Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér liofilizált korong vagy por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg vedolizumabot tartalmaz injekciós üvegenként. 60 mg vedolizumabot tartalmaz feloldás után milliliterenként. A vedolizumab egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovarium- (Chinese hamster ovarium - CHO) sejtekben állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid L-arginin-hidroklorid szacharóz poliszorbát 80 Javallat4.1 Terápiás javallatok Colitis ulcerosa Az Entyvio közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél hagyományos terápia vagy egy tumornekrózis-faktor-alfa- (TNF?) gátlóval végzett kezelés mellett nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, megszűnt a terápiás válasz vagy intolerancia állt fenn. Crohn-betegség Az Entyvio közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél hagyományos terápia vagy egy tumornekrózis-faktor-alfa- (TNF?) gátlóval végzett kezelés mellett nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, megszűnt a terápiás válasz vagy intolerancia állt fenn. Pouchitis Az Entyvio közepesen súlyos, súlyos aktivitású krónikus pouchitisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik átestek proctocolectomián és akiknél ileum-pouch anális anastomosist alakítottak ki colitis ulcerosa miatt, és nem alakult ki megfelelő terápiás válasz vagy megszűnt a terápiás válasz az antibiotikum-kezelésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a colitis ulcerosa, a Crohn-betegség és a pouchitis diagnosztizálásában és kezelésében jártas egészségügyi szakembereknek kell megkezdenie és felügyelnie (lásd 4.4 pont). A betegeknek át kell adni a betegtájékoztatót. Adagolás Colitis ulcerosa Az intravénásan alkalmazott vedolizumab ajánlott adagolási rendje: 300 mg intravénás infúzióban beadva a 0., a 2., valamint a 6. héten, majd ezt követően nyolchetente. Amennyiben colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a 10. hétre sem mutatkozik terápiás előny, a terápiát le kell állítani (lásd 5.1 pont). Néhány olyan betegnél, akiknél csökkenés tapasztalható a terápiás válaszban, előnyös lehet az inravénásan alkalmazott 300 mg vedolizumab adagolási gyakoriságának emelése négyhetenkéntire. A vedolizumab-kezelésre reagáló betegeknél a kortikoszteroidok dózisát csökkenteni lehet és/vagy adagolásukat el lehet hagyni az ellátási standardnak megfelelően. Ismételt kezelés Amennyiben megszakították a kezelést, és az intravénás vedolizumab-kezelés újrakezdésére van szükség, mérlegelhető a négyhetente történő alkalmazás (lásd 5.1 pont). A kezelés felfüggesztésének időtartama legfeljebb 1 évre terjedt ki a klinikai vizsgálatok során. A vedolizumabbal végzett ismételt kezelés során visszatért a hatásosság anélkül, hogy növekedés mutatkozott volna a mellékhatások vagy az infúziós reakciók előfordulásában (lásd 4.8 pont). Crohn-betegség Az intravénásan alkalmazott vedolizumab ajánlott adagolási rendje 300 mg intravénás infúzióban beadva a 0., a 2., valamint a 6. héten, majd ezt követően nyolchetente. Azoknak a Crohn-betegeknek, akiknél nem mutatkozik terápiás válasz, előnyös lehet egy intravénásan alkalmazott vedolizumab dózis a 10. héten (lásd 4.4 pont). A kezelésre reagáló betegeknél a 14. héttől nyolchetente kell folytatni a terápiát. Crohn-betegek esetében le kell állítani a terápiát, ha a 14. hétre sem figyelhető meg terápiás előny (lásd 5.1 pont). Néhány olyan betegnél, akiknél csökkenés tapasztalható a terápiás válaszban, előnyös lehet az intravénásan alkalmazott vedolizumab 300 mg adagolási gyakoriságának emelése négyhetenkéntire. A vedolizumab-kezelésre reagáló betegeknél a kortikoszteroidok dózisát csökkenteni lehet és/vagy adagolásukat el lehet hagyni az ellátási standardnak megfelelően. Ismételt kezelés Amennyiben megszakítják a kezelést, és az intravénás vedolizumab-kezelés újrakezdésére van szükség, mérlegelhető a négyhetente történő alkalmazás (lásd 5.1 pont). A kezelés felfüggesztésének időtartama legfeljebb 1 évre terjedt ki a klinikai vizsgálatok során. A vedolizumabbal végzett ismételt kezelés során visszatért a hatásosság anélkül, hogy növekedés mutatkozott volna a mellékhatások vagy az infúziós reakciók előfordulásában (lásd 4.8 pont). Pouchitis Az intravénásan alkalmazott vedolizumab ajánlott adagolási rendje: 300 mg intravénás infúzióban beadva a 0., a 2., valamint a 6. héten, majd ezt követően nyolchetente. A vedolizumab-kezelést a betegség kezelésére szolgáló, protokoll szerinti antibiotikummal (pl. négyhetes ciprofloxacin-kezelés) párhuzamosan kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). Mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését, ha a vedolizumab-kezelés 14. hetére sem figyelhető meg terápiás előny. Ismételt kezelés Nem állnak rendelkezésre adatok a pouchitis-ben szenvedő betegek ismételt kezelésével kapcsolatosan. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél nincs szükség a dózis módosítására. Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak életkori hatást (lásd 5.2 pont). Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A vedolizumabot ebben a betegpopulációban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Gyermekek és serdülők A vedolizumab biztonságosságát és hatásosságát 0-17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Entyvio 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz kizárólag intravénás alkalmazásra szolgál. Intravénás beadása előtt fel kell oldani, és tovább kell hígítani. Az Entyvio 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt kell beadni. A betegeket ellenőrizni kell az infúzió beadása közben és után (lásd 4.4 pont). A gyógyszer a beadás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pont. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, aktív fertőzések, például tuberculosis (tbc), sepsis, cytomegalovírus-fertőzés, listeriosis, valamint opportunista fertőzések, például progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A vedolizumabot intravénásan az esetlegesen előforduló akut túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxia kezelését lehetővé tevő egészségügyi ellátás keretében kell alkalmazni. A vedolizumab intravénás alkalmazásakor a megfelelő monitorozásnak és a szupportív orvosi beavatkozásoknak azonnal elérhetőnek kell lenniük. Minden beteget folyamatos megfigyelés alatt kell tartani az egyes infúziók beadása során. Az első 2 infúziónál az infúzió beadásának befejezése utáni körülbelül 2 órán át is megfigyelés alatt kell tartani a betegeket az akut túlérzékenységi reakciók okozta jelek és tünetek észlelése érdekében. Az összes további infúziónál az infundálás befejezése után körülbelül 1 órán át kell megfigyelni a betegeket. