Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, antipszichotikumok; ATC kód: N05AH01

A loxapin hatásosságát a feltevések szerint a dopamin D2-receptorok és a szerotonin 5-HT2Areceptorok nagy affinitású antagonizmusa mediálja. A loxapin a noradrenerg, a hisztaminerg és a kolinerg receptorokhoz kötődik, és e rendszerekkel való kölcsönhatása befolyásolhatja farmakológiai hatásainak spektrumát.

Több állatfajban a subcorticalis gátló területek ingerelhetőségi szintjének nyugtató hatásokkal és az agresszív viselkedés gátlásával járó változásait figyelték meg.

Klinikai hatásosság

A két III. fázisú vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél legalább közepes szintű akut nyugtalanság (legalább 14 pont a pozitív és negatív tünetegyüttes skála (PANSS) izgatottsági összetevőjénél (PEC) (gyenge impulzuskontroll, feszültség, ellenségesség, együttműködés hiánya, valamint izgatottság) állt fenn. A 004-301-es számú vizsgálatba a schizophrenia diagnózisa alapján választották be a betegeket. A 004-302-es számú vizsgálatba a bipoláris zavar diagnózisa (folyamatban lévő mániás vagy kevert epizód) alapján választották be a betegeket. A betegek a diagnózis óta eltelt évek és a korábbi kórházi felvételek alapján jelentős és hosszan fennálló pszichiátriai betegségben szenvedtek (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve], 4. kiadás [DSM-IV]). A betegeket placebo-, 4,5 mg-os ADASUVE-, illetve 9,1 mg-os ADASUVE-kezelésre randomizálták.

A randomizált betegek átlagos életkora a 004-301-es számú vizsgálatban 43,1 év, a 004-302-es számú vizsgálatban pedig 40,8 év volt: a fiatal felnőttek (18-25 évesek) mindkét vizsgálatban alulreprezentáltak voltak (7,3%). A schizophrenia vizsgálatban a nők alulreprezentáltak voltak (26,5%), míg a 004-302-es számú vizsgálat betegeinek közel fele (49,7%) volt férfi. A skizofréniában szenvedő betegek körülbelül 35%-a szedett egyidejűleg antipszichotikumot a beadás időpontjában, míg a bipoláris zavarban szenvedő betegek mintegy 13%-a szedett ilyen gyógyszereket. A betegek többsége, a skizofréniás betegek körülbelül 82%-a és a bipoláris zavarban szenvedők 74%-a, mindkét III. fázisú vizsgálatban dohányzó volt.

Az első adag beadása után legalább 2 órával egy második adagot alkalmaztak, ha a nyugtalanság nem csökkent megfelelő mértékben. Szükség esetén egy harmadik adagot alkalmaztak, legalább 4 órával a 2. adag után. Ha orvosi szempontból szükséges volt, kiegészítő gyógyszert (intramuszkuláris lorazepám) adtak be. Az elsődleges végpont az ADESUVE két adagját, illetve a placebo adását követő PEC-pontszám abszolút változása volt a kiindulás és az 1. adag utáni 2. óra között. A többi végpont között szerepelt a PEC és CGI-I (Clinical Global Impression - Improvement, Klinikai globális benyomás - Javulás) reagálók aránya az 1. adag után 2 órával, valamint azon betegek száma az egyes csoportokban, akik 1, 2 vagy 3 adagot kaptak a vizsgálati készítményből, kiegészítő gyógyszerrel vagy a nélkül. Reagálónak azok a betegek számítottak, akiknél a kiindulási értékhez képest ?40%-os csökkenést mértek az összes PEC-pontszámban, illetve akiknél a CGI-I értéke 1 (nagyon nagymértékű javulás) vagy 2 (nagymértékű javulás) volt.

A nyugtalanság csökkenése mind a 4,5 mg-os, mind a 9,1 mg-os adag esetében érzékelhető volt 10 perccel az 1. adag után, az első felmérési időpontban, valamint a 24 órás értékelési időszak összes további felmérési időpontjában a skizofréniás és a bipoláris zavarban szenvedő betegeknél egyaránt.

A populáció (életkor, rassz és nem szerinti) alcsoportjainak vizsgálata nem mutatta ki az alcsoportok eltérő válaszkészségét.

