Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció (FlexTouch). Tresiba 200 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció (FlexTouch). Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció patronban Oldatos injekció (Penfill). Tiszta, színtelen, semleges oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 egység degludek inzulint tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, 3 ml oldatban. 1 ml oldat 100 egység degludek inzulint tartalmaz* (egyenértékű 3,66 mg degludek inzulinnal). Tresiba 200 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 600 egység degludek inzulint tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, 3 ml oldatban. 1 ml oldat 200 egység degludek inzulint tartalmaz* (egyenértékű 7,32 mg degludek inzulinnal). Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció patronban 300 egység degludek inzulint tartalmaz patrononként, 3 ml oldatban. 1 ml oldat 100 egység degludek inzulint tartalmaz* (egyenértékű 3,66 mg degludek inzulinnal). *Rekombináns DNS technológiával Saccharomyces cerevisiae-ben állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása glicerin metakrezol fenol cink-acetát sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Diabetes mellitus kezelése felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél 1 éves kortól. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ez a gyógyszer bázis inzulin, melyet subcutan kell alkalmazni naponta egyszer a nap bármely szakában, lehetőleg mindennap ugyanabban az időben. Az inzulinanalógok, így a degludek inzulin hatáserősségét egységekben fejezik ki. Egy (1) egység degludek inzulin 1 nemzetközi egység humán inzulinnak, 1 egység glargin inzulinnak (100 egység/ml), vagy 1 egység detemir inzulinnak felel meg. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésekor ez a gyógyszer alkalmazható önmagában vagy orális antidiabetikumokkal, GLP-1 receptor agonistákkal, illetve bólus inzulinnal alkotott bármilyen kombinációban (lásd 5.1 pont). 1-es típusú diabetes mellitus esetén a Tresiba injekciót az étkezések idején fellépő inzulinigény kielégítésére rövid vagy gyors hatású inzulinnal kombinációban kell alkalmazni. A Tresiba injekciót az egyes betegek egyéni inzulinigényének megfelelően kell adagolni. Javasolt a glikémiás kontrollt az éhomi vércukorszint alapján végzett dózisbeállítással optimalizálni. A dózis módosítására lehet szükség, ha a beteg fizikai aktivitása növekszik, megváltoztatja a szokásos étrendjét, vagy kísérőbetegség esetén. Tresiba 100 egység/ml és Tresiba 200 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Tresiba kétféle hatáserősségben kerül forgalomba. Mindkettő esetén a szükséges adagot egységekben lehet beállítani. A beállítható adag lépésköze azonban különböző ennek a gyógyszernek a kétféle hatáserőssége esetén. • A Tresiba 100 egység/ml esetén 1 - 80 egység közötti, 1 egységnyi lépésenként beállítható adag adható be egy injekcióban. • A Tresiba 200 egység/ml esetén 2 - 160 egység közötti, 2 egységnyi lépésenként beállítható adag adható be egy injekcióban. A beadandó adag térfogata fele a 100 egység/ml koncentrációjú bázis inzulin készítményekének. Az adagszámláló a hatáserősségtől függetlenül mutatja az egységek számát, tehát a beteg új hatáserősségre való átállításakor nem kell az adagot átszámítani. Az alkalmazás időzítésének rugalmassága Olyan esetekben, amikor nem lehetséges a Tresiba beadása a nap ugyanazon szakában, a Tresiba esetén lehetőség van az inzulin beadásának az időzítését rugalmasan kezelni (lásd 5.1 pont). Az egyes injekciók között legalább 8 órás időközt mindig biztosítani kell. Gyermekek és serdülők esetén nincs klinikai tapasztalat a Tresiba alkalmazásának rugalmas időzítésével kapcsolatban. Azoknak a betegeknek, akik elfelejtik egy adag beadását, javasolt a kihagyott adagot akkor beadni, amint a beteg felfedezi a mulasztását, majd a szokásos napi egyszeri adagolási rendet folytatni. A kezelés elkezdése 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A javasolt napi kezdő adag 10 egység, majd egyénileg kell beállítani az adagolást. 