Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, vérnyomáscsökkentők pulmonális artériás hypertóniára, ATC-kód: C02KX04.
Hatásmechanizmus
Az endotelin (ET)-1 és receptorai (ETA és ETB) számos folyamatban részt vesznek, úgymint vazokonstrikció, fibrózis, proliferáció, hipertrófia és gyulladás. Olyan kóros állapotokban, mint a PAH a helyi ET-rendszer upregulálódik és szerepet játszik a vaszkuláris hipertrófiában és a szervi károsodásban.
A macitentán egy oralisan aktív, hatásos endotelinreceptor-antagonista, amely az ETA- és
ETB-receptoron egyaránt kifejti hatását és in vitro körülmények között hozzávetőlegesen 100-szorosan szelektívebb az ETA iránt, mint az ETB iránt. A macitentán nagy receptoraffinitást és tartós kötődést mutat a humán pulmonalis artériás simaizomsejtek ET receptoraihoz. Ez megakadályozza az endotelin által mediált másodlagos hírvivőrendszerek aktiválódását, így a vazokonstrikciót és simaizomsejtproliferációt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél
A hosszú távú morbiditás és mortalitás értékeléséhez egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt, III. fázisú (AC-055-302/SERAPHIN) kimenetelt elemző vizsgálatot végeztek 742, PAH tüneteket mutató beteg részvételével, akiket három kezelési csoportba randomizáltak (placebo [n = 250], illetve 3 mg [n = 250] vagy 10 mg [n = 242] macitentán naponta egyszer).
A vizsgálat kezdetekor a legtöbb bevont beteget (64%) állandó dózisú, speciális PAH-terápiával, azaz orálisan alkalmazott foszfodiészteráz-inhibitorokkal (61%) és/vagy belélegzett/orálisan alkalmazott prosztanoidokkal (6%) kezeltek.
A vizsgálat elsődleges végpontját a kettős vak kezelés végéig előforduló első morbiditási vagy mortalitási esemény (úgymint halál, pitvari septostomia, tüdőtranszplantáció, intravénás (iv.) vagy szubkután (sc.) prosztanoid-kezelés megkezdése vagy a PAH egyéb súlyosbodása) időpontja volt. A vizsgálat meghatározása alapján a PAH egyéb súlyosbodása akkor áll fenn, ha az alábbiak közül mindhárom állítás igaz: a 6 perces séta alatt megtett távolság (6MWD) tartósan, legalább 15%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest, súlyosbodtak a PAH tünetei (a WHO funkcionális beosztása szerinti súlyosbodás vagy jobbszívfél-elégtelenség), illetve újabb PAH-kezelés szükségessége. Minden eseményt egy független, a kezelési beosztást nem ismerő bizottság igazolt.
A vizsgálat végéig (end-of-study, EOS) minden betegnek nyomon követték a vitális állapotát. Egy előre meghatározott számú elsődleges végpont elérése jelentette a vizsgálat végét. A kezelés vége (end-of-treatment, EOT) és a vizsgálat vége közötti időszakban a betegek nyílt elrendezésben 10 mg macitentánt vagy más PAH-kezelést kaphattak. A teljes kettős vak kezelés medián időtartama 115 hét volt (legfeljebb 188 hetes macitentán-kezelés).
A betegek átlagéletkora 46 év (12 és 85 év közöttiek, ebből 20 beteg volt 18 évesnél fiatalabb, 706 beteg volt 18 és 74 év közötti, és 16 beteg volt 75 éves vagy annál idősebb) volt, többségük kaukázusi (55%) és nő (77%) volt. Körülbelül a betegek 52%-a volt II-es, 46%-a volt III-as és 2%-a volt IV-es stádiumú a WHO funkcionális besorolása alapján.
A vizsgált populációban az idiopátiás vagy öröklődő PAH volt a leggyakoribb betegség (57%), ezt követte a kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH (31%), a korrigált, egyszerű veleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH (8%) és más eredetű PAH (gyógyszerek és toxinok [3%] és HIV [1%]).
