Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Módosított hatóanyag-leadású tabletta. Kerek, körülbelül 9 mm átmérőjű, piros filmréteggel bevont, "6/0,4" feliratú mélynyomással ellátott tabletták. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAstellas Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4,5 mg szolifenacin szabad bázisnak megfelelő 6 mg szolifenacin szukcinát tartalmú réteg, valamint 0,37 mg tamszulozin szabad bázisnak megfelelő 0,4 mg tamszulozin hidroklorid tartalmú réteg tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannitol (E421) Maltóz Makrogol 7.000.000 Makrogol 8000 Magnézium sztearát (E470b) Butil-hidroxi-toluol (E321) Kollodiális, vízmentes szilícium-dioxid (E551) Hipromellóz (E464) Vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Férfiak benignus prosztata hiperpláziával (BPH) összefüggő középsúlyos és súlyos vizelettárolási (sürgető vizelési inger, gyakori vizelés), és vizeletürítési tüneteinek kezelésére, akik nem megfelelően reagáltak monoterápiára Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Felnőtt férfiak, beleértve időskorúak Egy darab Vesomni tabletta (6 mg/0,4 mg) naponta egyszer vehető be, szájon át, étkezéssel vagy attól függetlenül. A maximális napi adag egy darab Vesomni tabletta (6 mg/0,4 mg). A tablettát egészben kell lenyelni, sértetlenül, harapás vagy szétrágás nélkül. Ne törje össze a tablettát! Vesekárosodott betegek A vesekárosodás Vesomni farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták. Mindazonáltal, a Vesomni két hatóanyagának farmakokinetikájára kifejtett hatás jól ismert (lásd 5.2 pont). A Vesomni enyhe és középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható (kreatinin clearance > 30 ml/perc). A súlyosan vesekárosodott betegeket (kreatining clearance ? 30 ml/perc) körültekintéssel kell kezelni, és a maximális napi adag e betegek esetén egy darab Vesomni tabletta (6 mg/0,4 mg) (lásd 4.4 pont). Májkárosodott betegek A májkárosodás Vesomni farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták. Mindazonáltal, a Vesomni két hatóanyagának farmakokinetikájára kifejtett hatás jól ismert (lásd 5.2 pont). A Vesomni enyhén májkárosodott betegek esetén alkalmazható (Child-Pugh pontszám ? 7). A középsúlyosan májkárosodott betegeket (Child-Pugh pontszám 7-9) körültekintéssel kell kezelni, és a maximális napi adag e betegek esetén egy darab Vesomni tabletta (6 mg/0,4 mg) (lásd 4.4. pont). A súlyosan májkárosodott betegek (Child-Pugh pontszám > 9) esetén a Vesomni alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A citokróm P450 3A4 közepesen erős és erős inhibitorai A Vesomni maximális napi adagját egy tablettára (6 mg/0,4 mg) kell korlátozni. A Vesomnit körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg közepesen erős vagy erős CYP3A4 inhibitorokkal, például verapamillal, ketokonazollal, ritonavirral, nelfinavirral, itrakonazollal kezelnek (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők A Vesomni tablettának gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben túlérzékeny betegek, - Hemodialízist kapó betegek (lásd 5.2 pont), - Súlyosan májkárosodott betegek (lásd 5.2 pont), - Súlyosan vesekárosodott, egyidejűleg erős citokróm P450 (CYP) 3A4 inhibitorral, pl. ketokonazollal kezelt betegek (lásd 4.5 pont), - Középsúlyosan májkárosodott, egyidejűleg erős CYP3A4 inhibitorral, pl. ketokonazollal kezelt betegek (lásd 4.5 pont), - Súlyos gastrointestinalis állapotok (beleértve a toxikus megacolon állapotát), súlyos myasthenia gravis, zárt zugú glaukóma, valamint a fenti állapotok kockázatának kitett betegek, - Orthostatikus hipotenzió kórelőzménnyel rendelkező betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Vesomni-t elővigyázatosan kell alkalmazni az alábbi betegségekben szenvedők esetén: - súlyos vesekárosodás - vizeletretenció kockázata - gastrointestinalis obstrukció - csökkent gastrointestinalis motilitás kockázata - hiatus hernia / gastro-oesophagealis reflux és/vagy ha a beteg egyidejűleg olyan gyógyszert szed (például biszfoszfonát), amely az oesophagitis súlyosbodását okozhatja, - autonóm neuropátia. A beteget meg kell vizsgálni, és ki kell zárni az olyan egyéb állapotok jelenlétét, amelyek a jóindulatú prosztata hiperpláziához hasonló tüneteket okozhatnak. A Vesomni-val történő kezelés megkezdése előtt meg kell állapítani a gyakori vizelés egyéb okait (szívelégtelenség vagy vesebetegség). Húgyúti fertőzés jelenléte esetén meg kell kezdeni a megfelelő antibakteriális terápiát. A QT-szakasz megnyúlását