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A Tresiba injekciót naponta egyszer, étkezési inzulinnal kell alkalmazni, majd egyénileg kell beállítani az adagolást. Átállítás más inzulingyógyszerről Az átállítás ideje alatt és az azt követő hetekben a vércukorszint szoros ellenőrzése ajánlott. Szükségessé válhat az egyidejűleg adott gyors hatású vagy rövid hatású inzulin készítmények vagy egyéb kiegészítő antidiabetikus kezelés adagjának és időzítésének módosítása. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A 2-es típusú diabetesben szenvedő, napi egyszeri bázis, bázis-bólus, premix vagy a beteg által kevert inzulinkezelésben részesülő betegek esetében a bázis inzulin egységről egységre történő váltással átállítható a Tresiba injekcióra a korábbi bázis inzulin adag alapján, majd ezt követően egyénileg kell beállítani az adagolást. A korábbi bázis inzulin adag alapján az adag 20%-os csökkentését, majd ezt követően az adagolás egyéni beállítását mérlegelni kell, ha - a Tresiba injekcióra történő átállítás napi kétszeri bázis inzulinról történik; - a Tresiba injekcióra történő átállítás (300 egység/ml) glargin inzulinról történik. 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek 1-es típusú diabetesben szenvedő betegnél - a korábbi bázis inzulin adag alapján vagy a folyamatos subcutan inzulin infúziós rezsim bázis komponense alapján - az adag 20%-os csökkentését, majd ezt követően - a glikémiás válasz alapján - az adagolás egyéni beállítását mérlegelni kell. A Tresiba GLP-1 receptor agonistával való együttes alkalmazása 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél Amikor a Tresiba injekciót GLP-1 receptor agonistához adják, az ajánlott kezdő napi adag 10 egység, amit az adagolás személyre szabott beállításának kell követnie. Amikor a GLP-1 receptor agonistát a Tresiba injekcióhoz adják, ajánlott a Tresiba adagját 20%-kal csökkenteni a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében. Ezt követően az adagolást személyre szabottan kell beállítani. A Tresiba alkalmazható időseknél. A vércukor fokozott ellenőrzésére és az adag egyéni beállítására van szükség (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás A Tresiba alkalmazható vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. A vércukor fokozott ellenőrzésére és az adag egyéni beállítására van szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Nincs klinikai tapasztalat ennek a gyógyszernek 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásával. Ez a gyógyszer alkalmazható serdülőknél és gyermekeknél 1 éves kortól (lásd 5.1 pont). Amikor a bázis inzulint Tresiba injekcióra cserélik, a hypoglykaemia kockázatának lehető legkisebbre csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont) a bázis és a bólus inzulin adagjának csökkentését egyénileg mérlegelni kell. Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra. A Tresiba injekciót tilos intravénásan beadni, mert súlyos hypoglykaemiát okozhat. Ezt a gyógyszert tilos intramuscularisan beadni, mert ez megváltoztathatja a felszívódását. Ezt a gyógyszert tilos inzulin infúziós pumpában alkalmazni. A Tresiba injekciót tilos az előretöltött injekciós toll patronjából egy fecskendőbe szívni (lásd 4.4 pont). A Tresiba injekciót subcutan kell beadni a combba, a felkarba vagy a hasfalba. A lipodystrophia és a cutan amyloidosis (lásd 4.4 és 4.8 pont) kockázatának csökkentése érdekében az injekció beadási helyét mindig váltogatni kell ugyanazon a régión belül. A betegeket utasítani kell, hogy mindig új tűt használjanak. Az inzulinadagoló injekciós tollhoz való tű ismételt használata növeli a tű elzáródásának a veszélyét, ami alul- vagy felüldozírozást okozhat. Tűelzáródás esetén a betegnek a betegtájékoztatóval együtt kapott használati utasításban leírt utasításokat kell követnie (lásd 6.6 pont). Tresiba 100 egység/ml és Tresiba 200 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Tresiba előretöltött injekciós tollba (FlexTouch) töltve kerül forgalomba, amelyet a NovoFine vagy a NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra terveztek. - A 100 egység/ml előretöltött injekciós toll 1 - 80 egység közötti, 1 egységnyi lépésenként beállított adag beadását teszi lehetővé. - A 200 egység/ml előretöltött injekciós toll 2 - 160 egység közötti, 2 egységnyi lépésenként beállított adag beadását teszi lehetővé. Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció patronban A Tresiba patronba (Penfill) töltve kerül forgalomba, amit a Novo Nordisk inzulinadagoló rendszerekkel és a NovoFine vagy NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra terveztek. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypoglykaemia Az étkezés kihagyása, vagy a szokásostól eltérő, fokozott testmozgás hypoglykaemiához vezethet. Hypoglykaemia jelentkezhet, ha az inzulinszükséglethez viszonyítva túl nagy az inzulinadag (lásd a 4.5, 4.8 és 4.9 pontot). Gyermekeknél, a hypoglykaemia kockázatának lehető legkisebbre csökkentése érdekében óvatosságra van szükség az inzulinadagoknak (különösen bázis-bólus rezsim esetén) a táplálkozáshoz és a fizikai aktivitáshoz való igazítása során. Azok a betegek, akiknél jelentősen javult a glikémiás kontroll (például intenzív inzulinkezelés következtében) a hypoglykaemiára figyelmeztető szokásos tüneteik megváltozását tapasztalhatják, és ennek megfelelően kell őket tanáccsal ellátni. Régóta fennálló diabetes esetén a szokásos figyelmeztető tünetek megszűnhetnek. Egyidejű betegségek, különösen a fertőzések és a láz, általában megnövelik a beteg inzulinszükségletét. Egyidejű vesebetegség, májbetegség vagy a mellékvesét, az agyalapi mirigyet vagy a pajzsmirigyet érintő társbetegség szükségessé teheti az inzulinadag módosítását. A többi bázis inzulin készítményhez hasonlóan, a Tresiba hosszú hatástartama is késleltetheti a hypoglykaemia megszűnését. Hyperglykaemia Súlyos hyperglykaemia esetén javasolt gyors hatású inzulin alkalmazása. A nem megfelelő adagolás, és/vagy a kezelés megszakítása olyan betegek esetében, akiknek szükségük van inzulinra, hyperglykaemiához és potenciálisan diabeteses ketoacidosishoz vezethet. Továbbá egyidejű betegségek, különösen a fertőzések hyperglykaemiához vezethetnek, és így megnövelhetik az inzulinszükségletet. A hyperglykaemia első tünetei rendszerint fokozatosan, órák, illetve napok alatt alakulnak ki, és a következők lehetnek: szomjúságérzés, gyakori vizeletürítés, émelygés, hányás, álmosság, kipirult és száraz bőr, szájszárazság, étvágytalanság, valamint acetonos lehelet. 1-es típusú diabetes mellitusban a kezeletlen hyperglykaemiás események végül diabeteses ketoacidosishoz vezetnek, ami potenciálisan halálos. Átállítás más inzulingyógyszerről A beteg átállítása más típusú, márkájú vagy gyártmányú inzulinra orvosi felügyelet mellett történjen, és az adagolás módosítását teheti szükségessé. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A betegeket fel kell szólítani, hogy folyamatosan váltogassák az injekció beadási helyét a lipodystrophia és a cutan amyloidosis kockázatának csökkentése érdekében. Ha ilyen reakciókat mutató helyekre adják be az inzulin-injekciókat, fennáll az inzulin késleltetett felszívódásának kockázata, ami ronthatja a glykaemiás kontrollt. Beszámoltak arról, hogy hypoglykaemiához vezetett, amikor a beteg hirtelen olyan injekciózási helyre váltott, amely nem volt érintett ilyen elváltozás által. Az injekciózási hely egy ilyen elváltozás által érintett területről egy nem érintett területre történő váltása után a vércukorszint monitorozása javasolt, és mérlegelhető az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítása is. Pioglitazon és inzulingyógyszerek kombinációja Inzulin és pioglitazon egyidejű alkalmazása során néhány esetben szívelégtelenség kialakulásáról számoltak be, különösen olyan betegekkel kapcsolatban, akiknél már fennálltak a szívelégtelenségre hajlamosító kockázati tényezők. A