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Infúziós reakciók és túlérzékenységi reakciók Klinikai vizsgálatok során infúziós reakciókat (infusion-related reactions - IRR) és túlérzékenységi reakciókat jelentettek, melyek többsége súlyosságát tekintve enyhe vagy közepesen súlyos volt (lásd 4.8 pont). Ha súlyos IRR, anaphylaxiás reakció vagy egyéb súlyos reakció lép fel, akkor az Entyvio beadását azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell kezdeni (például adrenalin és antihisztaminok) (lásd 4.3 pont). Amennyiben enyhe vagy közepesen súlyos IRR fordul elő, csökkenthető az infúzió sebessége vagy felfüggeszthető az infúzió, és megfelelő kezelést lehet kezdeni. Amint csillapodott az enyhe vagy közepesen súlyos IRR, folytatni kell az infúziót. Azoknál a betegeknél, akik már tapasztaltak vedolizumabra enyhe/középsúlyos IRR-t, a következő infúzió előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a premedikáció (például antihisztamin, hidrokortizon és/vagy paracetamol) lehetőségét a kockázatok minimalizálása érdekében (lásd 4.8 pont). Fertőzések A vedolizumab egy bélre szelektív integrin-antagonista, aminek nincs kimutatott szisztémás immunszupresszív hatása (lásd 5.1 pont). A kezelőorvosnak tudatában kell lennie, hogy potenciálisan fokozott az opportunista fertőzések, illetve olyan fertőzések kockázata, amelyeknél a bélrendszer a védekező barrier (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél aktív, súlyos fertőzés zajlik, a vedolizumab-kezelést csak a fertőzés megfékezése után szabad megkezdeni, továbbá a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a kezelés felfüggesztését azoknál a betegeknél, akiknél a vedolizumabbal végzett tartós kezelés során súlyos fertőzés fordul elő. Körültekintően kell eljárni, ha olyan betegnél mérlegelik a vedolizumab alkalmazását, aki súlyos, krónikus fertőzésben szenved, vagy anamnézisében súlyos, visszatérő fertőzések szerepelnek. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a fertőzések esetleges kialakulását a kezelés előtt, alatt és után. A vedolizumab aktív tuberculosisban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A vedolizumab-kezelés megkezdése előtt a helyi gyakorlatnak megfelelően szűrni kell a betegeknél a tuberculosist. Látens tuberculosis diagnosztizálása esetén a vedolizumab-kezelés megkezdése előtt megfelelő antituberculoticus kezelést kell indítani a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ha folyamatban lévő vedolizumab-kezelés alatt diagnosztizálnak tbc-t a betegnél, akkor a vedolizumab-kezelést a tbc-fertőzés elmúlásáig le kell állítani. Néhány integrin-antagonistát és néhány szisztémás immunszuppresszív szer progresszív multifocalis leukoencephalopathiával (PML) társult, ami a John Cunningham- (JC) vírus által okozott ritka, és gyakran halálos opportunista fertőzés. A vedolizumab a bélbe irányuló homing jelenséget mutató lymphocytákon expresszált ?4ß7-integrinhez kötődve immunszuppresszív hatást fejt ki kifejezetten a bélre. Bár egészséges egyéneknél nem észleltek szisztémás immunszuppresszív hatást, a szisztémás immunrendszer működésre gyakorolt hatás gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél nem ismert. Az egészségügyi szakembereknek az orvosoknak szóló oktatási anyagokban foglaltaknak megfelelően ellenőrizniük kell a vedolizumab-kezelés alatt álló betegeknél minden újonnan kezdődő vagy rosszabbodó neurológiai jelet és tünetet, és ezek megjelenése esetén mérlegelniük kell a beteg neurológushoz utalását. Amennyiben PML gyanúja merül fel, a vedolizumab-kezelést fel kell függeszteni, a diagnózis igazolása esetén pedig végleg abba kell hagyni a kezelést. Rosszindulatú daganatok A rosszindulatú daganatok kockázata colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél fokozott. Az immunmoduláns gyógyszerek fokozhatják a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát (4.8 pont). Biológiai készítmények korábbi és egyidejű alkalmazása Korábban natalizumabbal vagy rituximabbal kezelt betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok adatai. Óvatosság szükséges, ha ilyen betegeknél a vedolizumab alkalmazását tervezik. A korábban natalizumabbal kezelt betegeknél általában legalább 12 hetet kell várni a vedolizumab-kezelés megkezdése előtt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota másként indokolja. A vedolizumab és biológiai immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Ezért ilyen betegeknél nem ajánlott a vedolizumab alkalmazása. Élő és oralis vakcinák Egy egészséges önkéntesek körében végzett, placebokontrollos vizsgálat során a vedolizumab egyszeri 750 mg-os dózisa nem csökkentette a hepatitis B-vírussal szemben védő immunitás arányát rekombináns hepatitis B felszíni antigén 3 dózisával végzett intramuscularis oltásban részesült vizsgálati alanyoknál. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik vedolizumabot kaptak, alacsonyabb volt a szerokonverziós ráta elölt, oralis kolera vakcina beadását követően. Az egyéb oralis és nasalis vakcinákra gyakorolt hatás nem ismert. A vedolizumab-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnek beadni az érvényben lévő immunizációs irányelvek szerint szükséges oltásokat. A vedolizumab-kezelésben részesülő betegek továbbra is kaphatnak elölt kórokozót tartalmazó vakcinákat. Vedolizumab-kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzés élő vakcinák általi szekunder transzmissziójáról. Az influenza elleni oltást injekcióban kell beadni a rutin klinikai gyakorlatnak megfelelően. Egyéb élő vakcinát csak akkor szabad a vedolizumabbal egyidejűleg beadni, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat. A Crohn-betegség remissziójának indukciója A Crohn-betegség remissziójának indukciója néhány betegnél akár 14 hétig is eltarthat. Ennek oka nem teljesen ismert, és valószínűleg összefüggésben van a hatásmechanizmussal. Ezt főként a kezdetkor súlyos, aktív betegségben szenvedő, TNF?-gátlókkal korábban nem kezelteknél kell figyelembe venni (lásd még 5.1 pont). A Crohn-betegség klinikai vizsgálatainak feltáró alcsoport-analízisei arra utaltak, hogy a vedolizumab esetleg kevésbé lehet hatásos a Crohn-betegség indukciójában azon betegeknél, akiknél egyidejű kortikoszteroid-kezelés nélkül alkalmazták, mint azon betegeknél, akik már kaptak egyidejűleg kortikoszteroidokat (az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásától függetlenül; lásd 5.1 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A vedolizumab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel kevés betegnél szédülést jelentettek (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Klinikai vizsgálatok során legfeljebb 10 mg/ttkg-os dózisokat (az ajánlott dózis körülbelül 2,5-szerese) alkalmaztak intravénásan. Klinikai vizsgálatok során nem észleltek dóziskorlátozó toxicitást. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A vedolizumabot vizsgálták olyan colitis ulcerosás és Crohn-beteg felnőtteknél, akik kortikoszteroidokat, immunmodulátorokat (azatioprin, 6-merkaptopurin és metotrexát), valamint aminoszalicilátokat alkalmaztak egyidejűleg. A populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy ezeknek a szereknek az együttadása nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást a vedolizumab farmakokinetikájára. Pouchitisben szenvedő felnőtt betegeknél a vedolizumabot antibiotikumokkal együtt alkalmazták (lásd 5.1 pont). A vedolizumab farmakokinetikáját pouchitisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A vedolizumabnak a gyakran egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Védőoltások Élő vakcinák, különösen élő oralis vakcinák vedolizumab-kezeléssel egyidejű alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fertőzések (úgymint a nasopharyngitis, a felsőlégúti fertőzés, a bronchitis, az influenza és az orrmelléküreg-gyulladás), fejfájás, hányinger, láz, fáradtság, köhögés és ízületi fájdalom. Az infúzióval kapcsolatos reakciókról (olyan tünetekkel, mint a nehézlégzés, hörgőgörcs, csalánkiütés, bőrpír, kiütés, illetve a vérnyomás és a pulzusszám megemelkedése) szintén beszámoltak vedolizumabbal kezelt betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi felsorolása a klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba kerülést követő tapasztalatokon alapul és szervrendszerek szerint került feltüntetésre. A mellékhatások az egyes szervrendszereken belül a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek feltüntetésre: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás(ok) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Nasopharyngitis Gyakori Pneumonia, Clostridium difficile-fertőzés, Bronchitis, Gastroenteritis, Felsőlégúti fertőzés, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis, Herpes zoster-fertőzés Nem gyakori Légúti fertőzés, Vulvovaginalis candidiasis, Oralis candidiasis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Anaphylaxiás reakció, Anaphylaxiás sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Oropharyngealis fájdalom, Orrdugulás, Köhögés Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Analis tályog, Analis fissura, Hányinger, Dyspepsia, Obstipatio, Hasi kellemetlen érzés, Flatulencia, Nodi haemorrhoidales, Rektális vérzés* Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás(ok) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, Pruritus, Ekzema, Erythema, Éjszakai verejtékezés, Acne Nem gyakori Folliculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia Gyakori Izomgörcsök, Hátfájás, Izomgyengeség, Fáradtság, Végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Láz, Infúziós reakciók (aszténia*, mellkasi diszkomfortérzés*) Reakciók az infúzió beadási helyén (köztük: fájdalom és irritáció az infúzió beadási helyén) Nem gyakori Hidegrázás, A beteg fázik *az EARNEST pouchitis-vizsgálatban jelentették Kiválasztott mellékhatások ismertetése Infúziós reakciók A GEMINI 1 és 2 kontrollos (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) vizsgálatokban az intravénás vedolizumab-kezelésben részesülő betegek 4%-ánál, a placebóval kezelt betegeknek pedig 3%-ánál fordult elő olyan mellékhatás, amelyet a vizsgálóorvos infúziós reakcióként (IRR) határozott meg (lásd 4.4 pont). Az IRR-ként jelentett egyes preferált mellékhatás-kifejezések egyike sem fordult elő 1%-nál nagyobb gyakorisággal. Az IRR-ek többsége erősségét tekintve enyhe vagy közepesen erős volt, és kevesebb mint 1%-uk vezetett a vizsgálati kezelés abbahagyásához. A megfigyelt IRR-k az infúzió után általában maguktól vagy minimális beavatkozás hatására elmúltak. A legtöbb infúziós reakció az első 2 órán belül alakult ki. Azon betegek közül, akiknél infúziós reakció lépett fel, az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal kezeltek körében több infúziós reakció jelentkezett az első két órán belül, mint azoknál az infúziós reakciót tapasztaló betegeknél, akik placebót kaptak. Az infúziós reakciók többsége nem volt súlyos, és az infúzió beadása során, vagy az infúzió befejeződését követő első órán belül jelentkezett. Egy súlyos IRR-mellékhatást jelentettek egy Crohn-betegségben szenvedő betegnél a második infúzió során (a jelentett tünetek a dyspnoe, bronchospasmus, urticaria, kipirulás, kiütés, valamint emelkedett vérnyomás és szívfrekvencia voltak), amelyet sikeresen kezeltek az infúzió leállításával, illetve antihisztamin- és intravénás hidrokortizon-kezeléssel. A 0. és a 2. héten intravénás vedolizumab-kezelésben részesülő, majd ezt követően placebót kapó betegeknél nem észlelték az IRR gyakoriságának fokozódását, amikor a terápiás válasz megszűnésekor megismételték az intravénás vedolizumab-kezelést. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett EARNEST kontrollos vizsgálatban (pouchitis), túlérzékenységi reakciókról, többek között IRR-ekről számoltak be 51 vizsgálati alanyból 3 alany esetében (5,9%) a vedolizumab-csoportban, és 51 vizsgálati alanyból 2 alanynál (3,9%) a placebocsoportban. Az egyedi preferált kifejezések között szerepelt a szájnyálkahártya kifekélyesedése, a duzzanat, a perifériás ödéma, a mellkasi diszkomfortérzés, az aszténia, az akut vesekárosodás, az obstruktív légúti betegség és a kipirulás. Intenzitását tekintve valamennyi esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, egyik sem minősült súlyosnak és egyik sem vezetett a vizsgálat megszakításához. Fertőzések Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett GEMINI 1 és 2 kontrollos (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) vizsgálatok során a fertőzések gyakorisága 0,85/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél, és 0,70/betegév a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések elsősorban nasopharyngitisből, felsőlégúti fertőzésből, sinusitisből, valamint húgyúti fertőzésekből álltak. A fertőzés rendeződése után a legtöbb beteg folytatta a vedolizumab-kezelést. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett GEMINI 1 és 2 kontrollos vizsgálatok során a súlyos fertőzések gyakorisága 0,07/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél, és 0,06/betegév a placebóval kezelt betegeknél. Az idő múlásával a súlyos fertőzések gyakorisága nem emelkedett számottevően. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett EARNEST kontrollos vizsgálatban (pouchitis), a vedolizumab-csoportban az 51 vizsgálati alanyból mindössze 1 alanynál (2,0%) fordult elő súlyos, fertőzéses eredetű gastroenteritis. A vizsgálati alany megfigyelés céljából kórházba került, felgyógyult, és befejezte a vizsgálatot. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal felnőtteknél végzett, kontrollos és nyílt elrendezésű (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) vizsgálatok során súlyos fertőzéseket jelentettek, köztük tuberculosist, sepsist (néhány fatális esetet), salmonella sepsist, listeria meningitist, valamint cytomegalovírus okozta colitist. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) vizsgálatokban a fertőzések aránya a vedolizumabbal kezelt 30 kg/m2 vagy annál nagyobb testtömeg-indexű betegeknél nagyobb volt, mint a 30 kg/m2-nél kisebb testtömeg-indexű betegeknél. Az intravénásan alkalmazott vedolizumbbal végzett klinikai (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) vizsgálatokban a súlyos fertőzések kismértékben nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be azoknál a vedolizumabbal kezelt betegeknél, akik korábban TNF?-gátló kezelésben részesültek, azokhoz a betegekhez képest, akik korábban nem részesültek TNF?-gátló kezelésben. Rosszindulatú daganatok Összességében a klinikai program eddigi eredményei nem utalnak a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatára vedolizumab-kezelés mellett, azonban a rosszindulatú daganatok száma alacsony és a hosszú távú expozíció korlátozott volt. A hosszú távú biztonságossági értékelések folyamatban vannak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC-kód: L04AA33. Hatásmechanizmus A vedolizumab a bélre szelektív immunszuppresszív biológiai szer. Humanizált monoklonális antitest, mely specifikusan kötődik az ?4ß7-integrinhez, ami elsősorban a bélbe irányuló "homing" jelenséget mutató T-helper lymphocytákon expresszálódik. A vedolizumab a bizonyos lymphocytákon található ?4ß7-hez kötődve gátolja ezen sejtek adhézióját a mucosalis addressin sejtadhéziós molekula-1-hez (MadCAM-1), de nem gátolja a vascularis sejtadhéziós molekula-1-hez (VCAM-1). A MAdCAM-1-et főként a bél epithelialis sejtjei expresszálják, és kritikus szerepet játszik a T-lymphocytáknak a gastrointestinalis tractus szövetei felé irányuló homing mechanizmusában. A vedolizumab nem kötődik az ?4ß1 és ?Eß7 integrinekhez, valamint nem gátolja ezek működését. Az ?4ß7-integrin a memória T-helper lymphocyták külön alpopulációján expresszálódik, melyek preferenciálisan a gastrointestinalis (GI) tractusba vándorolnak, és előidézik a GI tractus két immunmediált, krónikus gyulladással járó kórképére, a colitis ulcerosára és a Crohn-betegségre jellemző gyulladást. A vedolizumab colitis ulcerosás, Crohn-betegségben és pouchitisben szenvedő betegeknél csökkenti a gastrointestinalis gyulladást. Az ?4ß7 és a MAdCAM-1 közötti interakció gátlásával a vedolizumab nem emberszabású főemlősöknél gátolja a bél felé irányuló homing jelenséget mutató memória T-helper lymphocyták átvándorlását a vascularis epitheliumon keresztül a parenchymás szövetbe, valamint e sejtek számának reverzibilis megháromszorozódását idézte elő a perifériás vérben. A vedolizumab murin prekurzora enyhítette a gastrointestinalis gyulladást a colitis ulcerosa egyik állatmodelljében, a colitises gyapjasfejű tamarinban. Egészséges egyéneknél, colitis ulcerosás betegeknél, illetve Crohn-betegeknél a vedolizumab nem emeli a neutrophil, basophil és eosinophil granulocyták, a B-helper és a cytotoxicus T-lymphocyták, az össz memória T-helper lymphocyták, a monocyták és a természetes ölősejtek számát, valamint nem okoz leukocytosist a perifériás vérben. A sclerosis multiplex állatmodelljében, nem emberszabású főemlősökben előidézett kísérletes autoimmun encephalomyelitisben a vedolizumab nem befolyásolta a központi idegrendszeri immunsurveillance-t és gyulladást. A vedolizumab nem befolyásolta a bőr és az izom antigénprovokációra adott válaszát (lásd 4.4 pont). Ezzel szemben a vedolizumab egészséges önkénteseknél gátolta a gastrointestinalis antigénprovokációra létrejövő immunválaszt (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Vedolizumab-ellenes antitestek jelenhetnek meg a vedolizumab-kezelés alatt, melyek közül a legtöbb neutralizáló. A vedolizumab-ellenes antitestek termelődését a vedolizumab-clearance emelkedése és kisebb mértékű klinikai remisszió kísérte. A vedolizumab infúziót követően a vedolizumab-ellenes antitestekkel rendelkező betegeknél az infúzióval összefüggő mellékhatásokról számoltak be. Farmakodinámiás hatások Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok során 2 és 10 mg/ttkg közötti dózisoknál a bél immunsurveillance mechanizmusában szerepet játszó keringő lymphocyták alpopulációin megtalálható ?4ß7-receptorok több mint 95%-os telítettségét figyelték meg a betegeknél. A vedolizumab nem befolyásolta a CD4+ és CD8+ lymphocyták vándorlását a központi idegrendszerbe, amit igazolt az, hogy egészséges önkénteseknél a cerebrospinalis folyadékban a CD4+/CD8+ aránya nem változik vedolizumab beadása előtt és után. Ezek az adatok egybevágnak a nem emberszabású főemlősöknél végzett vizsgálatokkal, amelyek nem mutattak ki a központi idegrendszeri immunsurveillance-ra gyakorolt hatásokat. Klinikai hatásosság és biztonságosság Colitis ulcerosa Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában (6 és 12 közötti Mayo-pontszám ? 2-es endoszkópos alpontszámmal) szenvedő, felnőtt betegek kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben a 6. héten és az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (GEMINI 1). A bevont betegeknél legalább egy hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy a TNF?-gátló infliximab alkalmazása sikertelennek bizonyult (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulátorok egyidejű stabil dózisának alkalmazása megengedett volt. A 6. heti végpontok értékeléséhez 374 beteget randomizáltak kettős vak elrendezésben (3:2) a 0. héten és a 2. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzendő kezelésre. Az elsődleges végpont a 6. héten klinikai választ mutató betegek aránya volt (definíciója: ? 3-as Mayo-összpontszám és ? 30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, amit a rectalis vérzést jelző alpontszám ? 1 pontos csökkenése vagy a rectalis vérzés ? 1 pontos abszolút pontszáma kísér). A 2. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket. 2. táblázat: A GEMINI 1 vizsgálat 6. heti hatásossági eredményei Placebo Végpont Klinikai válasz 26% 47%* Klinikai remisszió§ 5% 17%† Nyálkahártya gyógyulás¶ 25% 41%‡ *p < 0,0001 †p ? 0,001 ‡p < 0,05 §Klinikai remisszió: a teljes Mayo pontszám ? 2 pont és egyik alpontszám sem nagyobb 1-nél ¶Nyálkahártya gyógyulás: ? 1 pontos Mayo endoszkópos alpontszám A vedolizumab klinikai válaszra, remisszióra és a nyálkahártya gyógyulásra gyakorolt előnyös hatását figyelték meg a TNF?-gátlóval korábban nem kezelt és a TNF?