és torsade de pointes-t figyeltek meg olyan előzetesen már fennálló hosszú QT szindrómás vagy hypokalaemiás betegek esetében, akik szolifenacin szukcinát kezelést kaptak. Légúti elzáródással járó angioödémát jelentettek néhány, szolifenacin szukcinát és tamszulozin kezelést kapó beteg esetén. Angioödéma jelentkezése esetén a Vesomni alkalmazását abba kell hagyni, és nem szabad újrakezdeni. Biztosítani kell a megfelelő terápiát és/vagy intézkedéseket. Anafilaxiás reakciót jelentettek néhány, szolifenacin szukcináttal kezelt beteg esetén. Az anafilaxiás reakciót mutató betegek esetén a Vesomni alkalmazását abba kell hagyni, és biztosítani kell a megfelelő terápiát és/vagy intézkedéseket. Egyéb alfa1-adrenoceptor antagonistákhoz hasonlóan, a tamszulozin kezelés egyes eseteiben vérnyomáscsökkenés jelentkezhet, melynek eredményeképpen ritkán előfordulhat ájulás. A Vesomni kezelést megkezdő betegeket figyelmeztetni kell, hogy az orthostatikus hipotenzió (szédülés, gyengeség) első jeleire üljenek vagy feküdjenek le, míg a tünetek el nem múlnak. Intraoperatív Floppy Iris szindrómát (IFIS: a szűk pupilla-tünet egyik variánsa) figyeltek meg szürkehályog vagy zöldhályog műtét közben néhány olyan beteg esetén, akiket aktuálisan vagy korábban tamszulozin hidrokloriddal kezeltek. Az IFIS növelheti a műtét közbeni vagy utáni szemszövődmények kockázatát. Ezért nem ajánlott Vesomni terápia megkezdése olyan betegek esetén, akiket szürkehályog vagy zöldhályog műtétre jegyeztek elő. A Vesomni kezelés felfüggesztése 1-2 héttel a szürkehályog vagy zöldhályog műtét előtt hasznosnak bizonyulhat, de ennek előnyét még nem igazolták. A műtét előkészítése során a sebészeknek és a szemészcsoportnak meg kell győződnie, hogy a szürkehályog vagy zöldhályog műtétre előjegyzett betegeket kezelik vagy kezelték-e Vesomni-val, hogy biztosítani tudják a megfelelő feltételeket a műtét során jelentkező IFIS kezeléséhez. A Vesomnit elővigyázatosan kell alkalmazni a CYP3A4 közepesen erős és erős inhibitoraival kombinálva (lásd 4.5 pont), illetve alkalmazása nem ajánlott a CYP3A4 erős inhibitoraival, pl. a ketokonazollal kombinálva olyan betegek esetén, akik a CYP2D6 gyenge metabolizáló fenotípusba tartoznak, illetve akik a CYP2D6 erős inhibitorait, pl. paroxetint használnak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Vesomni gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy mivel előfordulhat szédülés, homályos látás, fáradtság, illetve ritkán aluszékonyság, ezek negatívan befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek használatához szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A szolifenacin és a tamszulozin kombinált túladagolása potenciálisan súlyos antikolinerg hatásokat és akut hipotenziót eredményezhet. A klinikai vizsgálat során véletlenül bevett legnagyobb adag megfelelt 126 mg szolifenacin szukcinátnak és 5,6 mg tamszulozin hidrokloridnak. A fenti adagot jól tolerálta a beteg, az egyetlen jelentett mellékhatás a 16 napon át tartó enyhe szájszárazság volt. Kezelés A szolifenacin és tamszulozin túladagolása esetén a beteget aktív szénnel kell kezelni. A gyomormosás 1 órán belül elvégezve hasznos, a beteget azonban nem tanácsos hányatni. Egyéb antikolinerg hatású szerek vonatkozásában, a szolifenacin miatt jelentkező túladagolási tüneteket az alábbiak szerint kell kezelni: - Súlyos központi antikolinerg hatások, mint például hallucinációk vagy kifejezett izgatottság: fizosztigminnel vagy karbakollal kezelendő. - Görcsök vagy kifejezett izgatottság: benzodiazepinekkel kezelendő. - Légzési elégtelenség: mesterséges lélegeztetéssel kezelendő. - Szapora szívverés: szükség esetén tünetileg kezelendő. A béta-blokkolók elővigyázatos alkalmazása javasolt, mivel a tamszulozinnal történő együttes túladagolás potenciálisan súlyos hipotenzióhoz vezethet. - Vizeletretenció: katéterezéssel kezelendő. Az egyéb antimuszkarin készítményekhez hasonlóan, túladagolás esetén kiemelt figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akik ismerten QT-megnyúlás kockázatával rendelkeznek (pl. hypokalaemia, bradycardia és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, melyek a QT-intervallum meghosszabbodását okozzák), illetve már korábban fennálló, releváns szívbetegségben szenvednek (pl. myocardialis ischaemia, szívritmuszavar, kongesztív szívelégtelenség). A túladagolást követően a tamszulozinnak köszönhetően előforduló akut hipotenziót tünetileg kell kezelni. A hemodialízis valószínűleg nem segít, mivel a tamszulozin nagyon erősen kötődik a plazma proteinekhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Bármilyen, antikolinerg hatással rendelkező gyógyszer egyidejű szedése kifejezettebb terápiás hatásokat és nemkívánatos hatásokat eredményezhet. A Vesomni kezelés befejezése után körülbelül egy hét szünet szükséges bármilyen antikolinerg terápia megkezdése előtt. Kolinerg receptor agonista egyidejű alkalmazása csökkentheti a szolifenacin terápiás hatását. A CYP3A4 és CYP2D6 inhibitorokkal való kölcsönhatások A szolifenacin együttes alkalmazása a ketokonazollal (a CYP3A4 erős inhibitorával) (200 mg/nap dózisban) a szolifenacin Cmax és görbe alatti terület (AUC) értékének 1,4-szeres és 2,0-szoros növekedését eredményezte, míg a 400 mg/nap dózisban adagolt ketokonazol a szolifenacin Cmax és görbe alatti terület (AUC) értékének 1,5-szörös és 2,8-szoros növekedését okozta. A tamszulozin együttes alkalmazása 400 mg/nap dózisban adagolt ketokonazollal a tamszulozin Cmax és görbe alatti terület (AUC) értékének 2,2-szeres és 2,8-szoros növekedését eredményezte. Mivel a CYP3A4 erős inhibitoraival, például a ketokonazollal, ritonavirral, nelfinavirral és itrakonazollal történő együttes alkalmazás mind a szolifenacin, mind a tamszulozin megnövekedett expozíciójához vezethet, a Vesomni elővigyázatos alkalmazása szükséges erős CYP3A4 inhibitorokkal kombinálva. A Vesomni erős CYP3A4 inhibitorokkal történő együttes alkalmazása nem ajánlott olyan betegek esetén, akik a CYP2D6 gyenge metabolizáló fenotípushoz tartoznak, és akik már használnak erős CYP2D6 inhibitorokat. A Vesomni együttes alkalmazása verapamillal (egy közepesen erős CYP3A4 inhibitorral) a tamszulozin Cmax és görbe alatti terület (AUC) értékének körülbelül 2,2-szeres, illetve a szolifenacin Cmax és görbe alatti terület (AUC) értékének körülbelül 1,6-szoros növekedését eredményezte. A Vesomni elővigyázatos alkalmazása javasolt a CYP3A4 középerős inhibitoraival kombinálva. A tamszulozin együttes alkalmazása a gyenge CYP3A4 inhibitorral, a cimetidinnel (6 óránként 400 mg dózisban) a tamszulozin görbe alatti terület (AUC) értékének 1,44-szeres növekedését eredményezte, míg a Cmax érték nem változott jelentősen. A Vesomni alkalmazható gyenge CYP3A4 inhibitorokkal. A tamszulozin együttes alkalmazása az erős CYP3A4 inhibitorral, a paroxetinnel (20 mg/nap) a tamszulozin Cmax és görbe alatti terület (AUC) értékének 1,3-szoros és 1,6-szoros növekedését eredményezte. A Vesomni alkalmazható CYP2D6 inhibitorokkal. Az enzimindukció szolifenacin és tamszulozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Mivel a szolifenacint és a tamszulozint a CYP3A4 metabolizálja, lehetségesek a CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicinnel) történő farmakokinetikai kölcsönhatások, ami csökkentheti a szolifenacin és a tamszulozin plazmakoncentrációját. Egyéb kölcsönhatások Az alábbi állítások az önálló hatóanyagokról rendelkezésre álló információkat ismertetik: Szolifenacin - A szolifenacin csökkentheti a gyomor-bél csatorna motilitását stimuláló gyógyszerek, például a metoklopramid és a ciszaprid hatását. - A szolifenacinnal lefolytatott in vitro vizsgálatok azt bizonyították, hogy a szolifenacin terápiás koncentrációban nem gátolja az alábbiakat: CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4. Ezért a szolifenacin és a fenti CYP enzimek által metabolizált gyógyszerek között nem várható kölcsönhatás. - A szolifenacin-bevitel nem változtatta meg az R-warfarin vagy az S-warfarin farmakokinetikáját, illetve ezek prothrombin időre kifejtett hatását. - A szolifenacin bevitel nem mutatott a digoxin farmakokinetikájára kifejtett hatást. Tamszulozin - Az egyéb alfa1-adrenoceptor antagonistákkal történő együttes alkalmazás hipotenzív hatásokhoz vezethet. - In vitro körülmények között, a diazepám, propranolol, triklórmetiazid, klórmadinon, amitriptilin, diklofenák, glibenklamid, szimvasztatin vagy warfarin nem változtatta meg a tamszulozin szabad frakcióját az emberi plazmában. A tamszulozin nem változtatja meg a diazepám, propranolol, triklórmetiazid vagy klórmadinon szabad frakcióját. A diklofenák és a warfarin azonban növelheti a tamszulozin eliminációját. - A furoszemiddel történő együttes alkalmazás a tamszulozin plazmaszintjének csökkenését okozza, azonban mivel a plazmaszint a normál tartományon belül marad, az egyidejű alkalmazás elfogadható. - A tamszulozinnal lefolytatott in vitro vizsgálatok azt bizonyították, hogy a tamszulozin terápiás koncentrációban nem gátolja az alábbiakat: CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4. Ezért a tamszulozin és a fenti CYP enzimek által metabolizált gyógyszerek között nem várható kölcsönhatás. - Nem észleltek kölcsönhatást a tamszulozin atenolollal, enalaprillal vagy teofillinnel történő együttes alkalmazása során. 