Kimeneti végpontok
A 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés a placebóhoz képest 45%-os kockázatcsökkenést (kockázati arány [HR] 0,55; 97,5%-os CI (konfidenciaintervallum) 0,39-0,76; log-rank p < 0,0001) eredményezett a kompozit morbiditási és mortalitási végpont tekintetében a kezelés befejezéséig tartó időszakban [1. ábra és 1. táblázat]. A kezelés hatása gyorsan jelentkezett és fennmaradt.
A 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés hatásossága az elsődleges végpontra monoterápiás és kombinált formában alkalmazva is, a WHO funkcionális besorolásának megfelelően (I/II és III/IV) konzisztens volt az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió és a betegség etiológiája szerinti alcsoportokban.
1. ábra A Kaplan-Meier-becslés szerint az első morbiditási-mortalitási esemény a SERAPHIN vizsgálatban.

1. táblázat Kimeneti események összefoglalása
Végpontok
és statisztika
Betegek, akiknél valamilyen esemény jelentkezett
A kezelés összehasonlítása: 10 mg macitentán vs. placebo

Placebo (n = 250)
Macitentán
10 mg
(n = 242)
Az abszolút
kockázat csökkenése
A relatív kockázat
csökkenése
(97,5%-os
CI)
HRa
(97,5%-os
CI)
Logrank pérték
Morbiditásimortalitási esemény b
53%
37%
16%
45%
(24%; 61%)
0,55 (0,39; 0,76)
< 0,0001
Halálc n (%)
19 (7,6%)
14 (5,8%)
2%
36%
(-42%; 71%)
0,64 (0,29; 1,42)
0,20
A PAH súlyosbodása n (%)
93 (37,2%)
59 (24,4%)
13%
49% (27%; 65%)
0,51 (0,35; 0,73)
< 0,0001
Az iv./sc. prosztanoid-

kezelés kezdete n (%)
6 (2,4%)
1 (0,4%)
2%

a = a Cox-féle proporcionális veszélyek modell alapján b = azon betegek %-os aránya, akiknél valamilyen esemény jelentkezett 36 hónap alatt = 100 × (1 - KM-becslés) c = bármely okból bekövetkező halál a kezelés időszakának végéig, tekintet nélkül a korábbi súlyosbodásraError! Bookmark not
defined.
A bármely okból bekövetkezett halálozások száma a vizsgálat végéig tartó időszakban a 10 mg macitentánnal kezelt csoportban 35, míg a placebóval kezelt csoportban 44 volt (HR 0,77; 97,5%-os CI 0,46-1,28).
A PAH-hal kapcsolatos halálesetek kockázata és a PAH miatti kórházi kezelés a kezelés időszakának végéig a placebocsoporthoz (84 esemény) képest 50%-kal (HR 0,50; 97,5%-os CI 0,34-0,75; log-rank p < 0,0001) csökkent a 10 mg-os dózisú macitentán-csoportban (50 esemény). 36 hónap alatt a placebóval kezelt betegek 44,6%-a, a 10 mg macitentánnal kezelt betegeknek pedig a 29,4%-a (abszolút kockázat csökkenése: ARR = 15,2%) szorult kórházi ellátásra vagy halt meg PAH-hal kapcsolatos ok miatt.
Tüneti végpontok
Másodlagos végpontként a fizikai terhelhetőséget definiálták. A 6. hónapra 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés hatására a 6 perces séta alatt megtett távolság (6MWD) placebokorrigált átlagos távolságnövekménye 22 méter volt (97,5%-os CI: 3-41; p = 0,0078). A 6MWD értékelése funkcionális besorolás alapján placebokorrigált átlagos növekedést eredményezett a 6. hónapra a kiindulási értékhez képest, ami 37 métert (97,5%-os CI: 5-69) jelentett a III/IV stádiumba sorolt és 12 métert (97,5%-os CI: ?8-33) a I/II stádiumba sorolt betegek esetében. A macitentánnal elért növekedés a 6MWD felmérés eredményét illetően a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradt.
A 10 mg-os macitentánnal való kezelés hatására a 6. hónapra 74%-kal nagyobb volt az esély a jobb WHO funkcionális besorolásra a placebocsoport betegeinél tapasztaltakhoz képest (kockázati arány 1,74; 97,5%-os CI: 1,10-2,74; p = 0,0063).