A főbb eredményeket lásd az alábbi táblázatban.
A pivotális hatásossági vizsgálatok főbb eredményei: a 4,5 mg és 9,1 mg ADASUVE, illetve a placebo összehasonlítása

Vizsgálat
Betegek
004-301
Schizophrenia

004-302
Bipoláris zavar

Kezelés
N
Plac.
115
4,5 m g 116
9,1 mg
112
Plac.
105
4,5 mg
104
9,1 mg
105

Kiindulás
17,4
17,8
17,6
17,7
17,4
17,3

Változás 2 órával az adag után
-5,5
-8,1+
-8,6*
-4,9
-8,1*
-9,0*

SD
4,9
5,2
4,4
4,8
4,9
4,7

30 perccel az adag után
27,8%
46,6%
57,1%
23,8%
59,6%
61,9%

2 órával az adag után
38,3%
62,9%
69,6%
27,6%
62,5%
73,3%

CGI-I választ mutatók százalékos aránya
35,7%
57,4%
67,0%
27,6%
66,3%
74,3%

Egy
46,1%
54,4%
60,9%
26,7%
41,3%
61,5%

Kettő
29,6%
30,7%
26,4%
41,0%
44,2%
26,0%

Három
8,7%
8,8%
7,3%
11,4%
5,8%
3,8%

Kiegészítő gyógyszer
15,6%
6,1%
5,4%
21,0%
8,6%
8,6%
*= p<0,0001 += p<0,01
PEC reagálók = >40%-os változás a kiindulási PEC-pontszámhoz képest;
CGI-I reagálók = a CGI-I értéke 1 (nagyon nagymértékű javulás) vagy 2 (nagymértékű javulás) Plac. = placebo SD = szórás

Egy szupportív II. fázisú, egyadagos vizsgálatban, amelybe összesen 129, skizofréniában, illetve schizoaffectiv zavarban szenvedő beteget választottak be, a PEC változása 2 órával az adag után -5,0 volt a placebo, -6,7 a 4,5 mg ADASUVE és -8,6 (p<0,001) a 9,1 mg ADASUVE esetében. Kiegészítő gyógyszert a betegek 32,6, 11,1, illetve 14,6%-ánál alkalmaztak.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén a 0-12 éves kor közötti korosztálynál eltekint az
ADASUVE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől schizophrenia esetén; illetve a 010 éves kor közötti korosztálynál bipoláris zavar kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén 12-18 éves kor közötti korosztálynál halasztást engedélyez az ADASUVE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően schizophrenia kezelése esetén, illetve 10-18 éves kor közötti korosztálynál bipoláris zavar kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az ADASUVE alkalmazása a loxapin gyors felszívódását eredményezte, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő medián értéke (tmax) 2 perc volt. A loxapin-expozíció a beadás utáni első 2 órában (AUC0-2h, a korai expozíció mércéje, amely a terápiás hatás kialakulása szempontjából releváns) egészséges alanyoknál 25,6 ng×óra/ml volt a 4,5 mg-os adag, és 66,7 ng×óra/ml a 9,1 mg-os adag esetében.

A loxapin farmakokinetikai paramétereit tartós, stabil antipszichotikus kezelésben részesülő betegeknél határozták meg, 4 órás időközönként adott, összesen 3 adag ADASUVE (4,5 mg vagy 9,1 mg) ismételt alkalmazását követően. A plazmában mért átlagos csúcskoncentrációk hasonlóak voltak az ADASUVE első és harmadik adagja után, ami minimális felhalmozódásra utal a 4 órás adagolási intervallum folyamán.