6.2 Inkompatibilitások Nem alkalmazható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások Biztonságossági profil összefoglalása A Vesomni általában az enyhétől középsúlyosig terjedő antikolinerg nemkívánatos hatásokat okozhat. A Vesomni kifejlesztése során lefolytatott klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: szájszárazság (9,5%), ezt követte a székrekedés (3,2%) valamint az emésztési zavar (beleértve hasi fájdalom: 2,4%). Az egyéb nemkívánatos hatások az alábbiakat foglalták magukba: szédülés (beleértve vertigó: 1,4%), homályos látás (1,2%), fáradtság (1,2%), valamint ejakulációs zavar (beleértve retrográd ejakuláció: 1,5%). Az akut vizeletretenció (0,3%, nem gyakori) a legsúlyosabb gyógyszer mellékhatás, amelyet a klinikai vizsgálatokban megfigyeltek a Vesomni használatával történő kezelés során. Mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a 'Vesomni gyakoriság' oszlop a Vesomni kifejlesztése során végrehajtott kettős vak klinikai vizsgálatokban megfigyelt gyógyszer mellékhatásokat ismerteti (azon kezeléshez kapcsolódó mellékhatás jelentések alapján, amelyeket legalább két beteg jelentett, és amelyek a placebónál nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a kettős vak vizsgálatokban). A 'szolifenacin gyakoriság' és 'tamszulozin gyakoriság' oszlop azokat a gyógyszer mellékhatásokat ismerteti, amelyeket a Vesomni két hatóanyagához kapcsolódóan külön-külön korábban már jelentettek (amint az a szolifenacin 5 mg és 10 mg, valamint a tamszulozin 0,4 mg alkalmazási előírásában megtalálható), és amelyek a Vesomni szedése közben is előfordulhatnak (ezek közül néhányat nem figyeltek meg a Vesomni klinikai fejlesztési programja során). A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer (SOC)/Preferált kifejezések (PT) A Vesomni kifejlesztése során megfigyelt gyógyszer mellékhatás gyakoriság Hatóanyagonként megfigyelt gyógyszer mellékhatás gyakoriság Szolifenacin 5 mg és 10 mg#M Tamszulozin 0,4 mg#M Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Nem gyakori Húgyhólyaggyulladás Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiás reakció Nem ismert* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Nem ismert* Hyperkalaemia Nem ismert* Pszichiátriai kórképek Hallucináció Nagyon ritka* Zavartság Nagyon ritka* Delírium Nem ismert* Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Ritka* Gyakori Aluszékonyság Nem gyakori Ízérzészavar Nem gyakori Fejfájás Ritka* Nem gyakori Ájulás Ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Gyakori Gyakori Nem ismert* Intraoperatív Floppy Iris szindróma (IFIS) Nem ismert** Szemszárazság Nem gyakori Glaukóma Nem ismert* Látáskárosodás Nem ismert* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívdobogásérzés Nem ismert* Nem gyakori Torsade de Pointes Nem ismert* Elektrokardiogrammon QT-megnyúlás Nem ismert* Kamrai fibrilláció Nem ismert* Nem ismert* Szívritmuszavar Nem ismert* Szapora szívverés Nem ismert* Nem ismert* Érbetegségek és tünetek Orthostatikus hipotenzió Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Rhinitis Nem gyakori Szervrendszer (SOC)/Preferált kifejezések (PT) A Vesomni kifejlesztése során megfigyelt gyógyszer mellékhatás gyakoriság Hatóanyagonként megfigyelt gyógyszer mellékhatás gyakoriság Szolifenacin 5 mg és 10 mg#M Tamszulozin 0,4 mg#M Orrszárazság Nem gyakori Nehézlégzés Nem ismert* Hangképzési zavar Nem ismert* Orrvérzés Nem ismert* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság Gyakori Nagyon gyakori Emésztési zavar Gyakori Gyakori Székrekedés Gyakori Gyakori Nem gyakori Émelygés Gyakori Nem gyakori Hasi fájdalom Gyakori Gastro-oesophagealis reflux betegség Nem gyakori Hasmenés Nem gyakori Torokszárazság Nem gyakori Hányás Ritka* Nem gyakori Vastagbélelzáródás Ritka Széklet impaktáció Ritka Ileus Nem ismert* Hasi diszkomfort Nem ismert* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májműködés zavara Nem ismert* Kóros májfunkció teszt Nem ismert* A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Viszketés Nem gyakori Ritka* Nem gyakori Bőrszárazság Nem gyakori Kiütés Ritka* Nem gyakori Csalánkiütés Nagyon ritka* Nem gyakori Angioödéma Nagyon ritka* Ritka Stevens-Johnson-szindróma Nagyon ritka Erythema multiforme Nagyon ritka* Nem ismert* Exfoliatív