Tresiba és a pioglitazon egyidejű alkalmazásának mérlegelése során ennek lehetőségére mindig gondolni kell. Amennyiben a két gyógyszer kombinációját alkalmazzák, a beteget megfigyelés alatt kell tartani a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek megjelenése, a testtömeggyarapodás és az oedéma kialakulása szempontjából. A pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni, ha a szívbetegség tüneteiben bármilyen rosszabbodás tapasztalható. Szembetegség Az inzulinkezelés intenzifikálása következtében hirtelen javuló glikémiás kontroll a diabeteses retinopathia átmeneti rosszabbodásával társulhat, míg a hosszú távon jó glikémiás kontroll csökkenti a diabeteses retinopathia súlyosbodásának kockázatát. A gyógyszerelési hibák elkerülése A betegeket utasítani kell, hogy minden egyes injekció beadása előtt ellenőrizzék az inzulin címkéjét, nehogy véletlenül összetévesszék egymással a Tresiba kétféle hatáserősségét vagy a Tresiba injekciót összetévesszék más inzulinkészítménnyel. A betegeknek az injekciós toll adagszámlálóján vizuálisan kell ellenőrizniük a beállított egységek számát. Ezért a betegek öninjekciózásának feltétele, hogy le tudják olvasni az injekciós toll adagszámlálóját. A vak vagy rosszul látó betegeket arra kell utasítani, hogy mindig kérjenek segítséget egy jól látó és az inzulinadagoló eszköz használatára kiképzett személytől. Az adagolási hibák és a potenciális túladagolás elkerülése érdekében a betegeknek és az egészségügyi szakembereknek sohasem szabad egy fecskendő segítségével kiszívni a gyógyszert az előretöltött injekciós tollban lévő patronból. Tűelzáródás esetén a betegnek a betegtájékoztatóval együtt kapott használati utasításban leírt utasításokat kell követnie (lásd 6.6 pont). Inzulinellenes antitestek Az inzulin alkalmazása inzulinellenes antitestek képződését okozhatja. Ritka esetekben ilyen inzulinellenes antitestek jelenléte az inzulin adagjának módosítását teheti szükségessé a hyper- vagy hypoglykaemia hajlam korrekciója érdekében. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ez a gyógyszer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindamellett, a hypoglykaemia következtében a beteg koncentráló képessége és reakciókészsége károsodhat. Ez kockázatot jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy gépkezelés). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy fokozott elővigyázatossággal igyekezzenek elkerülni a hypoglykaemiát vezetéskor. Ez különösen azok esetében fontos, akiknél csökkent vagy hiányzik a hypoglykaemia figyelmeztető tünetei iránti érzékenység, valamint akiknek gyakran vannak hypoglykaemiás epizódjai. A gépjárművezetésre vonatkozó ajánlást ezen körülmények között kell meghatározni. 4.9 Túladagolás Az inzulin esetében a túladagolásnak nincs konkrét meghatározása. Mindamellett, egymást követő stádiumokban hypoglykaemia alakulhat ki, ha egy beteg a szükségesnél több inzulint kap: • Az enyhe hypoglykaemiás epizódokat glükóz vagy egyéb cukortartalmú élelmiszer szájon át történő adásával lehet kezelni. Ajánlatos ezért, hogy a beteg állandóan hordjon magánál glükóztartalmú élelmiszert. • A súlyos hypoglykaemiás rosszullétek, amikor a beteg nem tudja önmagát kezelni, glükagonnal (0,5 - 1,0 mg) kezelhetők, amelyet erre betanított személy ad be intramuscularisan vagy subcutan; illetve egészségügyi személyzet által intravénásan alkalmazott glükózzal. Intravénásan glükózt kell adni, ha a beteg 10 - 15 percen belül nem reagál a glükagonra. Miután a beteg visszanyerte az eszméletét, a visszaesés megelőzése érdekében ajánlatos a szájon át történő szénhidrátbevitel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Számos gyógyszerről ismert, hogy befolyásolja a glükóz metabolizmusát. A következő anyagok csökkenthetik az inzulinigényt: Orális antidiabetikus gyógyszerek, GLP-1-receptor agonisták, monoaminoxidáz-gátlók (MAO-gátlók), béta-blokkolók, angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlók, szalicilátok, anabolikus szteroidok és szulfonamidok. A következő anyagok növelhetik az inzulinigényt: Orális fogamzásgátlók, tiazidok, glükokortikoidok, pajzsmirigyhormonok, szimpatomimetikumok, növekedési hormon és danazol. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit. Az oktreotid/lanreotid növelheti is, de csökkentheti is az inzulinigényt. Az alkohol fokozhatja is, de csökkentheti is az inzulin vércukorszintet csökkentő hatását. 6.2 Inkompatibilitások Ezt a gyógyszert tilos más gyógyszerekkel összekeverni. A Tresiba injekcióhoz adott anyagok a degludek inzulin lebomlását okozhatják. A Tresiba injekciót tilos infúziós folyadékokhoz adni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatás a hypoglykaemia (lásd alább a "Kiválasztott mellékhatások leírása" című szakaszt). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban felsorolt mellékhatások klinikai vizsgálatokból származnak, és MedDRA szervrendszer szerint lettek osztályozva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi konvenció alapján határozták meg: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység Urticaria Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypoglykaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Lipodystrophia Nem ismert Cutan amyloidosis† Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Nem gyakori Perifériás oedema † Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatás Kiválasztott mellékhatások leírása Immunrendszeri betegségek és tünetek Az inzulinkészítmények alkalmazásakor előfordulhatnak allergiás reakciók. A magára az inzulinra vagy a segédanyagokra való azonnali típusú allergiás reakciók potenciálisan életveszélyesek lehetnek. A Tresiba alkalmazásakor ritkán számoltak be túlérzékenységről (ez a nyelv és az ajkak duzzanata, hasmenés, hányinger, fáradtság és viszketés formájában nyilvánult meg) és csalánkiütésről. Hypoglykaemia Hypoglykaemia akkor jelentkezhet, ha az inzulinszükséglethez viszonyítva az inzulinadag túl magas. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsökhöz vezethet, ami átmeneti vagy tartós agykárosodást vagy akár halált is okozhat. A hypoglykaemia tünetei általában hirtelen jelentkeznek. Ezek a következők lehetnek: hideg verejtékezés, hűvös és sápadt bőr, kimerültség, idegesség vagy remegés, szorongás, szokatlan fáradtság vagy gyengeség, zavartság, koncentrálási nehézség, álmosság, rendkívül erős éhség, látászavarok, fejfájás, hányinger és szívdobogásérzés. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lipodystrophia (beleértve a lipohypertrophiát és a lipoatrophiát is) és cutan amyloidosis alakulhat ki az injekció helyén, késleltetve az inzulin helyi felszívódását. Az injekció beadási helyének folyamatos változtatása a megadott területen belül csökkentheti vagy megelőzheti ezeket a reakciókat (lásd 4.4 pont). Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A Tresiba injekcióval kezelt betegek esetében előfordultak reakciók az injekció beadásának helyén (többek között haematoma a beadás helyén, fájdalom, vérzés, bőrpír, csomók, duzzanat, a bőr elszíneződése, viszketés, melegség és terime az injekció beadásának helyén). Ezen reakciók általában enyhék és átmeneti jellegűek, és rendszerint a kezelés folytatása során megszűnnek. Gyermekek és serdülők A Tresiba injekciót gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél a farmakokinetikai tulajdonságok vizsgálatára alkalmazták (lásd 5.2 pont). Hatásosságát és biztonságosságát 1 éves és idősebb, de kevesebb, mint 18 éves gyermekeknél egy hosszú távú vizsgálattal igazolták. A gyermekeknél észlelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága nem mutatott különbséget a diabetesben szenvedő átlagpopulációhoz képest (lásd 5.1 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Az idősek és a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a klinikai vizsgálatok adatai alapján nem mutatott különbséget az átlagpopulációban szerzett szélesebb tapasztalatokhoz viszonyítva. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek. Injekcióként történő beadásra való, hosszú hatástartamú inzulinok és inzulinanalógok. ATC kód: A10AE06. Hatásmechanizmus A degludek inzulin specifikusan kötődik a humán inzulinreceptorhoz, és ugyanolyan farmakológiai hatásokat fejt ki, mint a humán inzulin. Az inzulin vércukorszint-csökkentő hatása annak köszönhető, hogy egyrészt az izom- és zsírsejteken található receptorokhoz való kötődése után a sejtek glükóz felvétele fokozódik, másrészt ezzel egyidejűleg gátolja a májból történő glükóz kibocsátást. Farmakodinámiás hatások A Tresiba bázis inzulin, amely subcutan injekciót követően oldható multi-hexamereket képez, és az így keletkező depóból a degludek inzulin folyamatosan és lassan szívódik fel a keringésbe, ami a Tresiba lapos és stabil vércukorszint-csökkentő hatásához vezet (lásd az 1. ábrát). Napi egyszeri kezelés esetén a Tresiba vércukorszint-csökkentő hatása a glargin inzulinnal ellentétben 24 órán keresztül egyformán oszlott meg az első 12 óra és a második 12 óra között (AUCGIR,0-12óra,SS/AUCGIR,teljes,SS = 0,5). 1. ábra Glükóz infúzió sebességének profilja, egyenletes, egyensúlyi állapot, 0 - 24 óráig terjedő átlagos profil, adag: 100 egység/ml, 0,6 egység/ttkg, 1987-es számú vizsgálat A Tresiba hatástartama több mint 42 órán keresztül a terápiás dózistartományban van. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 - 3 napig történő adagolás után alakul ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban a degludek inzulin egy adagolási, azaz 0 - 24 óra közötti intervallumban (AUCGIR,?,SS) mért vércukorszint-csökkentő hatásának naponkénti változékonysága variációs együtthatóval kifejezve 20%, ami szignifikánsan alacsonyabb mint a (100 egység/ml) glargin inzulin esetében. A Tresiba teljes vércukorszint-csökkentő hatása az adag növelésével lineárisan nő. A Tresiba 100 egység/ml és a Tresiba 200 egység/ml teljes vércukorszint-csökkentő hatása hasonló a két gyógyszerből ugyanakkora dózis beadása esetén. Nincs klinikailag számottevő különbség ennek a gyógyszernek a farmakodinámiájában az idős és a fiatalabb felnőtt betegek között. Klinikai hatásosság és biztonságosság 11 nemzetközi, kontrollos, nyílt, randomizált, párhuzamos csoportos, a célérték elérésére végzett, 26 vagy 52 hetes időtartamú klinikai vizsgálatot végeztek, amelyekben összesen 4275, diabetes mellitusban szenvedő beteget (1102, 1-es típusú diabetes mellitusban és 3173, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget) kezeltek Tresiba injekcióval. A nyílt vizsgálatokban a Tresiba hatását 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél (2. táblázat), korábban inzulint nem kapott betegeknél (az inzulinkezelés elkezdése 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, 3. táblázat) és korábban már inzulinnal kezelt betegeknél (az inzulinkezelés intenzifikálása, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, 4. táblázat) rögzített és rugalmas adagolási idő esetén is (5. táblázat) vizsgálták, és megállapították, hogy a HbA1c csökkenése a vizsgálat kezdetétől a befejezéséig egyik vizsgálatban sem volt rosszabb, mint bármelyik összehasonlításként szolgáló gyógyszer - detemir inzulin és (100 egység/ml) glargin inzulin - esetében. Miközben a HbA1c-érték javulása nem volt rosszabb, a többi inzulinkészítményhez viszonyítva, addig a szitagliptinhez képest a Tresiba statisztikailag szignifikánsan jobb volt a HbA1c csökkentésében (4. táblázat). Egy prospektíven tervezett, az 1-es és 2--es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csoportjában végzett hét, nyílt, a célérték elérésére végzett megerősítő vizsgálat adataiból készített meta-analízis eredménye szerint a Tresiba jobbnak bizonyult az alkalmazási előírása szerint alkalmazott (100 egység/ml) glargin inzulinnál a kezelés által okozott, igazolt hypoglykaemiás epizódok alacsonyabb száma (ezt a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek csoportjában tapasztalt előny okozta, lásd a 1. táblázatot) és az igazolt éjszakai hypoglykaemiás