetegségek és tünetek Gyakori Hipertenzió Hipertenzió Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés§ Gyakori Orrdugulás, rhinorrhoea, oropharyngealis fájdalom Nem gyakori Köhögés, oropharyngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, székrekedés§ Gyakori Dyspepsia, aranyér, gastrointestinális perforatio Hasmenés Nem gyakori Székrekedés, aranyér A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia, pruritus Gyakori Ekcéma Nem gyakori Pruritus Szervrendszer Gyakoriság Minden súlyossági fokozat Gazyvaro- + kemoterápia* (CLL, iNHL), melyet fenntartó Gazyvaro-kezelés követ (iNHL) 3.-5. súlyossági fokozat† Gazyvaro- + kemoterápia* (CLL, iNHL), melyet fenntartó Gazyvaro-kezelés követ (iNHL) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Ízületi fájdalom§, hátfájdalom, végtagfájdalom Gyakori Musculoskeletalis mellkasi fájdalom, csontfájdalom Végtagfájdalom Nem gyakori Arthralgia, hátfájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, csontfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Dysuria, vizelet inkontinencia Nem gyakori Dysuria, vizelet inkontinencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Láz, asthenia, fáradtság Gyakori Mellkasi fájdalom Láz, asthenia, fáradtság Nem gyakori Mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Csökkent fehérvérsejt-szám, csökkent neutrophil-szám, testtömeg-növekedés Csökkent fehérvérsejt-szám, csökkent neutrophil-szám Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori Infúziós reakciók Infúziós reakciók #M Csak a klinikai vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriságot jelentették (a BO21004/ korábban nem kezelt CLL, BO21223/korábban nem kezelt, előrehaladott iNHL és a GAO4753g/rituximab refrakter iNHL vizsgálatok alapján) #M#M A Gazyvaro-val kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően disszeminált intravascularis coagulatiót (DIC) jelentettek, néha halálos kimenetellel (lásd 4.4 pont). † Nem volt olyan, 5. súlyossági fokozatú mellékhatás, mely esetében a kezelési karok közötti különbség ? 2% lett volna szintén megfigyelték a fenntartó kezelés alatt, legalább 2%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal a Gazyvaro karon (BO21223) Mindkét vizsgálatban az FL-ben szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatásprofil összhangban volt a teljes iNHL populáció mellékhatásprofiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi részben leírt gyógyszer okozta mellékhatások, ha az iNHL-re vonatkoznak, a legmagasabb incidenciák, melyet bármely pivotális vizsgálatból (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) jelentettek. Az MO40597 vizsgálatot a 2. ciklustól kezdődően adott rövid (kb. 90 perces) időtartamú infúziók biztonságossági profiljának jellemzésére tervezték olyan betegeknél, akik korábban nem kezelt FL-ben szenvednek (lásd az 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok pontot). Infúziós reakciók Az infúziós reakciókkal összefüggő, leggyakrabban jelentett tünetek (?5%) a hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás, szédülés, fáradtság, hidegrázás, láz, hypotensio, kipirulás, hypertensio, tachycardia, dyspnoe és mellkasi diszkomfort voltak. Légzőrendszeri tünetek, mint pl. bronchospasmus, gége- vagy torokirritáció, sípoló légzés, gégeödéma és cardialis tünetek, mint például pitvarfibrilláció előfordulásáról szintén beszámoltak (lásd 4.4 pont). Chronicus lymphocytás leukaemia Az infúziós reakciók incidenciája a rituximab plusz klórambucil karral összehasonlítva magasabb volt a Gazyvaro plusz klórambucil karon. Az infúziós reakciók incidenciája 66% volt az első 1000 mg-os Gazyvaro-dózis beadásakor (a reakció a betegek 20%-ánál volt 3-4. súlyossági fokozatú). Összességében a betegek 7%-ánál fejezték be a Gazyvaro-kezelést infúziós reakciók miatt. Az infúziós reakciók gyakorisága a második 1000 mg-os dózis mellett 3%, míg a későbbi infúziók alatt 1% volt. Az első ciklus első 1000 mg-os infúzióit leszámítva 3.