Az SF-36-os kérdőív eredményei alapján a 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés javította az életminőséget.
Hemodinamikai végpontok
A 6 hónapos kezelést követően a betegek egy részénél (placebo [n = 67], 10 mg-os dózisú macitentán [n = 57]) megvizsgálták a hemodinamikai paramétereket. A 10 mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél 36,5%-os (medián érték) csökkenés (97,5%-os
CI: 21,7-49,2%) volt megfigyelhető a pulmonalis vascularis rezisztencia előfordulását illetően, és 0,58 l/perc/m2-rel növekedett (97,5%-os CI: 0,28-0,93 l/min/m2) a szívindex a placebóval kezelt betegek értékeihez képest.
Hosszú távú adatok PAH-ban
A SERAPHIN vizsgálat kettős vak (double-blind - DB) fázisában 10 mg macitentánnal kezelt 242 beteg hosszú távú követése esetén, akik közül 182 beteg folytatta a macitentán-kezelést a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban (SERAPHIN OL) (DB/OL kohorsz), a túlélés Kaplan-Meierféle becslése az 1., 2., 5., 7. és 9. évben sorrendben 95%, 89%, 73%, 63% és 53% volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a macitentán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően PAH javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A macitentán és aktív metabolitjainak farmakokinetikáját főként egészségeseknél vizsgálták. A macitentán expozíciója PAH betegeknél körülbelül 1,2-szer nagyobb volt, mint egészséges embereknél. Betegeknél az aktív metabolit - amely körülbelül 5-ször kevésbé hatásos mint a macitentán -expozíciója körülbelül 1,3-szer nagyobb volt, mint egészségeseknél. A macitentán farmakokinetikáját nem befolyásolta a betegség súlyossága PAH betegeknél.
Ismételt alkalmazást követően a macitentán farmakokinetikája dózisarányos egészen 30 mg-ig.
Felszívódás
A macitentán maximális plazmakoncentrációját az alkalmazást követően körülbelül 8 óra múlva éri el. Ezt követően a macitentán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja lassan csökkenni kezd, így a macitentán látszólagos eliminációs felezési ideje körülbelül 16 óra, aktív metabolitjáé pedig körülbelül 48 óra.
Egészségeseknél a macitentán és aktív metabolitjának expozícióját az étel nem befolyásolja, ezért a macitentánt étkezés közben és attól függetlenül is be lehet venni.
Eloszlás
A macitentán és aktív metabolitja nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (> 99%), elsősorban az albuminhoz, kisebb mértékben az alfa-1 savas glikoproteinhez. A macitentán látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) körülbelül 50 l, míg aktív metabolitjáé (ACT-132577) körülbelül 40 l, ami jelzi, hogy a macitentán és az ACT-132577 jól eloszlik a szövetekben.
Biotranszformáció
A macitentánnak négy elsődleges anyagcsereútja van. A szulfamid propil-csoportjának eltávolítása oxidatív úton farmakológiailag aktív metabolitot eredményez. Ez a reakció a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül játszódik le, főként (körülbelül 99%-ban) a CYP3A4, kis mértékben pedig a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 felelősek érte. Az aktív metabolit a humán plazmában kering és hozzájárulhat a farmakológiai hatáshoz. Az egyéb anyagcsereutak nem eredményeznek farmakológiailag aktív termékeket. Ezen útvonalakban túlnyomórészt a CYP2C9 szerepel, a CYP2C8-, CYP2C19- és CYP3A4 csekély mértékben vesz részt.
Elimináció
A macitentán csak azután választódik ki, miután az nagymértékben metabolizálódott. A fő eliminációs útvonal a vizelettel keresztüli kiürülés, ez körülbelül a dózis 50%-át jelenti.
Különleges betegcsoportok
A kornak, a nemnek és az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag jelentős hatása a macitentán és aktív metabolitjának farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodás esetén a macitentán expozíciója 1,3-szorosával, az aktív metabolitjának expozíciója pedig 1,6-szorosával növekedett. Ez az emelkedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 és 4.4 pontok).