dermatitisz Nem ismert* Nem ismert* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség Nem ismert* Vese és húgyúti betegségek Vizeletretenció*** Nem gyakori Ritka Vizelési nehézség Nem gyakori Vesekárosodás Nem ismert* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ejakulációs zavarok, beleértve a retrográd ejakuláció és a sikertelen ejakuláció Gyakori Gyakori Priapizmus Nagyon ritka Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók Szervrendszer (SOC)/Preferált kifejezések (PT) A Vesomni kifejlesztése során megfigyelt gyógyszer mellékhatás gyakoriság Hatóanyagonként megfigyelt gyógyszer mellékhatás gyakoriság Szolifenacin 5 mg és 10 mg#M Tamszulozin 0,4 mg#M Fáradtság Gyakori Nem gyakori Perifériás ödéma Nem gyakori Gyengeség Nem gyakori #M: A fenti táblázatba foglalt szolifenacin és tamszulozin mellékhatások a mindkét készítmény alkalmazási előírásában felsorolt mellékhatások. *: forgalomba hozatalt követő jelentésből. Mivel ezek a spontán jelentett események az egész világon a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak, az események gyakorisága, valamint a szolifenacin vagy tamszulozin szerepe, illetve ok-okozati viszonyuk nem állapítható meg megbízhatóan. **: forgalomba hozatalt követő jelentésből, szürkehályog és zöldhályog műtét során történő megfigyelés. ***: lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Vesomni hosszú távú biztonságossága A maximum 1 évig tartó kezelés során tapasztalt nemkívánatos hatás profil hasonló volt a 12 hetes vizsgálatban megfigyelthez. A készítményt jól tolerálták, és semmilyen konkrét mellékhatás nem kapcsolódott a hosszú távú alkalmazáshoz. Kiválasztott mellékhatások leírása A vizeletretenció vonatkozásában lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések. Időskorúak A Vesomni terápiás indikációja, a benignus prosztata hiperpláziával (BPH) összefüggő középsúlyos és súlyos vizelettárolási (sürgető vizelési inger, gyakori vizelés), és vizeletürítési tünetek az idősebb férfiakat érintő megbetegedések. A Vesomni klinikai kifejlesztését 45 és 91 éves életkor közötti betegeken végezték, akiknek az átlagéletkora 65 év volt. Az idősebb populációban jelentkező mellékhatások hasonlóak voltak a fiatalabb populációban jelentkezőkhöz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: alfa-adrenoceptor antagonisták ATC kód: G04CA53 Hatásmechanizmus A Vesomni fix dózisú kombinált tabletta, amely két hatóanyagot tartalmaz, szolifenacint és tamszulozint. Ezek a hatóanyagok önálló és egymást kiegészítő hatásmechanizmussal rendelkeznek a jóindulatú prosztata hiperpláziához (BPH) kapcsolódó, vizelettárolási tünetekkel járó alsó húgyúti tünetek (LUTS) kezelésében. A szolifenacin a muszkarin receptorok kompetitív és szelektív antagonistája, és nincs releváns affinitása a tesztelt egyéb receptorokhoz, enzimekhez és ioncsatornákhoz. A szolifenacinnak a muszkarin M3-receptorokhoz van a legnagyobb affinitása, ezt követi a muszkarin M1 és M2-receptor. A tamszulozin egy alfa1-adrenoceptor (AR) antagonista. Kompetitíven és szelektíven kapcsolódik a posztszinaptikus alfa1-AR-okhoz, különösképpen az alfa1A és az alfa1D altípusokhoz, és potens antagonista alsó húgyúti szövetekben. Farmakodinámiás hatások A Vesomni tabletta két hatóanyagot tartalmaz, amelyek önálló és egymást kiegészítő hatással rendelkeznek a jóindulatú prosztata hiperpláziához kapcsolódó, vizelettárolási tünetekkel járó alsó húgyúti tünetek (LUTS) kezelésében: A szolifenacin csökkenti a nem neuronálisan kibocsátott acetilkolin által aktivált M3-receptorok révén a húgyhólyag vizelettárolási zavarait. A nem neuronálisan kibocsátott acetilkolin szenzitizálja az urotheliális szenzoros funkciót, mely sürgető vizelési ingert, illetve gyakori vizelést okoz. A tamszulozin javítja a vizeletürítési tüneteket (növeli a maximális vizeletáramlást), mivel csökkenti az obstrukciót a prosztata, a húgyhólyagnyak és a húgycső simaizomzatának ellazítása révén. Emellett javítja a vizelettárolási tüneteket is. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot III-as fázisú vizsgálatban bizonyították vizeletürítési (obstruktív) tünetekkel járó jóindulatú prosztata hiperpláziához (BPH) kapcsolódó alsó húgyúti tüneteket (LUTS) produkáló betegeken, legalább az alábbi szintű vizelettárolási (irritatív) tünetek vonatkozásában: ? 8 vizelés/24 óra és ? 