-5. súlyossági fokozatú infúziós reakció előfordulását nem jelentették. Azoknál a betegeknél, akiknél az infúziós reakciók megelőzése érdekében a 4.2 pontban ismertetett módon megtették a javasolt intézkedéseket, az összes súlyossági fokozatú infúziós reakció gyakoriságának a csökkenése volt megfigyelhető. A 3-4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók aránya (ami viszonylag kis számú betegnél fordult elő) hasonlóan alakult a kockázatcsökkentő intézkedések előtt és után. Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A betegek 12%-ánál következett be 3-4. súlyossági fokozatú infúziós reakció. Az első ciklusban az infúziós reakciók általános előfordulása gyakoribb volt a Gazyvaro-t plusz kemoterápiát kapó betegeknél, mint a komparátor karon. A Gazyvaro plusz kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél az infúziós reakciók gyakorisága az első napon volt a legnagyobb, majd fokozatosan csökkent az azt követő infúziók alatt. Ez a fokozatosan csökkenő tendencia folytatódott a csak Gazyvaro-ból álló fenntartó kezelés alatt. Az első cikluson túl, az infúziós reakciók előfordulási gyakorisága a további infúziók beadása alatt hasonló volt a Gazyvaro és a releváns komparátor karon. Összességében a betegek 4%-a tapasztalt olyan infúziós reakciót, ami a Gazyvaro-kezelés abbahagyásához vezetett. Rövid időtartamú infúzió follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére A rövid időtartamú infúzió biztonságosságát értékelő MO40597 vizsgálatban a betegek nagyobb hányada tapasztalt bármilyen fokozatú infúziós reakciót a 2. ciklusban azok hányadához képest, akik a BO21223 vizsgálatban infúziós reakciót tapasztaltak a szokásos infúzió után a 2. ciklusban (10/99 [10,1%] vs. 23/529 [4,3%]; az infúziós reakcióknak a vizsgálati kezelés bármely elemével való kapcsolatát a vizsgálóorvos állapította meg). Az MO40597 vizsgálatban egyetlen beteg sem tapasztalt ?3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a rövid időtartamú infúziót követően a 2. ciklusban; a BO21223 vizsgálatban 529-ből 3-an (0,6%) tapasztaltak ?3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a 2. ciklusban. Az infúziós reakciók tünetei és jelei mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak. Az MO40597/GAZELLE-vizsgálatban megfigyelt infúziós reakciókat a 8. táblázat foglalja össze. 8. táblázat: MO40597/GAZELLE-vizsgálat, rövid időtartamú infúzió: infúziós reakcióka ciklus szerint (biztonságossági szempontból értékelhető populáció) CTCAE fokozat C1 összesítve (szokásos infúzió) C1b napok szerint C2C C3 C4 C5 C6 C7 Indukciós ciklusok összesítve 1. nap 2. napd 8. nap 15. nap Összes súlyossági fokozat 65/113 (57,5%) 57/113 (50,4%) 4/51 (7,8%) 6/112 (5,4%) 5/111 (4,5%) 13/110 (11,8%) 9/108 (8,3%) 7/108 (6,5%) 6/107 (5,6%) 5/105 (4,8%) 2/55 (3,6%) 71/113 (62,8%) ?3. súlyossági fokozat 6/113 (5,3%) 5/113 (4,4%) 1/51 (2,0%) 0 0 0 0 0 1/107 (0,9%) 0 0 7/113 (6,2%) C = ciklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai), IRR = infúziós reakció a Infúziós reakció definíció szerint minden olyan esemény, amely a vizsgálati kezelést képező infúzió beadása során vagy azt követően 24 órán belül következett be, és