| SOVALDI 400MG FILMTABLETTA 28X |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Gilead Sciences Ireland Uc | Hatástani csoport: | J05AP Hcv-fertőzés elleni antiviralis szerek | Törzskönyvi szám: | EU/1/13/894/001 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | Nincs jelzése, nem erőshatású () | Fogy. ár: | 0 Ft | Kiadhatóság: | | SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 0,00 | | Teljes | 0,00 | 0,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 0,00 |
| | Tárolás: | | Különleges tárolást nem igényel |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | | 18 éves kor alatt nem adható | | Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sovaldi 400 mg filmtabletta Sárga, kapszula formájú, körülbelül 20 mm × 9 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "GSI", a másik oldalán "7977" felirattal ellátva. Sovaldi 200 mg filmtabletta Sárga, ovális, körülbelül 15 mm × 8 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "GSI", a másik oldalán "200" felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGilead Sciences Ireland UC Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Sovaldi 400 mg filmtabletta 400 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként. Sovaldi 200 mg filmtabletta 200 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mannit (E421) mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat poli(vinil-alkohol) titán-dioxid makrogol talkum sárga vas-oxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Sovaldi felnőttek és legalább 3 éves gyermekek és serdülők számára javallott krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére, más gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A hepatitis C (HCV) genotípusára specifikus aktivitást illetően lásd a 4.4 és 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Sovaldi-kezelést CHC-ben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A Sovaldi ajánlott adagja felnőtteknél egy 400 mg-os tabletta, szájon át, naponta egyszer, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont). A Sovaldi ajánlott adagját a legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni (a részleteket lásd a 2. táblázatban). A Sovaldi-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Sovaldi orális granulátum formájában is elérhető a krónikus HCV-fertőzés kezelésére legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a filmtabletta lenyelése nehézséget okoz. További információért lásd a Sovaldi 150 mg vagy 200 mg granulátum alkalmazási előírását. A Sovaldi egyéb gyógyszerekkel kombinációban alkalmazandó. A Sovaldi-val végzett monoterápia nem javasolt (lásd 5.1 pont). Olvassa el a Sovaldi-val kombinációban adott egyéb gyógyszerek alkalmazási előírását is. A kombinációs Sovaldi-kezelés során ajánlott egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) és a kezelés időtartama az 1. táblázatban látható. 1. táblázat: A Sovaldi kombinációs kezelés során ajánlott gyógyszerek és a kezelés időtartama a kezelésben részesülő felnőttek, serdülők és gyermekek számára Betegcsoport* Kezelés Időtartam 1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú CHCvel fertőzött felnőtt betegek Sovaldi + ribavirinc + peginterferon alfa 12 héta, b Sovaldi + ribavirinc Kizárólag peginterferon alfa-terápiára alkalmatlan vagy azt nem toleráló betegeknél alkalmazható (lásd 4.4 pont) 24 hét 2-es genotípusú CHC- vel fertőzött felnőttek, serdülők és legalább 3 éves gyermekek Sovaldid + ribavirinc, e 12 hétb 3-as genotípusú CHCvel fertőzött felnőtt betegek Sovaldi + ribavirinc + peginterferon alfa 12 hétb Sovaldi + ribavirinc 24 hét 3-as genotípusú CHCvel fertőzött, legalább 3 éves gyermekek és serdülők Sovaldid + ribavirine 24 hét CHC-ben szenvedő, májtranszplantációra váró felnőtt betegek Sovaldi + ribavirinc Májtranszplantációigf * Beleértve az egyidejű humán immundeficiencia vírus (HIV)-fertőzésben szenvedő betegeket is. a. 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban kezelt betegekre vonatkozóan nincsenek adatok a Sovaldi, a ribavirin és a peginterferon alfa kombinációjának alkalmazásáról (lásd 4.4 pont). b. Megfontolandó a terápia időtartamának 12 héten túli, illetve legfeljebb 24 hétre történő esetleges meghosszabbítása, különösen azoknál az alcsoportoknál, akiknél fennáll egy vagy több olyan tényező, amely a korábbiakban az interferon alapú terápiákkal szembeni alacsonyabb válaszarányokkal járt együtt (például előrehaladott fibrosis/cirrhosis, magas kiindulási víruskoncentráció, fekete rassz, IL28B, nem CC genotípus, a terápiás válasz teljes hiánya a korábbi peginterferon alfa és ribavirin terápiára). c. Felnőttek: testtömegalapú ribavirin-dózis (<75 kg = 1000 mg és ?75 kg = 1200 mg); szájon át, két adagra osztva, étkezés közben kell bevenni. d. A legalább 3 éves gyermekek és serdülők esetében a Sovaldi testtömegalapú adagolására vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza. e. A legalább 3 éves gyermekek és serdülők esetében a ribavirin testtömegalapú adagolására vonatkozó ajánlásokat a 3. táblázat tartalmazza. f. Lásd alább: Különleges betegcsoportok - Májtranszplantációra váró betegek. 2. táblázat: A Sovaldi tabletták* adagolása legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél Testtömeg (kg) A Sovaldi tabletták adagolása Szofoszbuvir napi adag ?35 napi egyszer egy 400 mg-os tabletta vagy napi egyszer két 200 mg-os tabletta 400 mg/nap 17-<35 napi egyszer egy 200 mg-os tabletta 200 mg/nap *A Sovaldi granulátum formájában is rendelkezésre áll a CHC-ben szenvedő, legalább 3 éves gyermekek és serdülők kezelésére (lásd 5.1 pont). A 17 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem ajánlott a tabletta szedése. További információért lásd a Sovaldi 150 mg vagy 200 mg granulátum alkalmazási előírását. A legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin következő adagolása ajánlott; ebben az esetben a ribavirint napi két adagra kell felosztani, és étellel együtt kell bevenni: 3. táblázat: A ribavirin adagolására vonatkozó irányelvek a Sovaldi-val történő egyidejű alkalmazás esetén a HCV-fertőzött, legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél Testtömeg kg (font) RBV napi adag* <47 (<103) 15 mg/ttkg/nap 47-49 (103-108) 600 mg/nap 50-65 (110-143) 800 mg/nap 66-80 (145-176) 1000 mg/nap >81 (178) 1200 mg/nap * A ribavirin napi adagolása testtömeg alapú, és szájon át kerül alkalmazásra, két egyenlő részletben, étkezés közben. Az egyéb közvetlenül ható antivirális szerekkel egyidejűleg, HCV ellen történő alkalmazás tekintetében lásd a 4.4 pontot. Az adag módosítása felnőttek esetén A Sovaldi adagjának csökkentése nem javasolt. Ha a szofoszbuvirt peginterferon alfával kombinációban alkalmazzák, és a beteg olyan súlyos mellékhatást tapasztal, amely potenciálisan összefüggésbe hozható ezzel a gyógyszerrel, akkor a peginterferon alfa adagját csökkenteni kell, vagy az adott gyógyszer alkalmazását meg kell szakítani. A peginterferon alfa adagjának csökkentésével, illetve a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásával kapcsolatos további információért olvassa el a peginterferon alfa alkalmazási előírását. Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, amely potenciálisan a ribavirinnel van összefüggésben, szükség szerint a mellékhatás megszűnéséig vagy súlyosságának csökkenéséig a ribavirin adagját módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani. A 4. táblázat az adagmódosítással, illetve a gyógyszer alkalmazásának megszakításával kapcsolatos irányelveket tartalmazza, amelyek alapjait a beteg hemoglobinszintje és kardiológiai állapota képezik. 4. táblázat: A ribavirin adagjának módosítására vonatkozó irányelvek a Sovaldi-val történő egyidejű alkalmazáshoz felnőttek esetén Laboratóriumi értékek A ribavirin adagját napi 600 mg-ra kell csökkenteni, ha: A ribavirin alkalmazását abba kell hagyni, ha: Szívbetegségben nem szenvedő betegek hemoglobinszintje < 10 g/dl < 8,5 g/dl A kórelőzményben stabil szívbetegséget említő betegek hemoglobinszintje a hemoglobinszint ? 2 g/dl-es csökkenése bármely 4 hetes kezelési időszak során < 12 g/dl, annak ellenére, hogy 4 hétig csökkentett adag alkalmazása történt Ha a ribavirin-kezelést laboratóriumi eltérés vagy klinikai tünet miatt leállították, megkísérelhető a ribavirin-kezelés újrakezdése napi 600 mg-os adaggal, amely napi 800 mg-ra növelhető. Ugyanakkor nem javasolt, hogy a ribavirin adagját az eredetileg elrendelt adagig növeljék (napi 1000-1200 mg). Dózismódosítás legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél A Sovaldi adagjának csökkentése nem javasolt. Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, amely potenciálisan a ribavirinnel van összefüggésben, szükség szerint a mellékhatás megszűnéséig vagy súlyosságának csökkenéséig a ribavirin adagját módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani. A dózismódosításra és a kezelés megszakítására vonatkozó útmutatásért lásd a ribavirin alkalmazási előírásában foglaltakat. Az adagolás megszakítása Ha a Sovaldi-val kombinációban alkalmazott másik gyógyszer alkalmazását véglegesen abbahagyják, akkor a Sovaldi alkalmazását is abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Hányás és kimaradt adagok Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben az adag bevételétől számított 2 órán belül hánynak, akkor be kell venni még egy adagot. Ha az adag bevételétől számítva 2 órával később hánynak, akkor további adag nem szükséges. Ezek az ajánlások a szofoszbuvir és a GS-331007 abszorpciós kinetikáján alapulnak, mely szerint az adag nagy része a beadást követő 2 órán belül felszívódik. Amennyiben kimarad egy dózis, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a beteget, hogy a lehető leghamarabb vegye be a kimaradt adagot, és ezután a szokásos időben vegye be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a beteget arra kell utasítani, hogy várjon, és a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ne vegyen be kétszeres adagot. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Sovaldi adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) vagy hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Sovaldi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás A Sovaldi adagjának módosítása nem szükséges enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban (Child- Pugh-Turcotte [CPT] A, B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél nem igazolták. Májtranszplantációra váró betegek A májtranszplantációra váró betegeknél a Sovaldi alkalmazásának időtartamát az adott beteggel kapcsolatos potenciális előnyök és kockázatok értékelése kell, hogy megszabja (lásd 5.1 pont). Májtranszplantált felnőttek A Sovaldi-val kombinációban alkalmazott ribavirin 24 hétig javasolt májtranszplantált betegeknél. A ribavirin ajánlott kezdő adagja felnőtteknél 400 mg szájon át, két adagra osztva, étkezés közben bevéve. Ha a ribavirin kezdő adagját a beteg jól tolerálja, akkor az adag legfeljebb napi 1000-1200 mg-ig növelhető (1000 mg a 75 kg alatti testtömegű, míg 1200 mg a legalább 75 kg testtömegű betegek számára). Ha a ribavirin kezdő adagját nem tolerálja jól a beteg, akkor az adagot a hemoglobinszint alapján klinikailag szükséges mértékben csökkenteni kell (lásd 5.1 pont). 3 évesnél fiatalabb gyermekek A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A beteget tájékoztatni kell, hogy a tablettá(ka)t egészben nyelje le. A filmtablettá(ka)t a hatóanyag keserű íze miatt nem szabad megrágni vagy összetörni. A tablettá(ka)t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A bélben erős P-glikoprotein (P-gp) induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkenti a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, és a Sovaldi hatásosságának megszűnéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános A Sovaldi alkalmazása monoterápiaként nem javasolt, és csak a hepatitis C fertőzés kezelésére szolgáló más gyógyszerekkel kombinációban szabad felírni. Ha a Sovaldi-val kombinációban alkalmazott másik gyógyszer alkalmazását véglegesen abbahagyják, akkor a Sovaldi alkalmazását is abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). A Sovaldi-val történő kezelés megkezdése előtt el kell olvasni az egyidejűleg elrendelt gyógyszerek alkalmazási előírásait. Súlyos bradycardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás protokollok alkalmazásakor, ha azokat amiodaronnal együttesen kapta a beteg. A bradycardia általában órákon-napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV-kezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron Sovaldi-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg-intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Sovaldi-kezelést. Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Egyidejű HCV- és HBV-fertőzés Hepatitis B-vírus- (HBV-) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális hatóanyagokkal végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Korábban már kezelt, 1-es 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek A Sovaldi-t III. fázisú vizsgálatban 1-es 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban már kezelt betegeknél nem vizsgálták. Ezért a kezelés optimális időtartamát ebben a csoportban nem határozták meg (lásd még 4.2 és 5.1 pont). Megfontolandó ezeknek a betegeknek a kezelése, és a szofoszbuvirral, peginterferon alfával és ribavirinnel végzett terápia időtartamának 12 héten túli, illetve legfeljebb 24 hétre történő esetleges meghosszabbítása, különösen azoknál az alcsoportoknál, akiknél fennáll egy vagy több olyan tényező, amely a korábbiakban az interferon alapú terápiákkal szembeni alacsonyabb válaszarányokkal járt együtt (előrehaladott fibrosis/cirrhosis, magas kiindulási víruskoncentráció, fekete rassz, IL28B, nem CC genotípus). 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek A Sovaldi 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazását alátámasztó klinikai adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Az 1-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzés interferonmentes terápiája Az 1-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták az interferonmentes terápiák Sovaldi-val együtt történő alkalmazását III. fázisú klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Az optimális kezelési rendet és kezelési időtartamot nem határozták meg. Ezek a kezelési rendek csak olyan betegeknél alkalmazhatók, akik az interferon-terápiára alkalmatlanok vagy nem tolerálják azt, és sürgősen szükségük van kezelésre. Egyidejű alkalmazás egyéb, közvetlenül ható antivirális szerekkel HCV ellen A Sovaldi kizárólag akkor alkalmazható együtt egyéb, közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel, amennyiben a rendelkezésre álló adatok alapján az előny vélhetően meghaladja a kockázatokat. Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák a Sovaldi és a telaprevir vagy boceprevir egyidejű alkalmazását. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd még 4.5 pont). Terhesség és ribavirinnel egyidejűleg történő alkalmazás Ha a Sovaldi-t ribavirinnel vagy peginterferon alfával/ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor a fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, illetve azt követően, a ribavirin alkalmazási előírásában javasolt időtartamig. További információért lásd a ribavirin alkalmazási előírását. Közepesen erős P-gp-induktorokkal történő alkalmazás A bélben közepesen erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (például modafinil, oxkarbazepin és rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Sovaldi-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell - különösen az első három hónapban -, és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) vagy hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Sovaldi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Ha a Sovaldi-t ribavirinnel vagy peginterferon alfával/ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor az 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeket illetően el kell olvasni a ribavirin alkalmazási előírását (lásd még 5.2 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sovaldi közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fáradtságot, valamint figyelemzavart, szédülést és homályos látást jelentettek a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban végzett szofoszbuvir-kezelés során (lásd 4.8 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug. A Sovaldi oralis alkalmazását követően a szofoszbuvir gyorsan felszívódik, és jelentős first-pass máj-, illetve intestinalis metabolizmuson megy keresztül. A prodrug enzimek - köztük a karboxilészteráz 1 - által katalizált intracellularis hidrolítikus hasítása, valamint nukleotid-kinázok által katalizált egymást követő foszforilációs lépések eredményeként képződik a farmakológiailag aktív uridin-nukleozid-trifoszfát analóg. Az elsődleges inaktív keringő metabolit, a GS-331007, amely a gyógyszerrel összefüggő vegyületek szisztémás expozíciójának több mint 90%-át teszi ki, az aktív metabolit képződését követő, illetve azzal párhuzamos reakcióutak során képződik. A szofoszbuvir anyavegyület a gyógyszerrel összefüggő vegyületek szisztémás expozíciójának csak hozzávetőlegesen 4%-át teszi ki (lásd 5.2 pont). A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a szofoszbuvirt és a GS-331007-et is monitorozták farmakokinetikai elemzések céljából. A szofoszbuvir szubsztrátja a P-gp gyógyszertranszporternek és az emlőrák-rezisztenciafehérjének (breast cancer resistance protein, BCRP), míg a GS-331007 nem az. A bélben erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) jelentősen csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet, ezért Sovaldi-val együtt történő alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A bélben közepesen erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (például modafinil, oxkarbazepin és rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Sovaldi-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A Sovaldi egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t és/vagy BCRP-t, úgy növelheti a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, hogy közben nem növeli a GS-331007-ét, ezért a Sovaldi alkalmazható egyidejűleg P-gp és/vagy BCRP gátlókkal. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitora a P-gp-nek és BCRP-nek, ezért nem várható, hogy növelnék ezen transzporterek szubsztrátjaiként viselkedő gyógyszerek expozícióját. A szofoszbuvir intracelluláris metabolikus aktivációs anyagcsereútját az általában alacsony affinitású és nagy kapacitású hidroláz és nukleotid foszforilációs anyagcsereutak mediálják, amelyeket az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek valószínűleg nem befolyásolnak (lásd 5.2 pont). K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek Mivel a Sovaldi kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. Közvetlenül ható antivirális szerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszánsok, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV-vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások. Egyéb interakciók A Sovaldi és a potenciálisan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó gyógyszer-interakciós adatok az alábbi, 5. táblázatban kerültek összefoglalásra (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának (GLSM) arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum (CI) az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között "-", felett "^" vagy alatt "ˇ" volt). A táblázat nem tartalmaz minden információt. 