Eloszlás

A loxapin gyorsan távozik a plazmából, és eloszlik a szövetekben. A szájon át történő adagolást alkalmazó állatkísérletek arra utalnak, hogy a kezdeti eloszlás során a készítmény elsősorban a tüdőbe, az agyba, a lépbe, a szívbe és a vesékbe kerül. A loxapin 96,6%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A loxapin nagymértékben metabolizálódik a májban, és ez a folyamat több metabolitot eredményez. A fő metabolikus útvonalak a következők: hidroxilálás 8-OH-loxapin és 7-OH-loxapin képződésével, Noxidálás loxapin-N-oxid képződésével, valamint demetilálás amoxapin képződésével. Embernél (szisztémás expozíciót feltételezve) a következő sorrendet figyelték meg az ADASUVE metabolitjai között: 8-OH-loxapin >> loxapin-N-oxid > 7-OH-loxapin > amoxapin (a 8-OH-loxapin plazmaszintje hasonló volt, mint az anyavegyületé). Míg a 8-OH-loxapin nem fejt ki farmakológiai aktivitást a D2receptorra, a másodlagos metabolit, a 7-OH-loxapin, nagy affinitással kötődik a D2-receptorokhoz.

A loxapin több CYP450 izoenzim szubsztrátja. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a 7-OHloxapint főleg a CYP3A4 és 2D6 izoenzim, a 8-OH-loxapint főleg a CYP1A2 izoenzim, az amoxapint főleg a CYP3A4, 2C19 és 2C8 izoenzim, a loxapin-N-oxidot pedig az FMO-k képezik. Annak lehetőségét, hogy a loxapin és metabolitjai (amoxapin, 7-OH-loxapin, 8-OH-loxapin és loxapin-N-oxid) gátolhatják a CYP450 által mediált gyógyszer-metabolizmust, a következő CYP izoenzimek esetében vizsgálták in vitro: 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4. Nem figyeltek meg jelentős gátlást. Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a loxapin és a 8-OHloxapin klinikailag releváns koncentrációkban nem CYP 1A2, 2B6 vagy 3A4 enzim induktorok. Ezen túlmenően az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a loxapin és a 8-OH-loxapin nem UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 és 2B15 inhibitorok.

Elimináció

A loxapin legnagyobb része az első 24 órában választódik ki. A metabolitok a vizeletbe konjugátumok formájában, a székletbe pedig konjugálatlanul választódnak ki. A terminális eliminációs felezési idő (T1/2) 6 és 8 óra között változott.

Linearitás/nem-linearitás

Az ADASUVE beadása után a loxapin átlagos plazmakoncentrációja a klinikai dózistartományban lineáris volt. Az AUC0-2h, az AUCinf és a Cmax dózisfüggő módon növekedett.

Farmakokinetika speciális betegpopulációkban

Dohányzók

A dohányzók és nemdohányzók expozícióját összehasonlító populáció-farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a dohányzás (amely indukálja a CYP1A2 izoenzimet) minimális hatást fejtett ki az ADASUVE-kezelésre. A dohányzás alapján nem javasolt az adagolás módosítása.

A dohányzó nőknél az ADASUVE és az aktív metabolit, a 7-OH-loxapin expozíciója (AUCinf) alacsonyabb volt, mint a nemdohányzó nőknél (84%-os, illetve 109%-os 7-OH-loxapin/loxapin arány), ami valószínűleg a dohányzók emelkedett loxapin clearance-ének a következménye.

Demográfia

Az ADASUVE beadását követő loxapin-expozícióban és eloszlásban az életkor, a nem, a rassz, a testtömeg, illetve a testtömegindex (BMI) alapján nem volt jelentős különbség.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai biztonságossági adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható, kivéve a nemi szervek szöveteit érintő elváltozásokat, amelyek a loxapin hosszú távú farmakológiai hatásával kapcsolatosak. Hasonló elváltozások, például gynaecomastia, ismertek embernél, de csak hyperprolactinaemiát okozó gyógyszerek hosszú távú alkalmazását követően.

A nőstény patkányok a szájon át adott loxapinnal végzett kezelés után perzisztáló dioestrus miatt nem párosodtak. Az embrionális/magzati fejlődési és perinatális vizsgálatok fejlődési visszamaradásra utaló jeleket (alacsony súly, késleltetett csontosodás, hydronephrosis, hydroureter és/vagy vesemedencetágulat csökkent méretű vagy hiányzó papillákkal), valamint megnövekedett perinatális és neonatális halálozást mutattak olyan patkányok utódaiban, amelyeket a vemhesség középső szakaszától az emberi felhasználásra javasolt maximális ADASUVE adagnál alacsonyabb mg/m2 alapon számolt orális adagokkal kezeltek (lásd 4.6 pont).