Májkárosodás
Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodás esetén a macitentán expozíciója 21%-kal, 34%-kal, illetve 6%-kal, míg az aktív metabolit expozíciója 20%-kal, 25%-kal, illetve 25%-kal csökkent. Ez a csökkenés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 és 4.4 pontok).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Kutyákban, a humán terápiás expozíciónak megfelelő expozíció mellett, a macitentán csökkentette a vérnyomást. A humán terápiás expozíció 17-szeresénél, 4-39 hetes kezelést követően megfigyelhető volt az intima megvastagodása a koszorúereknél. A fajspecifikus érzékenység és a biztonságossági határ miatt ez az eredmény nem tekinthető relevánsnak az emberre nézve.
A macitentán-kezelést követően a máj súlyának növekedése és a májsejtek hipertrófiája volt megfigyelhető egerekben, patkányokban és kutyákban. Ezek a nagyrészt reverzibilis változások a máj a megnövekedett metabolikus igényhez való fiziológiás adaptációjának tekinthetők.
Egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a macitentán minden dózisa minimális vagy enyhe nyálkahártya-hiperpláziát és gyulladásos infiltrációt indukált az orrüreg submucosa rétegében. A 3 hónapig tartó, egereken, valamint a patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok során nem észleltek elváltozásokat az orrüregben.
A macitentán standard in vitro és in vivo tesztsorozatban nem mutatott genotoxikus hatást. A macitentán in vivo nem mutatott fototoxikus hatást a humán terápiás dózis akár 24-szeresének megfelelő egyszeri dózisnak megfelelő expozíciónál sem.
Patkányokban a humán terápiás expozíció 18-szorosa, egerekben annak 116-szorosa mellett sem találtak karcinogenitásra utaló jeleket a karcinogenitási vizsgálatok 2 éves időtartama alatt.
Hím patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok során testicularis tubularis dilatációt figyeltek meg 11,6-os (patkány) és 5,8-as (kutya) biztonsági határokkal. A tubularis dilatáció teljesen reverzibilis volt. A humán terápiás expozíció 4-szerese mellett testicularis tubularis atrófia volt megfigyelhető patkányokban 2 éves kezelést követően. Alacsony spermatermelést figyeltek meg teljes élettartamot lefedő karcinogenicitási vizsgálatban patkányokban, és ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban kutyákban olyan expozíció esetén, amely alapján a biztonsági határ értéke patkányokban 9,7 és kutyákban 23 volt. A termékenységet illetően a biztonsági határ értéke 18 volt a hím és 44 volt a nőstény patkányok esetében. Az egerek 2 évig tartó kezelése alatt nem észleltek hereelváltozásokat.
A macitentán minden vizsgált dózisban teratogén hatásúnak bizonyult nyulakban és patkányokban. Mindkét fajban tapasztaltak eltéréseket a mandibuláris ív fúziójánál, valamint kardiovaszkuláris rendellenességeket is.
Egy nőstény patkányokon végzett vizsgálatban a humán terápiás expozíció 5-szörösének megfelelő anyai expozíciót okozó macitentánnal kezelték az állatokat a terhesség késői szakaszától kezdve, végig a szoptatás ideje alatt. A kezelés csökkentette a vemhesség kései szakaszában, illetve a szoptatási időszakban - a tej által - macitentánnak kitett utódok túlélését, valamint azok reprodukciós képességét.
A fiatal patkányok esetében a születés utáni 4. és 114. nap között végzett kezelés hatására csökkent a súlygyarapodás, aminek másodlagos hatásai voltak a fejlődésre (a herék enyhén késve szálltak le, a csöves csontok hossza reverzibilisen csökkent, megnyúlt az ivari ciklus). Enyhén megnövekedett pre- és posztimplantációs veszteséget, csökkent átlagutódszámot, valamint csökkent here- és mellékheresúlyt figyeltek meg a humán terápiás expozíció 7-szeresének megfelelő expozíció mellett. A humán terápiás expozíció 3,8-szorosának megfelelő expozíció mellett testicularis tubularis atrófiát, illetve a reprodukciós változók és a spermiumok morfológiájának minimális változását jegyezték fel.