5. táblázat: A Sovaldi és egyéb gyógyszerek közötti interakció Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás ANALEPTIKUMOK Modafinil Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Sovaldi és a modafinil egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir koncentrációját, amely a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. ANTIARRITMIÁS SZEREK Amiodaron Az amiodaron- és szofoszbuvir-koncentrációra gyakorolt hatás nem ismert. Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt tartalmazó terápiával súlyos, tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet. Csak akkor alkalmazza, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek a Sovaldi-val történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott. ANTIKOAGULÁNSOK K-vitamin-antagonisták A gyógyszerkölcsönhatásokat nem vizsgálták. Az INR szoros monitorozása javasolt minden K-vitamin-antagonista esetében. Erre a Sovaldi kezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség. ANTIKONVULZÁNSOK Fenobarbitál Fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Sovaldi és a fenobarbitál, illetve a fenitoin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Karbamazepin Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,52 (0,43, 0,62) ˇ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (NA) GS 331007 - Cmax 1,04 (0,97, 1,11) - AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (NA) (P-gp-indukció) A Sovaldi és a karbamazepin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Oxkarbazepin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Sovaldi és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir koncentrációját, amely a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás ANTIMIKOBAKTERIÁLIS SZEREK Rifampicinf (600 mg egyszeri adag) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ˇ AUC 0,28 (0,24, 0,32) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 1,23 (1,14, 1,34) - AUC 0,95 (0,88, 1,03) Cmin (NA) (P-gp-indukció) A Sovaldi és a rifampicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) ˇ AUC 0,76 (0,63, 0,91) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 1,15 (1,03, 1,27) - AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (NA) (P-gp-indukció) Amennyiben rifabutinnal egyidejűleg alkalmazzák, a Sovaldi adagjának módosítása nem szükséges. Rifapentin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Sovaldi és a rifapentin egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir koncentrációját, amely a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges orbáncfű Az interakciót nem A Sovaldi és a közönséges orbáncfű egyidejű vizsgálták. alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) HCV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HCV PROTEÁZ INHIBITOROK Boceprevir (BOC) Telaprevir (TPV) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ^ Szofoszbuvir (TPV) - Szofoszbuvir (BOC) - GS-331007 (TPV vagy BOC) A Sovaldi boceprevirrel vagy telaprevirrel együtt történő alkalmazására vonatkozóan gyógyszer-gyógyszer interakciós adatok nem állnak rendelkezésre. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK Metadonf (metadon fenntartó kezelés [30-130 mg/nap]) R-metadon - Cmax 0,99 (0,85; 1,16) - AUC 1,01 (0,85; 1,21) - Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-metadon - Cmax 0,95 (0,79; 1,13) - AUC 0,95 (0,77; 1,17) - Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ^ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,73c (0,65, 0,83) - AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a metadont egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a metadon adagjának módosítása nem szükséges. IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK Ciklosporine (600 mg egyszeri adag) Ciklosporin - Cmax 1,06 (0,94; 1,18) - AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Szofoszbuvir ^ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ^ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) - AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA) Az együttes alkalmazás elkezdésekor a szofoszbuvir, illetve a ciklosporin adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a ciklosporin adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Takrolimusze (5 mg egyszeri adag) Takrolimusz ˇ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) - AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ^ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 0,97 (0,83; 1,14) - AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA) Az együttes alkalmazás elkezdésekor a szofoszbuvir, illetve a takrolimusz adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a takrolimusz adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK Efavirenzf (napi egyszer 600 mg)d Efavirenz - Cmax 0,95 (0,85; 1,06) - AUC 0,96 (0,91; 1,03) - Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) - AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) - AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és az efavirenzt egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve az efavirenz adagjának módosítása nem szükséges. Emtricitabinf (napi egyszer 200 mg)d Emtricitabin - Cmax 0,97 (0,88; 1,07) - AUC 0,99 (0,94; 1,05) - Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) - AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) - AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és az emtricitabint egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve az emtricitabin adagjának módosítása nem szükséges. Tenofovir-dizoproxilf (napi egyszer 245 mg)d Tenofovir ^ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) - AUC 0,98 (0,91; 1,05) - Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) - AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) - AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a tenofovir-dizoproxilt egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a tenofovir-dizoproxil adagjának módosítása nem szükséges. Rilpivirinf (napi egyszer 25 mg) Rilpivirin - Cmax 1,05 (0,97; 1,15) - AUC 1,06 (1,02; 1,09) - Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Szofoszbuvir ^ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) - AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 1,06 (0,99; 1,14) - AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a rilpivirint egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a rilpivirin adagjának módosítása nem szükséges. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV PROTEÁZ GÁTLÓK Ritonavirral felerősített darunavirf (napi egyszer 800/100 mg) Darunavir - Cmax 0,97 (0,94; 1,01) - AUC 0,97 (0,94; 1,00) - Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Szofoszbuvir ^ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ^ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 0,97 (0,90; 1,05) - AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a darunavirt (ritonavirral felerősített) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a darunavir adagjának módosítása nem szükséges. HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ GÁTLÓK Raltegravirf (napi kétszer 400 mg) Raltegravir ˇ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ˇ AUC 0,73 (0,59; 0,91) - Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Szofoszbuvir - Cmax 0,87 (0,71; 1,08) - AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 1,09 (0,99; 1,20) - AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a raltegravirt egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a raltegravir adagjának módosítása nem szükséges. ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Norgesztimát/etinilösztradiol Norgesztromin - Cmax 1,06 (0,93; 1,22) - AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cmin (NA) Norgesztrel - Cmax 1,18 (0,99; 1,41) - AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) Etinilösztradiol - Cmax 1,14 (0,96; 1,36) - AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a norgesztimátot/etinilösztradiolt egyidejűleg alkalmazzák, akkor a norgesztimát/etinilösztradiol adagjának módosítása nem szükséges. NA = nincs adat/nem értelmezhető a. A szofoszbuvirral vagy anélkül egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%os CI), és a szofoszbuvir, illetve a GS-331007 paramétereinek átlagos aránya az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerrel, illetve anélkül. Nincs hatás = 1,00 b. Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték c. Az összehasonlítás korábbi kontrolladatokon alapul d. Atripla formájában alkalmazva e. Biológiai egyenértékűségi határ: 80%-125% f. Egyenértékűségi határ: 70%-143% 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása felnőttek esetén A mellékhatások értékelése öt III. fázisú (kontrollos és nem kontrollos) klinikai vizsgálat összesített adatain alapul. A Sovaldi-t ribavirinnel kombinációban - peginterferon alfával együtt vagy anélkül adva - vizsgálták. Így alkalmazva nem észleltek a szofoszbuvirra specifikus gyógyszermellékhatást. A szofoszbuvirral és ribavirinnel vagy szofoszbuvirral, ribavirinnel és peginterferon alfával kezelt betegeknél leggyakrabban fellépő gyógyszermellékhatások a fáradtság, fejfájás, hányinger és insomnia voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A ribavirinnel, illetve a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban alkalmazott szofoszbuvir-kezelés során az alábbi gyógyszermellékhatásokat észlelték (6. táblázat). A mellékhatások az alábbiakban kerültek felsorolásra szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), illetve nagyon ritka (< 1/10 000). 6. táblázat: A ribavirinnel vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott szofoszbuvir alkalmazása mellett észlelt gyógyszermellékhatások Gyakoriság SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori csökkent hemoglobinszint anaemia, neutropenia, csökkent limfocitaszám, csökkent trombocitaszám Gyakori anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori csökkent étvágyd csökkent étvágy Gyakori fogyás Pszichiátriai kórképek: Nagyon gyakori insomnia insomnia Gyakori depresszió depresszió, szorongás, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori fejfájás szédülés, fejfájás Gyakori figyelemzavar migrén, memóriaromlás, figyelemzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori homályos látás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés Gyakori dyspnoe, effort dyspnoe, köhögés effort dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori hányinger hasmenés, hányinger, hányás Gyakori hasi diszkomfort, székrekedés, dyspepsia székrekedés, szájszárazság, gastro-oesophagealis reflux Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nagyon gyakori emelkedett bilirubinszint a vérben emelkedett bilirubinszint a vérben A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori kiütés, viszketés Gyakori alopecia, száraz bőr, viszketés alopecia, száraz bőr A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori arthralgia, myalgia Gyakoriság SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV Gyakori arthralgia, hátfájás, izomspazmus, myalgia hátfájás, izomgörcsök Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori fáradtság, ingerlékenység hidegrázás, fáradtság, influenzaszerű betegség, ingerlékenység, fájdalom, láz Gyakori láz, asthenia mellkasi fájdalom, asthenia a. SOF = szofoszbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa; d. A csökkent étvágyat a Sovaldi és a ribavirin belsőleges oldat kombinációjának mellékhatásaként azonosították 3-<12 éves gyermekeknél Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás protokollok alkalmazásakor, ha azokat amiodaronnal és/vagy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel együttesen kapta a beteg (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): Stevens-Johnson-szindróma Egyéb különleges betegcsoportok Egyidejű HIV/HCV fertőzés A szofoszbuvir és ribavirin biztonságossági profilja a III. fázisú klinikai vizsgálatok során egyidejű HCV/HIV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek esetében hasonló volt, mint a szofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt, csak HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Májtranszplantációra váró betegek A szofoszbuvir és ribavirin biztonságossági profilja a III. fázisú klinikai vizsgálatok során májtranszplantáció előtt álló HCV-fertőzött felnőtt betegek esetében hasonló volt, mint a szofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A szofoszbuvirt ledipaszvirrel fix dóziskombinációban 12 héten át adagolták 18, 1-es genotípusú CHC-s és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek egy nyílt elrendezésű vizsgálatban (0154-es számú vizsgálat). A szofoszbuvir biztonságosságát ledipaszvirral vagy velpataszvirral fix dóziskombinációban adagolva 154, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták (4062-es számú és 4063-as számú vizsgálat). Ebben az elrendezésben a szofoszbuvirmetabolit GS-331007 expozíciója 20-szorosra emelkedett, meghaladva azokat a szinteket, ahol a preklinikai vizsgálatokban mellékhatásokat tapasztaltak. Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások és a halálesetek aránya nem emelkedett meg egyértelműen az ESRDben szenvedő betegeknél vártakhoz képest. Májtranszplantált felnőttek A szofoszbuvir és ribavirin biztonságossági profilja krónikus hepatitis C-ben szenvedő májtranszplantált felnőtt betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatok során hasonló volt, mint a szofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). A 0126-os vizsgálatban a kezelés alatt nagyon gyakori volt a hemoglobinszint csökkenése, a betegek 32,5%-ánál (13/40 beteg) fordult elő a hemoglobinszint 10 g/dl alá csökkenése, közülük egy betegnél 8,5 g/dl alatti érték is előfordult. Nyolc beteg (20%) kapott epoetint és/vagy vérkészítményt. Nemkívánatos események miatt 5 betegnél (12,5%) hagyták abba, módosították vagy szakították meg a vizsgálati készítmények alkalmazását. Gyermekek és serdülők A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát legalább 3 éves gyermekek és serdülők esetében 106 olyan beteg adatai alapján igazolták, akiket egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban Sovaldi-val és ribavirinnel kezeltek 12 hétig (2-es genotípusú betegek), valamint 24 hétig (3-as genotípusú betegek). Nem észleltek a Sovaldi-ra specifikus gyógyszermellékhatást. A megfigyelt mellékhatások általában megegyeztek a Sovaldi és ribavirin klinikai vizsgálataiban felnőtteknél megfigyelt mellékhatásokkal (lásd 6. táblázat). A csökkent étvágyat a Sovaldi és a ribavirin belsőleges oldat kombinációjának nagyon gyakori mellékhatásaként írták le 3-<12 éves gyermekeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5.2 pont). A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a szofoszbuvirt és a GS-331007-et is monitorozták farmakokinetikai elemzések céljából. A szofoszbuvir szubsztrátja a P-gp gyógyszertranszporternek és az emlőrák-rezisztenciafehérjének (breast cancer resistance protein, BCRP), míg a GS-331007 nem az. A bélben erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) jelentősen csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet, ezért Sovaldi-val együtt történő alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A bélben közepesen erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (például modafinil, oxkarbazepin és rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Sovaldi-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A Sovaldi egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t és/vagy BCRP-t, úgy növelheti a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, hogy közben nem növeli a GS-331007-ét, ezért a Sovaldi alkalmazható egyidejűleg P-gp és/vagy BCRP gátlókkal. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitora a P-gp-nek és BCRP-nek, ezért nem várható, hogy növelnék ezen transzporterek szubsztrátjaiként viselkedő gyógyszerek expozícióját. A szofoszbuvir intracelluláris metabolikus aktivációs anyagcsereútját az általában alacsony affinitású és nagy kapacitású hidroláz és nukleotid foszforilációs anyagcsereutak mediálják, amelyeket az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek valószínűleg nem befolyásolnak (lásd 5.2 pont). K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek Mivel a Sovaldi kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. Közvetlenül ható antivirális szerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszánsok, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV-vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások. Egyéb interakciók A Sovaldi és a potenciálisan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó gyógyszer-interakciós adatok az alábbi, 5. táblázatban kerültek összefoglalásra (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának (GLSM) arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum (CI) az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között "-", felett "^" vagy alatt "ˇ" volt). A táblázat nem tartalmaz minden információt. 5. táblázat: A Sovaldi és egyéb gyógyszerek közötti interakció Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás ANALEPTIKUMOK Modafinil Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Sovaldi és a modafinil egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir koncentrációját, amely a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. ANTIARRITMIÁS SZEREK Amiodaron Az amiodaron- és szofoszbuvir-koncentrációra gyakorolt hatás nem ismert. Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt tartalmazó terápiával súlyos, tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet. Csak akkor alkalmazza, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek a Sovaldi-val történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott. ANTIKOAGULÁNSOK K-vitamin-antagonisták A gyógyszerkölcsönhatásokat nem vizsgálták. Az INR szoros monitorozása javasolt minden K-vitamin-antagonista esetében. Erre a Sovaldi kezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség. ANTIKONVULZÁNSOK Fenobarbitál Fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Sovaldi és a fenobarbitál, illetve a fenitoin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Karbamazepin Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,52 (0,43, 0,62) ˇ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (NA) GS 331007 - Cmax 1,04 (0,97, 1,11) - AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (NA) (P-gp-indukció) A Sovaldi és a karbamazepin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Oxkarbazepin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Sovaldi és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir koncentrációját, amely a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás ANTIMIKOBAKTERIÁLIS SZEREK Rifampicinf (600 mg egyszeri adag) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ˇ AUC 0,28 (0,24, 0,32) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 1,23 (1,14, 1,34) - AUC 0,95 (0,88, 1,03) Cmin (NA) (P-gp-indukció) A Sovaldi és a rifampicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) ˇ AUC 0,76 (0,63, 0,91) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 1,15 (1,03, 1,27) - AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (NA) (P-gp-indukció) Amennyiben rifabutinnal egyidejűleg alkalmazzák, a Sovaldi adagjának módosítása nem szükséges. Rifapentin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Sovaldi és a rifapentin egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir koncentrációját, amely a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges orbáncfű Az interakciót nem A Sovaldi és a közönséges orbáncfű egyidejű vizsgálták. alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) HCV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HCV PROTEÁZ INHIBITOROK Boceprevir (BOC) Telaprevir (TPV) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ^ Szofoszbuvir (TPV) - Szofoszbuvir (BOC) - GS-331007 (TPV vagy BOC) A Sovaldi boceprevirrel vagy telaprevirrel együtt történő alkalmazására vonatkozóan gyógyszer-gyógyszer interakciós adatok nem állnak rendelkezésre. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK Metadonf (metadon fenntartó kezelés [30-130 mg/nap]) R-metadon - Cmax 0,99 (0,85; 1,16) - AUC 1,01 (0,85; 1,21) - Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-metadon - Cmax 0,95 (0,79; 1,13) - AUC 0,95 (0,77; 1,17) - Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ^ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,73c (0,65, 0,83) - AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a metadont egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a metadon adagjának módosítása nem szükséges. IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK Ciklosporine (600 mg egyszeri adag) Ciklosporin - Cmax 1,06 (0,94; 1,18) - AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Szofoszbuvir ^ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ^ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) - AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA) Az együttes alkalmazás elkezdésekor a szofoszbuvir, illetve a ciklosporin adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a ciklosporin adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Takrolimusze (5 mg egyszeri adag) Takrolimusz ˇ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) - AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ^ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 0,97 (0,83; 1,14) - AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA) Az együttes alkalmazás elkezdésekor a szofoszbuvir, illetve a takrolimusz adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a takrolimusz adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK Efavirenzf (napi egyszer 600 mg)d Efavirenz - Cmax 0,95 (0,85; 1,06) - AUC 0,96 (0,91; 1,03) - Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) - AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) - AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és az efavirenzt egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve az efavirenz adagjának módosítása nem szükséges. Emtricitabinf (napi egyszer 200 mg)d Emtricitabin - Cmax 0,97 (0,88; 1,07) - AUC 0,99 (0,94; 1,05) - Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) - AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) - AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és az emtricitabint egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve az emtricitabin adagjának módosítása nem szükséges. Tenofovir-dizoproxilf (napi egyszer 245 mg)d Tenofovir ^ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) - AUC 0,98 (0,91; 1,05) - Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) - AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ˇ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) - AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a tenofovir-dizoproxilt egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a tenofovir-dizoproxil adagjának módosítása nem szükséges. Rilpivirinf (napi egyszer 25 mg) Rilpivirin - Cmax 1,05 (0,97; 1,15) - AUC 1,06 (1,02; 1,09) - Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Szofoszbuvir ^ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) - AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 1,06 (0,99; 1,14) - AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a rilpivirint egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a rilpivirin adagjának módosítása nem szükséges. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cminértékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV PROTEÁZ GÁTLÓK Ritonavirral felerősített darunavirf (napi egyszer 800/100 mg) Darunavir - Cmax 0,97 (0,94; 1,01) - AUC 0,97 (0,94; 1,00) - Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Szofoszbuvir ^ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ^ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 0,97 (0,90; 1,05) - AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a darunavirt (ritonavirral felerősített) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a darunavir adagjának módosítása nem szükséges. HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ GÁTLÓK Raltegravirf (napi kétszer 400 mg) Raltegravir ˇ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ˇ AUC 0,73 (0,59; 0,91) - Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Szofoszbuvir - Cmax 0,87 (0,71; 1,08) - AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS-331007 - Cmax 1,09 (0,99; 1,20) - AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a raltegravirt egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a raltegravir adagjának módosítása nem szükséges. ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Norgesztimát/etinilösztradiol Norgesztromin - Cmax 1,06 (0,93; 1,22) - AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cmin (NA) Norgesztrel - Cmax 1,18 (0,99; 1,41) - AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) Etinilösztradiol - Cmax 1,14 (0,96; 1,36) - AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA) Amennyiben a szofoszbuvirt és a norgesztimátot/etinilösztradiolt egyidejűleg alkalmazzák, akkor a norgesztimát/etinilösztradiol adagjának módosítása nem szükséges. NA = nincs adat/nem értelmezhető a. A szofoszbuvirral vagy anélkül egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%os CI), és a szofoszbuvir, illetve a GS-331007 paramétereinek átlagos aránya az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerrel, illetve anélkül. Nincs hatás = 1,00 b. Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték c. Az összehasonlítás korábbi kontrolladatokon alapul d. Atripla formájában alkalmazva e. Biológiai egyenértékűségi határ: 80%-125% f. Egyenértékűségi határ: 70%-143% 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Amennyiben a Sovaldi-t ribavirinnel vagy peginterferon alfával/ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, rendkívül ügyelni kell a terhesség megelőzésére a nőbetegeknél, illetve a férfibetegek nőpartnereinél. A ribavirinnek kitett összes állatfaj esetében jelentős teratogén és/vagy embriocid hatást igazoltak (lásd 4.4 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, illetve a kezelés végét követően, a ribavirin alkalmazási előírásában javasolt időtartamig. További információért lásd a ribavirin alkalmazási előírását. Terhesség A szofoszbuvir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adagok, illetve korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg a magzati fejlődésre gyakorolt hatásokat a legmagasabb vizsgált adagok mellett. Ugyanakkor patkányoknál nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont). A Sovaldi alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Ugyanakkor amennyiben a szofoszbuvirt ribavirinnel együtt alkalmazzák, a ribavirin terhesség alatti alkalmazására vonatkozó ellenjavallatok vonatkoznak a betegre (lásd még a ribavirin alkalmazási előírását). Szoptatás Nem ismert, hogy a szofoszbuvir és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a metabolitok anyatejbe való kiválasztódását mutatták (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Sovaldi alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység A Sovaldi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sovaldi közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fáradtságot, valamint figyelemzavart, szédülést és homályos látást jelentettek a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban végzett szofoszbuvir-kezelés során (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása felnőttek esetén A mellékhatások értékelése öt III. fázisú (kontrollos és nem kontrollos) klinikai vizsgálat összesített adatain alapul. A Sovaldi-t ribavirinnel kombinációban - peginterferon alfával együtt vagy anélkül adva - vizsgálták. Így alkalmazva nem észleltek a szofoszbuvirra specifikus gyógyszermellékhatást. A szofoszbuvirral és ribavirinnel vagy szofoszbuvirral, ribavirinnel és peginterferon alfával kezelt betegeknél leggyakrabban fellépő gyógyszermellékhatások a fáradtság, fejfájás, hányinger és insomnia voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A ribavirinnel, illetve a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban alkalmazott szofoszbuvir-kezelés során az alábbi gyógyszermellékhatásokat észlelték (6. táblázat). A mellékhatások az alábbiakban kerültek felsorolásra szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), illetve nagyon ritka (< 1/10 000). 6. táblázat: A ribavirinnel vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott szofoszbuvir alkalmazása mellett észlelt gyógyszermellékhatások Gyakoriság SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori csökkent hemoglobinszint anaemia, neutropenia, csökkent limfocitaszám, csökkent trombocitaszám Gyakori anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori csökkent étvágyd csökkent étvágy Gyakori fogyás Pszichiátriai kórképek: Nagyon gyakori insomnia insomnia Gyakori depresszió depresszió, szorongás, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori fejfájás szédülés, fejfájás Gyakori figyelemzavar migrén, memóriaromlás, figyelemzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori homályos látás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés Gyakori dyspnoe, effort dyspnoe, köhögés effort dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori hányinger hasmenés, hányinger, hányás Gyakori hasi diszkomfort, székrekedés, dyspepsia székrekedés, szájszárazság, gastro-oesophagealis reflux Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nagyon gyakori emelkedett bilirubinszint a vérben emelkedett bilirubinszint a vérben A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori kiütés, viszketés Gyakori alopecia, száraz bőr, viszketés alopecia, száraz bőr A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori arthralgia, myalgia Gyakoriság SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV Gyakori arthralgia, hátfájás, izomspazmus, myalgia hátfájás, izomgörcsök Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori fáradtság, ingerlékenység hidegrázás, fáradtság, influenzaszerű betegség, ingerlékenység, fájdalom, láz Gyakori láz, asthenia mellkasi fájdalom, asthenia a. SOF = szofoszbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa; d. A csökkent étvágyat a Sovaldi és a ribavirin belsőleges oldat kombinációjának mellékhatásaként azonosították 3-<12 éves gyermekeknél Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás protokollok alkalmazásakor, ha azokat amiodaronnal és/vagy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel együttesen kapta a beteg (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): Stevens-Johnson-szindróma Egyéb különleges betegcsoportok Egyidejű HIV/HCV fertőzés A szofoszbuvir és ribavirin biztonságossági profilja a III. fázisú klinikai vizsgálatok során egyidejű HCV/HIV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek esetében hasonló volt, mint a szofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt, csak HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Májtranszplantációra váró betegek A szofoszbuvir és ribavirin biztonságossági profilja a III. fázisú klinikai vizsgálatok során májtranszplantáció előtt álló HCV-fertőzött felnőtt betegek esetében hasonló volt, mint a szofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A szofoszbuvirt ledipaszvirrel fix dóziskombinációban 12 héten át adagolták 18, 1-es genotípusú CHC-s és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek egy nyílt elrendezésű vizsgálatban (0154-es számú vizsgálat). A szofoszbuvir biztonságosságát ledipaszvirral vagy velpataszvirral fix dóziskombinációban adagolva 154, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták (4062-es számú és 4063-as számú vizsgálat). Ebben az elrendezésben a szofoszbuvirmetabolit GS-331007 expozíciója 20-szorosra emelkedett, meg |
|