2 sürgető vizelési epizód/24 óra. A Vesomni statisztikailag jelentős javulást mutatott a kiindulási állapothoz képest a vizsgálat végén a placebóval való összehasonlításban a két elsődleges végpontot illetően, a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) összpontszám, valamint a Sürgető és Gyakori Vizelési Kérdőív összpontszám terén, illetve az alábbi másodlagos végpontokat illetően: sürgető vizelési epizódok száma, vizeletürítések száma egy vizelésre jutó kiürített vizelet átlagos térfogata, nocturia, Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) vizeletürítési alpontszám, Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) vizelettárolási alpontszám, Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) életminőség, Hiperaktív Hólyag Szindróma kérdőív kellemetlenség pontszám, valamint Hiperaktív Hólyag Szindróma kérdőív egészséghez kapcsolódó életminőség pontszám, beleértve az összes alpontszámot (megküzdés, aggodalom, alvás és szociális). A Vesomni terápia nagyobb javulást mutatott a tamszulozin OCAS-hoz képest a Sürgető és Gyakori Vizelési Kérdőív összpontszámot illetően, valamint a vizeletürítések száma, az egy vizelésre jutó kiürített vizelet átlagtérfogata, és a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) vizelettárolási alpontszáma terén. Ezt a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) életminőség, valamint a Hiperaktív Hólyag Szindróma kérdőív egészséghez kapcsolódó életminőség összesített pontszámának jelentős javulása kísérte, beleértve az összes alpontszámot. Továbbá, a várakozásoknak megfelelően, a Vesomni terápia nem volt rosszabb az orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozinnál a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő kála (IPSS) összesített pontszámát illetően (p < 0,001). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Vesomni Az alábbi információk a Vesomni dózisának többszöri adagolását követő farmakokinetikai paramétereket ismertetik. Egy többszöri dózisú relatív biológiai hasznosíthatósági vizsgálat bebizonyította, hogy a Vesomni alkalmazása az azonos dózisú, önálló szolifenacin és tamszulozin tabletták együttes alkalmazásához hasonló expozíciót eredményez. Felszívódás A Vesomni többszöri adagolását követően a szolifenacin tmax értéke 4,27 és 4,76 óra között volt a különböző vizsgálatokban; a tamszulozin tmax értéke pedig 3,47 és 5,65 óra között. Ezzel összhangban a szolifenacin Cmax értékei 26,5 ng/mL és 32,0 ng/mL között változtak, míg a tamszulozin Cmax értékei pedig 6,56 ng/mL és 13,3 ng/mL között. A szolifenacin görbe alatti terület (AUC) értékei 528 ng.h/mL és 601 ng.h/mL között változtak, a tamszuloziné pedig 97,1 ng.h/mL és 222 ng.h/mL között. A szolifenacin abszolút biológiai hasznosíthatósága körülbelül 90%, míg a tamszulozin esetén 70-79% a becsült felszívódás értéke. A Vesomni-val egyszeres dózisú táplálék-hatás vizsgálatot végeztek éhgyomri körülmények között, alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú reggelit követően, illetve magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggeli után. A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggelit követően a Vesomni tamszulozin alkotóeleme Cmax értékének 54%-os növekedését figyelték meg az éhgyomri körülményekhez képest, míg a görbe alatti terület (AUC) 33%-kal nőtt. Az alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú reggeli nem fejtett ki hatást a tamszulozin farmakokinetikájára. A szolifenacin alkotóelem farmakokinetikájára sem az alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú, sem a magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggeli nem fejtett ki hatást. A szolifenacin és az orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozin együttes alkalmazása a tamszulozin Cmax értékének 1,19-szeres, görbe alatti területének (AUC) pedig 1,24-szeres növekedését eredményezte az önmagában adott, orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozin tabletta görbe alatti területéhez (AUC) képest. Elimináció A Vesomni egyszeri alkalmazását követően a szolifenacin t1/2 értéke a 49,5 óra és 53,0 óra, a tamszuloziné pedig a 12,8 óra és 14,0 óra közötti tartományba esett. A Vesomni-val együttesen alkalmazott verapamil 240 mg/nap többszöri adagolását követően a Cmax érték 60%-os, illetve a görbe alatti terület (AUC) 63%-os növekedését eredményezte a szolifenacin vonatkozásában, míg a tamszulozin Cmax értéke 115%-kal, görbe alatti területe (AUC) pedig 122%-kal növekedett. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) változásai nem tekinthetők klinikailag relevánsnak. A III-as fázisú vizsgálat adatainak populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a tamszulozin farmakokinetikájának egyénen belüli variabilitása az életkor, a magasság és az ?1-savas glikoprotein plazmakoncentrációk különbözőségeivel állt összefüggésben. Az életkor és az ?1-savas glikoprotein plazmaszintjének növekedése a görbe alatti terület (AUC) növekedésével állt összefüggésben, míg a magasság növekedése a görbe alatti terület (AUC) csökkenéséhez kapcsolódott. Ugyanezen tényezők hasonló változásokat eredményeztek a szolifenacin farmakokinetikájában. Emellett, a gamma-glutamil-transzpeptidáz plazmaszintjének növekedése magasabb görbe alatti terület (AUC) értékekkel állt összefüggésben. A görbe alatti terület (AUC) ezen változásai nem tekinthetők klinikailag relevánsnak. A Vesomni farmakokinetikai tulajdonságait a két önállóan is alkalmazott hatóanyagról rendelkezésre álló információk teszik teljessé: Szolifenacin Felszívódás A szolifenacin tabletták vonatkozásában a tmax érték dózisfüggetlen, és értéke 3-8 óra közötti a többszöri adagolást követően. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) az 5-40 mg közötti dózissal arányosan nő. Az abszolút biológiai hasznosíthatóság körülbelül 90%. Megoszlás Intravénás alkalmazást követően a szolifenacin látszólagos megoszlási térfogata körülbelül 600 L. A szolifenacin körülbelül 98%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsődlegesen az ?1-savas glikoproteinhez. Biotranszformáció A szolifenacin first pass effektusa nem jelentős, lassan metabolizálódik. A szolifenacint nagymértékben a máj, elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Mindazonáltal, léteznek olyan alternatív metabolikus utak, amelyek hozzájárulnak a szolifenacin metabolizmusához. A szolifenacin szisztémás clearance értéke körülbelül 9,5 L/óra. Szájon át történő adagolást követően egy farmakológiailag aktív (4R-hidroxi szolifenacin) és három inaktív metabolitot (N-glükuronid-szolifenacin, N-oxid-szolifenacin és 4R-hidroxi-N-oxid-szolifenacin) azonosítottak a plazmában a szolifenacin mellett. Elimináció 10 mg [14C-jelölésű]-szolifenacin egyszeri alkalmazását követően a vizeletben a radioaktivitás körülbelül 70%-át, a székletben pedig 23%-át mutatták ki 26 nap múlva. A vizeletben mért radioaktivitás körülbelül 11%-át a változatlan formában ürülő hatóanyag; körülbelül 18%-át az N-oxid metabolit, 9%-át az 4R-hidroxi-N-oxid metabolit, 8%-át pedig az 4R-hidroxi metabolit (aktív metabolit) adta. Tamszulozin Felszívódás Az orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozin többszöri adagolását követően a tmax érték 0,4 mg/nap 4-6 óra között volt. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) a 0,4-12 mg közötti dózissal arányosan nő. A becsült abszolút biológiai hasznosíthatóság körülbelül 57%. Megoszlás Intravénás alkalmazást követően a tamszulozin megoszlási térfogata körülbelül 16 L. A tamszulozin körülbelül 99%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsődlegesen az ?1-savas glikoproteinhez. Biotranszformáció A tamszulozin first pass effektusa nem jelentős, lassan metabolizálódik. A tamszulozint nagymértékben a máj, elsősorban a CYP3A4 és a CYP2D6 metabolizálja. A tamszulozin szisztémás clearance értéke körülbelül 2,9 L/óra. A legtöbb tamszulozin a plazmában van jelen, változatlan hatóanyag formájában. A metabolitok egyike sem volt aktívabb az eredeti vegyületnél. Elimináció 0,2 mg [14C-jelölésű]-tamszulozin egyszeri adagját követően a vizeletben a radioaktivitás körülbelül 76%-át, a székletben pedig 21%-át mutatták ki 1 hét múlva. A vizelet mért radioaktivitás körülbelül 9%-át a változatlan formában ürülő tamszulozin; körülbelül 16%-át az o-deetilált tamszulozin szulfát, 8%-át pedig o-etoxifenoxi ecetsav adta. Speciális betegcsoportokban fennálló tulajdonságok Időskorúak A klinikai farmakológiai és biofarmáciai vizsgálatokban a vizsgálati alanyok életkora 19 és 79 év között volt. A Vesomni alkalmazását követően a legmagasabb átlagos expozíciós értékeket az idősebb vizsgálati alanyoknál találták, habár majdnem teljes átfedés volt megfigyelhető a fiatalabb vizsgálati alanyoknál talált egyéni értékekkel. Ezt megerősítette a II-es és III-as fázisú vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai elemzése. A Vesomni alkalmazható idős betegek esetén. Vesekárosodás Vesomni A Vesomni enyhe és középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható, azonban súlyosan vesekárosodott betegek esetén elővigyázatos alkalmazása javasolt. A Vesomni farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az alábbi állítások az önálló alkotóelemekről rendelkezésre álló információkat ismertetik a veseelégtelenség vonatkozásában. Szolifenacin A szolifenacin görbe alatti terület (AUC) és Cmax értéke az enyhén vagy középsúlyosan vesekárosodott betegek esetén nem különbözött jelentősen az egészséges önkéntesekben mért értékektől. A súlyosan vesekárosodott betegek (? 