-gátlóval korábban sikertelenül kezelt betegek esetében egyaránt. A GEMINI 1 vizsgálatban a betegek 2 csoportja kapott vedolizumabot a 0. és a 2. héten: az 1. csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett kettős vak elrendezésű kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 373 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél klinikai választ értek el a 6. héten: 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héttől kezdődően azoknál a betegeknél, akiknél klinikai választ értek el, és kaptak kortikoszteroidokat, meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt. A 3. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket. 3. táblázat: A GEMINI 1 52. heti hatásossági eredményei Végpont Placebo n=126* iv. alkalmazott vedolizumab nyolchetente n=122 iv. alkalmazott vedolizumab négyhetente n=125 Klinikai remisszió 16% 42%† 45%† Tartós klinikai válasz¶ 24% 57%† 52%† Nyálkahártya gyógyulás 20% 52%† 56%† Tartós klinikai remisszió#M 9% 20%§ 24%‡ Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió¦ 14% 31%§ 45%† *A placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. †p < 0,0001 ‡p < 0,001 §p < 0,05 ¶Tartós klinikai válasz: klinikai válasz a 6. és az 52. héten #MTartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a 6. és az 52. héten ¦Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik a 6. héttől kezdődően abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A betegek száma n=72 volt a placebocsoportban, n = 70 a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban és n=73 a négyhetenként vedolizumabbal kezelt csoportban. A feltáró elemzések további adatokat szolgáltatnak a főbb vizsgált alpopulációkra vonatkozóan. A betegek körülbelül harmadánál volt sikertelen a korábbi TNF?-gátló terápia. E betegek közül a nyolchetente vedolizumabbal kezeltek 37%-ánál, a négyhetente vedolizumabbal kezeltek 35%-ánál és a placebót kapó betegek 5%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. A korábbi TNF?-gátlóval sikertelenül kezelt, és a nyolchetente vedolizumabbal, négyhetente vedolizumabbal vagy placebóval kezelt populációban sorrendben javulást figyeltek meg a tartós klinikai válaszban (47%, 43%, 16%), a nyálkahártya gyógyulásban (42%, 48%, 8%), a tartós klinikai remisszióban (21%, 13%, 3%) és a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióban (23%, 32%, 4%). A 6. héten választ nem mutató betegek a vizsgálatban maradtak és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a részleges Mayo-pontszámok alapján a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál (sorrendben 32%, illetve 39%-ánál) értek el klinikai választ, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 15%, illetve 21%-ánál). Azon betegeknek, akiknél a nyolchetenkénti vedolizumab-kezelésnél megszűnt a terápiás válasz, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 25%-ánál sikerült klinikai remissziót elérni a 28. hétre és az 52. hétre. Azon betegeknek, akiknél terápiás választ értek el miután a vedolizumabot kaptak a 0. héten és a 2. héten, majd placebóra randomizálták (6-52 héten át), megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 45%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 36%-uknál az 52. hétre. Ebben a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a vedolizumab-kezelésnek a részleges Mayo-pontszám, a klinikai remisszió és a klinikai válasz alapján mért előnyei egészen a 196. hétig megmutatkoztak. Az egészségfüggő életminőség (Health-related quality of life - HRQOL) mérése egy betegségspecifikus eszköz, a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) alapján, valamint az SF-36 és az EQ-5D generikus kérdőívek alapján történt. Egy feltáró elemzés azt mutatja, hogy klinikailag számottevő javulást figyeltek meg a vedolizumab-csoportokban, és az EQ-5D és EQ-5D VAS pontszámok, a IBDQ valamennyi alskálája (béltünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és társas funkció), valamint az SF-36 valamennyi alskálája, köztük a fizikális komponens összefoglalása (Physical Component Summary -PCS) és a mentális komponens összefoglalása (Mental Component Summary - MCS) alapján a 6. hétre és az 52. hétre bekövetkezett javulás szignifikánsan nagyobb mértékű volt a placebocsoporthoz képest. Crohn-betegség Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben (a Crohn-betegségaktivitási index [CDAI] 220 és 450 közötti pontszáma) szenvedő felnőttek kezelésében 2 vizsgálatban (GEMINI 2 és 3) értékelték. A bevont betegeknél legalább egy hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy TNF?-gátló sikertelen volt (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és antibiotikumok egyidejű stabil dózisa megengedett volt. A GEMINI 2 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásossági végpontokat értékelte a 6. héten és az 52. héten. A betegeket (n = 368) kettős vak módszerrel randomizálták (3:2) vedolizumab 300 mg 2 dózisának vagy placebónak a 0. és a 2. héten történő alkalmazására. A két elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban (definíciója: CDAI-pontszám ? 150) lévő betegek aránya, valamint a 6. héten fokozott klinikai választ (definíciója: a CDAI-pontszám ? 100 pontos csökkenése a kiinduláshoz képest) mutató betegek aránya volt (lásd 4. táblázat). A GEMINI 2 vizsgálatban 2 olyan betegcsoport volt, akik vedolizumabot kaptak a 0. és a 2. héten: az 1. csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett, kettős vak elrendezésű kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 461 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél a 6. hétre klinikai választ értek el (definíciója: ? 70 pontos csökkenés a CDAI-pontszámban a kiindulási értékhez képest): 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héten klinikai választ mutató betegeknél meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt (lásd 5. táblázat). A GEMINI 3 vizsgálat egy második randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásosságot értékelte a 6. héten és a 10. héten a betegek azon alcsoportjában, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia és sikertelen volt a TNF?-gátló terápia (beleértve a primer non-reszpondereket is), valamint a teljes populációban, melybe azon betegek is beletartoztak, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia, és TNF?-gátló terápiában korábban nem részesültek. A betegeket (n=416), akik között körülbelül 75% volt a TNF?-gátlóval sikertelenül kezeltek aránya, kettős vak módszerrel randomizálták (1:1) a 0., 2. és 6. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzett kezelésre. Az elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt a TNF?-gátlóval sikertelenül kezeltek alpopulációjában. Amint az a 4. táblázatból kiderül - bár az elsődleges végpont nem teljesült - a feltáró elemzések azt mutatják, hogy klinikailag jelentős eredményeket figyeltek meg. 4. táblázat: A GEMINI 2 és a 3 hatásossági eredményei a 6. és a 10. héten Vizsgálat Végpont Placebo iv. alkalmazott vedolizumab GEMINI 2 vizsgálat Klinikai remisszió, 6. hét Összesítve 7% (n = 148) 15%* (n = 220) TNF?