amelyről a vizsgálóorvos úgy ítélte meg, hogy az kapcsolatba hozható a kezelés bármely összetevőjével. b A C1 három, szokásos infúziós sebességgel, hetente beadott infúziót foglalt magában. c A betegek a C2-től kezdődően rövid időtartamú infúziót kaptak. A nevező a C2-ben és az azt követő ciklusokban azon betegek számát jelenti, akik rövid időtartamú infúziót kaptak az adott ciklusban. d Az 1. ciklus 2. napján bendamusztinnal kezelt betegek. Neutropenia és fertőzések Chronicus lymphocytás leukaemia A neutropenia incidenciája magasabb volt a Gazyvaro- plusz klórambucil-karon (41%), mint a rituximab- plusz klórambucil-karon, és a neutropenia spontán vagy granulocytakolónia-stimuláló faktorok adását követően rendeződött. A fertőzések gyakorisága a Gazyvaro- plusz klórambucil-karon 38%, míg a rituximab- plusz klórambucil-karon 37% volt (3-5. súlyossági fokozatú eseményt a betegek 12%, illetve 14%-ánál, míg halálos kimenetelű eseményt mindkét karon a betegek kevesebb, mint 1%-ánál jelentettek). Elhúzódó neutropenia (2% a Gazyvaro- plusz klórrambucil-, illetve 4% a rituximab- plusz klórambucil-karon) valamint késői neutropenia (16% a Gazyvaro- plusz klórambucil- , illetve 12% a rituximab- plusz klórambucil-karon) előfordulásáról szintén beszámoltak (lásd 4.4 pont). Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is Az 1-4. súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása (50%) gyakoribb volt a Gazyvaro- plusz kemoterápia-karon, mint komparátor-karon, mivel az indukció időszakában megnövekedett ez a kockázat. Az elhúzodó és a később kezdődő neutropenia incidenciája 3% és 8% volt. A fertőzések gyakorisága 81% volt a Gazyvaro- plusz kemoterápia-karon (3-5. súlyossági fokozatú eseményekről a betegek 22%-ánál számoltak be, míg halálos kimenetelű eseményt a betegek 3%-ánál jelentettek). Azoknál a betegeknél, akik a profilaxisban G-CSF-t kaptak, alacsonyabb volt a 3-5. súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási aránya (lásd 4.4 pont). Rövid időtartamú infúzió follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére A rövid időtartamú infúzió biztonságosságát értékelő MO40597 vizsgálatban a neutropeniát a betegek nagyobb hányadánál jelentették nemkívánatos eseményként a BO21223 vizsgálathoz képest, amelyben a betegek szokásos időtartamú infúziót kaptak (69/113 [61,1%] vs. 247/595 [41,5%] az indukció során). A neutrofilszám-értékek mediánja és tartománya mindkét vizsgálatban, minden időpontban hasonló volt. Lázas neutropenia előfordulásáról az MO40597 és a BO21223 vizsgálatban a betegek hasonló hányadánál számoltak be (6/113 [5,3%], illetve 31/595 [5,2%]). Fertőzés előfordulásáról ritkábban számoltak be a MO40597 vizsgálatban, mint a BO21223-ban (45/113 [39,8%], illetve 284/595 [47,7%]. Thrombocytopenia és vérzéses esetek Chronicus lymphocytás leukaemia A thrombocytopenia incidenciája magasabb volt a Gazyvaro- plusz klórambucil-karon, mint a rituximab plusz klórambucil karon (16% vs. 7%), különösen az első ciklusban. A Gazyvaro- plusz klórambucil-kezelésben részesülő betegek 4%-ánál tapasztaltak akut (a Gazyvaro-infúzió beadását követő 24 órán belül kialakuló) thrombocytopeniát (lásd 4.4 pont). A vérzéses események teljes incidenciája hasonlóan alakult a Gazyvaro-val, illetve a rituximabbal kezelt karon. A halálos kimenetelű vérzéses események száma kiegyensúlyozott volt az egyes kezelési karokon; mindazonáltal a Gazyvaro-kezelés mellett jelentett összes ilyen esemény az első ciklusban történt. 5. súlyossági fokozatú thrombocytopeniát nem jelentettek. A thrombocytopenia és a vérzéses események között egyértelmű összefüggést nem igazoltak. Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A thrombocytopenia előfordulása 15% volt. A thrombocytopenia gyakrabban fordult elő az első ciklus alatt a Gazyvaro- plusz kemoterápia-karon. A thrombocytopenia gyakrabban fordult elő az infúzió alatt, vagy az azt követő 24 órában (akut thrombocytopenia) a Gazyvaro- plusz kemoterápia-karon, mint a komparátor-karon. A vérzéses események incidenciája hasonló volt mindegyik karon. A vérzéses események illetve a 3-5. súlyossági fokozatú vérzéses események a betegek 12%-ánál és 4%-ánál következtek be. Míg halálos kimenetelű vérzéses esemény a betegek kevesebb, mint 1%-ánál következett be, egyik halálos kimenetelű mellékhatás sem az első ciklusban történt. Rövid időtartamú infúzió follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére A rövid időtartamú infúzió biztonságosságát értékelő MO40597 vizsgálatban a thrombocytopeniát a betegek nagyobb hányadánál jelentették nemkívánatos eseményként a BO21223 vizsgálathoz képest, amelyben a betegek szokásos időtartamú infúziót kaptak (21/113 [28,6%] vs. 63/595 [10,6%] az indukció során). A thrombocytaszám-értékek mediánja és tartománya mindkét vizsgálatban, minden időpontban hasonló volt. A MO40597 vizsgálatban jelentett thrombocytopeniás események nem jártak vérzéssel. Különleges betegcsoportok Idősek Chronicus lymphocytás leukaemia A pivotális BO21004/CLL11 vizsgálatban a CLL-ben szenvedő, Gazyvaro- plusz klórambucilkezelésben részesülő betegek 46%-a (336 beteg közül 156 beteg) volt 75 éves vagy annál idősebb (a betegek medián életkora 74 év volt). Ezeknél a betegeknél több súlyos nemkívánatos esemény és több halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, mint a 75 évnél fiatalabb betegek körében. Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A pivotális vizsgálatokban (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) az iNHL-ben szenvedő, 65 éves vagy annál idősebb betegeknél több olyan súlyos, nemkívánatos eseményt és olyan nemkívánatos eseményt tapasztaltak, melyek a kezelés befejezéséhez vagy halálhoz vezettek, mint a 65 évnél fiatalabb betegeknél. Vesekárosodás Chronicus lymphocytás leukaemia A pivotális BO21004/CLL11 vizsgálatban a Gazyvaro- plusz klórambucil-kezelésben részesülő betegek 27%-ánál (336 beteg közül 90 betegnek) állt fenn közepesen súlyos vesekárosodás (kreatininclearance <50 ml/perc). Ezeknél a betegeknél több súlyos nemkívánatos esemény és több halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin- clearance értéke 50 ml/perc vagy annál magasabb volt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance <30 ml/perc volt, kizárták a vizsgálatból (lásd 5.1 pont). Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A pivotális vizsgálatokban (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) az iNHL-ben szenvedő, Gazyvaro-kezelésben részesülő betegek 5%-ának (698-ból 35), illetve 7%-ának (204-ből 14) volt közepesen súlyos vesekárosodása (kreatinin-clearance < 50 ml/perc). Ezeknél a betegeknél több súlyos, 3-5-ös fokozatú nemkívánatos esemény, és a kezelés befejezéséhez vezető nemkívánatos esemény (kizárólag a BO21223 vizsgálatba bevont betegeknél) fordult elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance ? 