30 mL/perc kreatinin clearance) esetén a szolifenacinnal expozíció jelentősen nagyobb volt a kontroll értékeknél, a Cmax körülbelül 30%-kal, a görbe alatti terület (AUC) több mint 100%-kal, a t1/2 pedig több mint 60%-kal növekedett. A kreatinin clearance és a szolifenacin clerance között statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg. Hemodialízist kapó betegekben farmakokinetikai vizsgálatok nem történtek. Tamszulozin A tamszulozin farmakokinetikáját 6 enyhe és középsúlyos (30 ? CrCl < 70 mL/perc/l,73m2) vagy súlyos (< 30 mL/perc/l,73m2) vesekárosodásban szenvedő, illetve 6 egészséges (CrCl > 90 mL/perc/l,73m2) vizsgálati alany esetén hasonlították össze. Miközben megfigyelhető volt a össztamszulozin plazmakoncentrációjának változása, ami az ?1-savas glikoproteinnel való kötés módosulása miatt következett be, a kötetlen(aktív) tamszulozin hidroklorid koncentráció, valamint az intrinzik clearance viszonylag állandó maradt. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket (CrCl < 10 mL/perc/l,73m2) nem vizsgálták. Májkárosodás Vesomni A Vesomni enyhe és középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható, azonban súlyosan májkárosodott betegek esetén ellenjavallt. A Vesomni farmakokinetikáját nem vizsgálták májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az alábbi állítások az önálló alkotóelemekről rendelkezésre álló információkat ismertetik a májelégtelenség vonatkozásában. Szolifenacin A középsúlyosan májkárosodott betegek (7-9 közötti Child-Pugh pontszám) esetén a Cmax nem volt érintett, a görbe alatti terület (AUC) 60%-kal nőtt, a t1/2 pedig megduplázódott. A szolifenacin farmakokinetikáját súlyosan májkárosodott betegek esetén nem vizsgálták. Tamszulozin A tamszulozin farmakokinetikáját 8 középsúlyos májkárosodásban szenvedő (7-9 közötti Child-Pugh pontszámú), valamint 8 egészséges vizsgálati alany esetén hasonlították össze. Miközben az össztamszulozin plazmakoncentrációjának változása volt megfigyelhető, ami az ?1-savas glikoproteinnel való kötés módosulása miatt következett be, a kötetlen (aktív) tamszulozin koncentráció nem változott jelentősen, illetve az intrinzik clearance csupán mérsékelten változott (32%). A tamszulozint nem vizsgálták súlyosan májkárosodott betegek esetén. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Vesomni-val nem folytattak nem-klinikai vizsgálatokat. Az önállóan adott szolifenacint és tamszulozint széles körű, állatokon végzett toxicitási tesztek alapján értékelték, és az eredmények konzisztensek voltak az ismert gyógyszerészeti hatásokkal. A nem-klinikai vizsgálatok adatai nem tártak fel az emberekre vonatkozó különleges veszélyeket a hagyományos biztonságossági farmakológiai vizsgálatok, az ismételt dózisú toxicitás, a termékenység, az embrionális és magzati fejlődés, a genotoxicitás, és a rákkeltő potenciál alapján, illetve nem adnak okot aggodalomra a mellékhatások felerősödését és szinergiáját illetően a szolifenacin és a tamszulozin kombinált használata során. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 vagy 200 tablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszert, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Astellas Pharma Kft. 1124 Budapest, Csörsz u. 43. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22691/01 10x OGYI-T-22691/02 14x OGYI-T-22691/03 20x OGYI-T-22691/04 28x OGYI-T-22691/05 30x OGYI-T-22691/06 50x OGYI-T-22691/07 56x OGYI-T-22691/08 60x OGYI-T-22691/09 90x OGYI-T-22691/10 100x OGYI-T-22691/11 200x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 06. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. június 28. 2 OGYÉI/42035/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység A Vesomni termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. A szolifenacinnal vagy tamszulozinnal lefolytatott állatkísérletek nem jeleztek a termékenységre vagy a korai embrionális fejlődésre kifejtett káros hatásokat (lásd 5.3 pont). A tamszulozinnal lefolytatott rövid és hosszú távú klinikai vizsgálatokban ejakulációs zavarokat figyeltek meg. Az engedélyezést követően az ejakulációs zavarok olyan eseteit jelentették, mint például a retrográd ejakuláció vagy a sikertelen ejakuláció. Terhesség és szoptatás A Vesomni használata nők esetén nem javallt. | 