-gátló(k) sikertelensége 4% (n = 70) 11% (n = 105) TNF?-gátló(k) kezelésben még nem részesült 9% (n = 76) 17% (n = 109) Fokozott klinikai válasz, 6. hét Összesítve 26% (n = 148) 31%† (n = 220) TNF?-gátló(k) sikertelensége 23% (n = 70) 24% (n = 105) TNF?-gátló(k) kezelésben még nem részesült 30% (n = 76) 42% (n = 109) A szérum CRP változás a kiindulástól a 6. hétre, medián érték (mikrogramm/ml) Összesen‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220) GEMINI 3 vizsgálat Klinikai remisszió, 6. hét Összesítve‡ 12% (n = 207) 19% (n = 209) TNF?-gátló(k) sikertelensége¶ 12% (n = 157) 15%§ (n = 158) TNF?-gátló(k) kezelésben nem részesült 12% (n = 50) 31% (n = 51) Klinikai remisszió, 10. hét Összesítve 13% (n = 207) 29% (n = 209) TNF?-gátló(k) sikertelensége¶,‡ 12% (n = 157) 27% (n = 158) TNF?-gátló(k) kezelésben nem részesült 16% (n = 50) 35% (n = 51) Tartós klinikai remisszió#M,¶ Összesítve 8% (n = 207) 15% (n = 209) TNF?-gátló(k) sikertelensége¶,‡ 8% (n = 157) 12% (n = 158) TNF?-gátló(k) kezelésben nem részesült Fokozott klinikai válasz a 6. héten 8% (n = 50) 26% (n = 51) Összesítve^ 23% (n = 207) 39% (n = 209) TNF?-gátló(k) sikertelensége‡ 22% (n = 157) 39% (n = 158) TNF?-gátló(k) kezelésben nem részesült^ 24% (n = 50) 39% (n = 51) *p < 0,05 †statisztikailag nem szignifikáns ‡ előre meghatározott statisztikai vizsgálati eljárással feltárónak tekintendő másodlagos végpont §statisztikailag nem szignifikáns, ezért a többi végpont statisztikai próbáját nem végezték el ¶n = 157 a placebo és n = 158 a vedolizumab esetében #MTartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a 6. és a 10. héten ^Feltáró végpont 5. táblázat: A GEMINI 2 52. heti hatásossági eredményei Placebo n=153* iv. alkalmazott vedolizumab nyolchetente n=154 iv. alkalmazott vedolizumab négyhetente n=154 Klinikai remisszió 22% 39%† 36%‡ Fokozott klinikai válasz 30% 44%‡ 45%‡ Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió§ 16% 32%‡ 29%‡ Tartós klinikai remisszió¶ 14% 21% 16% *A placebocsoportba tartoznak azok a vizsgálati alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten vedolizumabot kaptak, majd a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. †p < 0,001 ‡p < 0,05 §Kortikoszteroid-kezelés nélküli klinikai remisszió: azok a betegek, akik a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmaztak, majd a 6. héttől kezdődően abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A betegek száma n = 82 volt a placebocsoportban, n = 82 a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban és n = 80 a négyhetenként vedolizumabbal kezelt csoportban. ¶Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a vizsgálati vizitek ? 80%-án, beleértve az utolsó vizitet is (52. hét) Feltáró elemzések vizsgálták az egyidejű kortikoszteroidok és immunmodulátorok hatását a vedoluzimabbal végzett remisszió indukcióra. A kombinációs kezelés - leginkább az egyidejű kortikoszteroiddal végzett - hatékonyabbnak bizonyult a Crohn-betegség remissziójának indukciójában, mint az önmagában vagy immunmodulátorokkal egyidejűleg adott vedolizumab, mely kisebb különbséget mutatott a remisszió arányában a placebóhoz viszonyítva. A GEMINI 2-ben a klinikai remissziós arány a 6. héten 10% volt (a placebóhoz viszonyított különbség 2%, 95%-os CI: - 6, 10) kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20%-kal kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazva (a placebóhoz viszonyított különbség 14%, 95%-os CI: -1, 29). A GEMINI 3-ban a releváns klinikai remissziós arány a 6. és 10. héten sorrendben 18% (a placebóhoz viszonyított különbség 3%, 95%-os CI: -7, 13) illetve 22% (a placebóhoz viszonyított különbség 8%, 95%-os CI: -3, 19) volt kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20%-kal (a placebóhoz viszonyított különbség 11%, 95%-os CI: 2, 20) illetve 35%-kal (a placebóhoz viszonyított különbség 23%, 95%-os CI: 12, 33), amikor kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazták. Ezen hatások az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásától függetlenül is észlelhetők voltak. A feltáró elemzések további adatokat szolgáltatnak a főbb vizsgált alpopulációkra vonatkozóan. A GEMINI 2 vizsgálatban a betegek körülbelül felénél történt korábbi sikertelen TNF?-gátló terápia. E betegek közül a nyolchetente vedolizumabbal kezeltek 28%-ánál, a négyhetente vedolizumabbal kezeltek 27%-ánál és a placebót kapó betegek 13%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. Fokozott klinikai választ sorrendben a betegek 29%-ánál, 38%-ánál, illetve 21%-ánál, kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót pedig a betegek 24%-ánál, 16%-ánál, illetve 0%-ánál értek el. A 6. héten a GEMINI 2-ben választ nem mutató betegek bent maradtak a vizsgálatban, és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál sorrendben, 16%-ánál illetve 22%-ánál értek el fokozott klinikai választ, mint placebóval kezeltek betegeknél, sorrendben 7%-ánál illetve 12%-ánál. Nem volt klinikailag számottevő különbség a két kezelési csoportban tapasztalt klinikai remisszió tekintetében ezekben az időpontokban. A 6. héten választ nem mutató, de a 10. hétre vagy a 14. hétre terápiás választ elérő betegeknél az 52. heti klinikai remisszió elemzései azt mutatják, hogy a non-reszponder Crohn-betegek számára előnyös lehet egy vedolizumab-dózis a 10. héten. Azon betegeknek, akiknél a GEMINI 2-ben a nyolchetente végzett vedolizumab-kezelés mellett megszűnt a terápiás válasz, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kaptak vedolizumabot. Ezeknek a betegeknek 23%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre és 32%-uknál az 52. hétre. Azon betegeknek, akiknél a vedolizumab 0. héten és 2. héten történt alkalmazását követően terápiás választ értek el, majd a randomizáció során a placebóval (6-52 héten át) kezeltek csoportjába kerültek, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 46%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 41%-uknál az 52. hétre. Ebben a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban klinikai remissziót és klinikai választ egészen a 196. hétig figyeltek meg. Egy feltáró elemzés azt mutatta, hogy a GEMINI 2-ben klinikailag számottevő javulást figyeltek meg a négyhetenként vedolizumabbal kezelt, illetve a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban, és a placebóval összehasonlítva a kiindulástól az 52. hétig az EQ-5D és az EQ-5D VAS pontszámok, az IBDQ összpontszám, valamint az IBDQ béltünetek és a szisztémás funkció alskáláján észlelt javulások szignifikánsan nagyobb mértékűek voltak. Pouchitis Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát a krónikus pouchitisben szenvedő felnőttek kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, a hatásosságot a 14. és a 34. héten értékelték (EARNEST). A vizsgálatba bevont betegek proctocolectomián estek át és ileum-pouch anális anastomosist (IPAA) alakítottak ki náluk colitis ulcerosa miatt legalább egy évvel a randomizálás előtt, és aktív krónikus pouchitis alakult ki náluk [meghatározás szerint: antibiotikum-függő (rekurrens) vagy antibiotikum-rezisztens], ahol a kiindulási módosított pouchitis betegség aktivitási index (mPDAI) pontszáma ? 