50 ml/perc volt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance < 40 ml/perc volt, kizárták a vizsgálatokból (lásd 5.1 pont). Klinikai vizsgálati tapasztalatokból származó további biztonságossági információk Fennálló szívbetegség súlyosbodása A Gazyvaro-kezelés alatt szívritmuszavar (pl. pitvarfibrilláció és tachyarrhythmia), angina pectoris, akut coronaria szindróma, szívizominfarktus és szívelégtelenség fordult elő (lásd 4.4 pont). Ezek az események az infúziós reakció részeként is jelentkezhetnek, és halálos kimenetelűek lehetnek. Kóros laboreredmények A májenzimek (glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], alkalikus foszfatáz) átmeneti emelkedését figyelték meg rövid idővel az első Gazyvaro-infúzió beadása után. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01XC15 Hatásmechanizmus Az obinutuzumab egy IgG1 izotípusú, rekombináns, humánizált, optimalizált glikozilációs technológiával módosított, 2-es típusú, CD20 ellenes monoklonális antitest. Az obinutuzumab specifikus célpontja a nem malignus valamint a malignus pre-B-sejtek és érett B-lymphocyták felszínén jelen lévő, ám a haemopoeticus őssejteken, pro-B-sejteken, egészséges plazmasejteken és más egészséges szövetekben nem megtalálható CD20 transzmembrán antigén extracelluláris hurka. Az Fc fragmentumon található szénhidrátláncok optimalizált glikozilációs technológiával történő módosításának köszönhetően az obinutuzumab affinitása az immun effektor sejteken, pl. natural killer (NK) sejteken, makrophagokon és monocytakon található Fc?RIII receptorok iránt magasabb, mint az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitesteké. Nem klinikai vizsgálatokban az obinutuzumab közvetlen sejthalált indukál, és az Fc?RIII pozitív immun effektor sejtek toborzásán keresztül az antitestfüggő cellularis cytotoxicitás (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) és az antitestfüggő cellularis phagocytosis (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) mediátora. Az obinutuzumab ezen kívül in vivo kis mértékben a komplementfüggő cytotoxicitást (complement dependent cytotoxicity, CDC) is mediálja. Az I-es típusú antitestekkel szemben az obinutuzumab egy 2-es típusú antitest, melyre a közvetlen sejthalál indukáló hatás fokozódása jellemző a CDC egyidejű csökkenésével egyenértékű adagban történő alkalmazásakor. Az obinutuzumab optimalizált glikozilációs technológiával módosított antitestként fokozott ADCC és ADCP hatással rendelkezik az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitestekhez képest. Az obinutuzumab állatmodellekben erős B-sejt depletáló és tumorellenes hatást közvetít. A CLL-ben szenvedő betegek körében végzett (BO21004/CLL11) pivotális klinikai vizsgálatban a kezelési periódus végére a Gazyvaro-val kezelt és értékelhető betegek 91%-ánál (44 beteg közül 40 betegnél) következett be B-sejt depléció (definíció szerint 0,07x 109/l értéknél alacsonyabb CD19+ B-sejtszám), és maradt fenn a depléció a követés első hat hónapja alatt. A követés alatt 12-18 hónapon belül a B-sejtszám normalizálódása a betegek 35%-ánál (40 beteg közül 14 betegnél) volt megfigyelhető progresszív betegség nélkül, ill. 13%-uknál (40 beteg közül 5 betegnél) progresszív betegség mellett. Az iNHL-ben szenvedő betegek körében végzett pivotális klinikai vizsgálatban (GAO4753/GADOLIN) a kezelési periódus végére a Gazyvaro-val kezelt és értékelhető betegek 97%ánál (176 beteg közül 171 betegnél) következett be B-sejt depléció, és 97%-ánál (63 beteg közül 61 betegnél) maradt fenn a depléció még több, mint 6 hónapig az utolsó dózist követően. A követés alatt az értékelhető betegek 11%-ánál (46 beteg közül 5 betegnél) figyelték meg a B-sejtszám normalizálódását 12-18 hónapon belül. Klinikai hatásosság és biztonságosság Chronicus lymphocytás leukaemia A Gazyvaro plusz klórambucil- (GKlb) kezelés | 