5 és az endoszkópos alpontszám ? 2 volt. Valamennyi páciens egyidejűleg antibiotikumos kezelésben is részesült, naponta kétszer 500 mg ciprofloxacinnal a kezelés megkezdésétől egészen annak 4. hetéig. A betegek szükség szerint további antibiotikum-kezeléseket kaptak a vizsgálat során, többek között a pouchitis fellángolásai miatt. A betegeket (n=102) randomizálták (1:1) 300 mg intravénásan alkalmazott vedolizumab-kezelésre vagy az intravénás placebokezelésre a 0., a 2. és a 6. héten, majd azt követően nyolchetente történő alkalmazására egészen a vizsgálat 30. hetéig. Az elsődleges végpont a klinikai remisszió volt (amelyet < 5 mPDAI pontszámban, és a teljes mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenésében határoztak meg) a 14. héten. A 6. táblázat az elsődleges és a másodlagos végpontok eredményeit mutatja a 14. héten, a 7. táblázat pedig a másodlagos végpontokat szemlélteti a 34. héten. 6. táblázat Az EARNEST vizsgálat hatásossági eredményei a 14. héten Végpont Placebo n=51 iv. alkalmazott vedolizumab n=51 Kezelési különbségek vedolizumab-placebo (95%-os CI) [százalékpontok] Klinikai remisszió* 9,8% 31,4%† 21,6 (4,9; 37,5) PDAI remisszió‡ 9,8% 35,3% 25,5 (8,0; 41,4) Klinikai válasz§ 33,3% 62,7% 29,4 (8,0; 47,6) *A klinikai remissziót < 5 mPDAI pontszámban, és a teljes mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenéseként határozzák meg †p < 0,05 ‡A PDAI remissziót < 7 mPDAI pontszámban, és a teljes PDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 3 pontos csökkenéseként határozzák meg §A klinikai választ az mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenéseként határozzák meg 7. táblázat Az EARNEST vizsgálat hatásossági eredményei a 34. héten Végpont Placebo n=51 iv. alkalmazott vedolizumab n=51 Kezelési különbségek vedolizumab- placebo (95%-os CI) [százalékpontok] Klinikai remisszió* 17,6% 35,3% 17,6 (0,3; 35,1) PDAI remisszió‡ 17,6% 37,3% 19,6 (1,9; 37,0) Klinikai válasz§ 29,4% 51,0% 21,6 (1,9; 39,8) *A klinikai remissziót < 5 mPDAI pontszámban, és a teljes mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenéseként határozzák meg ‡A PDAI remissziót < 7 mPDAI pontszámban, és a teljes mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 3 pontos csökkenéseként határozzák meg §A klinikai választ az mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenéseként határozzák meg A betegek hozzávetőlegesen kétharmada kapott ezt megelőzően (colitis ulcerosa vagy pouchitis kezelésére) TNF?-gátló terápiát (a vedolizumab-csoportból 33, a placebocsoportból pedig 31 beteg). Ezen betegek közül a vedolizumab-csoportban 33,3% ért el klinikai remissziót a 14. héten a placebocsoport 9,7%-ához képest. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a vedolizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában, Crohn-betegségben és pouchitisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A vedolizumab egyszeri és ismételt dózisainak farmakokinetikáját egészséges egyének és közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták. A vedolizumab farmakokinetikáját pouchitisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták, azonban az várhatóan hasonló a közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél leírt farmakokinetikához. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg vedolizumabot kaptak 30 perces intravénás infúzióban a 0. és a 2. héten, a völgy-szérumkoncentráció átlaga 27,9 mikrogramm/ml (SD ± 15,51) volt a 6. héten colitis ulcerosa, illetve 26,8 mikrogramm/ml (SD ± 17,45) Crohn-betegség esetén. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett vizsgálatokban, a 6. héttől kezdődően a betegek 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan, nyolc- vagy négyhetente. Colitis ulcerosás betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban, sorrendben 11,2 mikrogramm/ml (SD ± 7,24) illetve 38,3 mikrogramm/ml (SD ± 24.43) volt. Crohn-betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban, sorrendben 13,0 mikrogramm/ml (SD ± 9,08) illetve 34,8 mikrogramm/ml (SD ± 22,55) volt. Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab eloszlási térfogata körülbelül 5 liter. A vedolizumab plazmafehérjékhez való kötődését nem vizsgálták. A vedolizumab terápiásan alkalmazott monoklonális antitest, ezért várhatóan nem kötődik plazmafehérjékhez. A vedolizumab intravénás alkalmazást követően nem jut át a vér-agy-gáton. Az egészséges vizsgálati alanyoknál, intravénásan alkalmazott 450 mg vedolizumabot nem mutatták ki cerebrospinalis folyadékból. Elimináció Az intravénás és szubkután alkalmazásból származó adatok alapján a populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab clearance-e körülbelül 0,162 l/nap (lineáris eliminációs útvonalon keresztül), és felezési ideje a szérumban 26 nap. A vedolizumab eliminációjának pontos útja nem ismert. Populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy az alacsony albuminszint, a nagyobb testtömeg és az anti-TNF gyógyszerekkel végzett korábbi kezelés fokozhatja ugyan a vedolizumab clearance-ét, ezek hatásának nagyságrendjét azonban nem tekintik klinikailag relevánsnak. Linearitás A vedolizumab 1 mikrogramm/ml-t meghaladó szérumkoncentrációk mellett lineáris farmakokinetikát mutatott. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem befolyásolja a vedolizumab clearance-ét colitis ulcerosás betegeknél és Crohn-betegeknél. Az életkor várhatóan nem befolyásolja a vedolizumab clearance-t pouchitisben szenvedő betegeknél. Nem végeztek a szakmai szabályoknak megfelelő vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás hatásának vizsgálatára a vedolizumab farmakokinetikájára tekintetében. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A karcinogén hatás felmérésére nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a vedolizumabbal, mivel a monoklonális antitestekre farmakológiailag reszponzív modellek nem léteznek. Egy farmakológiailag reszponzív fajban (makákóknál) 13 és 26 hetes toxicitási vizsgálatokban nem volt jele cellularis hyperplasiának vagy szisztémás immunmodulációnak, amely potenciálisan tumorképződéssel járhatna. Továbbá in vitro nem észleltek az ?4ß7-integrint expresszáló humán tumorsejtvonal proliferációs sebességére vagy citotoxicitására gyakorolt hatást a vedolizumabnál. Speciális termékenységi vizsgálatokat állatokban nem végeztek a vedolizumabbal. A makákóknál végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból nem vonható le végleges következtetés a hím reproduktív szerveket illetően. Tekintve, hogy a vedolizumab majomban és emberben nem kötődik a hím reproduktív szövethez, valamint a ß7 integrin-génkiütött hím egereknél ép fertilitás figyelhető meg, ezért a vedolizumab várhatóan nem befolyásolja a hímek termékenységét. Vemhes makákóknak a gesztáció idejének nagyrészében vedolizumabot adva nem eredményezett teratogén hatást vagy az utódok prenatalis és 6 hónapos korig terjedő postnatalis fejlődésére gyakorolt hatást. A kéthetente 100 mg/ttkg vedolizumabbal kezelt 11 makákó közül 3-nál kis koncentrációban (< 300 mikrogramm/l) kimutatták a tejben a vedolizumabot a 28. postpartum napon, de egyetlen 10 mg/ttkg-os dózissal kezelt állatnál sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz műanyag védőkupakkal, gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal lezárt, 1-es típusú üvegből készült injekciós üvegben (20 ml). Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A feloldásra és az infúzió beadására vonatkozó utasítások 1. Az Entyvio oldat intravénás infúzióhoz történő elkészítése során aszeptikus technikát kell alkalmazni. 2. Távolítsa el az injekciós üvegről a lepattintható kupakot, és törölje le a gumidugót alkoholos törlővel. Egy 21-25 G-s tűvel ellátott fecskendő segítségével oldja fel a vedolizumabot szobahőmérsékleten (20-25 °C) 4,8 ml steril, injekcióhoz való vízzel. 3. A dugót a közepénél átszúrva vezesse be a tűt az injekciós üvegbe, és a túlzott habzás elkerülése érdekében irányítsa a folyadék áramlását az injekciós üveg falára. 4. Óvatosan forgassa az injekciós üveget legalább 15 másodpercig. Ne rázza erősen, és ne fordítsa fejjel lefelé. 5. 20 percig hagyja állni az injekciós üveget szobahőmérsékleten (20-25 °C), hogy az oldódás végbe mehessen, illetve leülepedhessen a hab; ez alatt az injekciós üveget lehet forgatni és megfigyelni az oldódást. Ha 20 perc után nem oldódott fel teljesen, hagyja további 10 percig állni, hogy feloldódjon. 6. Hígítás előtt vizsgálja meg az elkészített oldatot, hogy van-e benne szemcsés anyag vagy elszíneződés. Az oldatnak átlátszónak vagy opálosnak, színtelennek vagy halvány sárgának, valamint látható részecskéktől mentesnek kell lennie. Ha az elkészített oldat színe nem a megadott vagy szemcséket tartalmaz, tilos beadni. 7. Feloldódás után óvatosan fordítsa fejjel lefelé 3-szor az injekciós üveget. 8. Azonnal szívjon fel 5 ml (300 mg) feloldott Entyvio-t egy 21-25 G-s tűvel ellátott fecskendővel. 9. Az 5 ml (300 mg) feloldott Entyvio-t adja hozzá 250 ml steril, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekcióhoz, és óvatosan keverje össze az infúziós zsák tartalmát (az Entyvio hozzáadása előtt nem kell kiszívni 5 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekciót az infúziós zsákból). Ne adjon semmilyen egyéb gyógyszert az elkészített infúziós oldathoz vagy az intravénás infúziós szerelékhez. Adja be az infúziós oldatot 30 perc alatt (lásd 4.2 pont). Feloldás után az oldatos infúziót a lehető leghamarabb fel kell használni. Az oldat, illetve az oldatos infúzió fel nem használt részét ne tegye el újbóli felhasználásra. Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra szolgál. Bármilyen, fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Az oldat elkészítést követő stabilitása injekciós üvegben, 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten 8 órán át igazolt. Az oldat elkészítést követő stabilitását 9 mg/ml-es (0,9 %) nátrium-klorid oldatotos injekcióval hígítva, infúziós zsákban 20-25 °C-on 12 órán át, 2-8 °C-on pedig 24 órán át igazolták. A vedolizumab oldat elkészítést követő kombinált stabilitása injekciós üvegben és 9 mg/ml-es (0,9 %) nátrium-klorid-oldatos injekcióval hígítva, infúziós zsákban 20-25 °C-on összesen 12 óra, 2-8 °C-on pedig 24 óra. Ez a 24 órás tárolási idő legfeljebb 8 órányi, 2-8 °C-on, injekciós üvegben való és 12 órányi, infúziós zsákban, 20-25 °C-on történő tárolást foglalhat magában. Az infúziós zsákot a 24 órás tárolási idő fennmaradó részében hűtőszekrényben kell tárolni (2-8 °C). Ne fagyassza le az elkészített oldatot az injekciós üvegben, illetve a hígított oldatot az infúziós zsákban! Tárolási feltételek Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) 20 °C-25 °C Oldat az injekciós üvegben 8 óra Nem tárolható1 Hígított oldat, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekció felhasználásával 24 óra2,3 12 óra2 1 Az oldat elkészítése legfeljebb 30 percet vehet igénybe. 2 A megadott idő azt feltételezi, hogy az elkészített oldatot azonnal felhígítják 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-kloridoldatos injekció felhasználásával, és azt kizárólag az infúziós zsákban tárolják. Amennyiben az elkészített oldatot az injekciós üvegben is tárolják, ezt a tárolási időt le kell vonni az infúziós zsákban megengedett tárolási időből. 3 Ez a tárolási idő legfeljebb 12 órányi, 20-25 °C-os tárolást foglalhat magában. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánia Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a terhesség megelőzése érdekében megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az Entyvio-kezelés alatt, valamint az utolsó kezelés után még legalább 18 héten át. Terhesség A vedolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Megelőző intézkedésként lehetőség szerint kerülni kell a vedolizumab alkalmazását a terhesség alatt, kivéve amennyiben az előnyök egyértelműen felülmúlják az anyára és a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatot. Szoptatás A vedolizumabot kimutatták az anyatejben. A vedolizumab szoptatott csecsemőkre kifejtett hatása és a tejtermelésre gyakorolt hatása nem ismert. Egy kizárólag az anyatejet vizsgáló laktációs vizsgálatban, vedolizumabot alkalmazó, aktív colitis ulcerosában vagy Crohn-betegtségben szenvedő, szoptató nők anyatejében vizsgálták a vedolizumab koncentrációját. A vedolizumab koncentrációja az anyatejben az anya szérumkoncentrációjának hozzávetőlegesen 0,4% és 2,2%-a között volt, mely adatok a vedolizumabbal korábban végzett vizsgálatokból származtak. A csecsemő által bevitt vedolizumab becsült átlagos napi dózisa 0,02 mg/ttkg volt, ami az anya testtömegéhez igazított átlagos anyai napi dózis hozzávetőlegesen 21%-ának felel meg. A vedolizumab alkalmazásakor figyelembe kell venni a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A vedolizumab termékenységre gyakorolt hatásairól humán adatok nincsenek. A hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatásokat szakmai szabályoknak megfelelő állatkísérletekben nem értékelték (lásd 5.3 pont). | 