epizódok alacsonyabb száma szempontjából. A hypoglykaemia csökkenését a Tresiba a glargin inzulinhoz képest alacsonyabb átlagos éhomi vércukorszinttel érte el. 1. táblázat. A hypoglykaemiát tanulmányozó meta-analízis eredményei Igazolt hypoglykaemiaa Becsült kockázati arány a degludek inzulin esetében a glargin inzulinhoz viszonyítva Összes Éjszakai 1-es és 2-es típusú diabetes mellitus (összesítve) 0,91* 0,74* Fenntartó fázisb 0,84* 0,68* Idős, ?65 éves betegek 0,82 0,65* 1-es típusú diabetes mellitus 1,10 0,83 Fenntartó fázisb 1,02 0,75* 2-es típusú diabetes mellitus 0,83* 0,68* Fenntartó fázisb 0,75* 0,62* Csak bázis inzulin kezelés a korábban inzulinnal nem kezelt betegek esetében 0,83* 0,64* *Statisztikailag szignifikáns a Igazolt hypoglykaemiának tekintették azokat az epizódokat, amelyek esetében a vércukorszint mért értéke < 3,1 mmol/l volt vagy a beteg külső segítségre szorult. Éjszakai igazolt hypoglykaemiának tekintették az éjfél és a reggel 6 óra közötti epizódokat. b A 16. hét után bekövetkezett epizódok. A hosszú távú Tresiba injekcióval történő kezelés esetén nincs klinikailag jelentős inzulin elleni antitestképződés. 2. táblázat. 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeken végzett nyílt klinikai vizsgálatok eredményei 52 hetes kezelés 26 hetes kezelés Tresiba1 (100 egység/ml) glargin inzulin1 Tresiba1 Detemir inzulin1 N 472 157 302 153 HbA1c(%) Vizsgálat végén 7,3 7,3 7,3 7,3 Átlagos változás -0,40 -0,39 -0,73 -0,65 Különbség: -0,01 [-0,14; 0,11] Különbség: -0,09 [-0,23; 0,05] Éhomi vércukorszint (mmol/l) Vizsgálat végén 7,8 8,3 7,3 8,9 Átlagos változás -1,27 -1,39 -2,60 -0,62 Különbség: -0,33 [-1,03; 0,36] Különbség: -1,66 [-2,37; -0,95] A hypoglykaemia gyakorisága (betegévenként) Súlyos 0,21 0,16 0,31 0,39 Igazolt2 42,54 40,18 45,83 45,69 Arány: 1,07 [0,89; 1,28] Arány: 0,98 [0,80; 1,20] Éjszakai igazolt2 4,41 5,86 4,14 5,93 Arány: 0,75 [0,59; 0,96] Arány: 0,66 [0,49; 0,88] 3. táblázat. A korábban inzulint nem kapott, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeken végzett nyílt klinikai vizsgálatok eredményei (az inzulinkezelés elkezdése) 52 hetes kezelés 26 hetes kezelés Tresiba3 (100 egység/ml) glargin inzulin1 Tresiba1 (100 egység/ml) glargin inzulin1 N 773 257 228 229 HbA1c(%) Vizsgálat végén 7,1 7,0 7,0 6,9 Átlagos változás -1,06 -1,19 -1,30 -1,32 Különbség: 0,09 [-0,04; 0,22] Különbség: 0,04 [-0,11; 0,19] Éhomi vércukorszint (mmol/l) Vizsgálat végén 5,9 6,4 5,9 6,3 Átlagos változás -3,76 -3,30 -3,70 -3,38 Különbség: -0,43 [-0,74; -0,13] Különbség: -0,42 [-0,78; -0,06] A hypoglykaemia gyakorisága (betegévenként) Súlyos 0 0,02 0 0 Igazolt4 1,52 1,85 1,22 1,42 Arány: 0,82 [0,64; 1,04] Arány: 0,86 [0,58; 1,28] Igazolt éjszakai2 0,25 0,39 0,18 0,28 Arány: 0,64 [0,42; 0,98] Arány: 0,64 [0,30; 1,37] 1 Napi egyszeri adagolási rend + metformin ± DPP-4 gátló. 2 Igazolt hypoglykaemiának tekintették azokat az epizódokat, amelyek esetében a vércukorszint mért értéke < 3,1 mmol/l volt, vagy a beteg külső segítségre szorult. Igazolt éjszakai hypoglykaemiának tekintették az éjfél és a reggel 6 óra közötti epizódokat. 4. táblázat. 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél végzett nyílt klinikai vizsgálatok eredményei: bal - korábban bázis inzulint alkalmazó betegek, jobb - korábban inzulint nem kapott betegek 52 hetes kezelés 26 hetes kezelés Tresiba1 (100 egység/ml) glargin inzulin1 Tresiba2 Szitagliptin2 N 744 248 225 222 HbA1c(%) Vizsgálat végén 7,1 7,1 7,2 7,7 Átlagos változás -1,17 -1,29 -1,56 -1,22 Különbség: 0,08 [-0,05; 0,21] Különbség: -0,43 [-0,61; -0,24] Éhomi vércukorszint (mmol/l) Vizsgálat végén 6,8 7,1 6,2 8,5 Átlagos változás -2,44 -2,14 -3,22 -1,39 Különbség: -0,29 [-0,65; 0,06] Különbség: -2,17 [-2,59; -1,74] A hypoglykaemia gyakorisága (betegévenként) Súlyos hypoglykaemia 0,06 0,05 0,01 0 Igazolt5 11,09 13,63 3,07 1,26 Arány: 0,82 [0,69; 0,99] Arány: 3,81 [2,40; 6,05] Igazolt éjszakai3 1,39 1,84 0,52 0,30 Arány: 0,75 [0,58; 0,99] Arány: 1,93 [0,90; 4,10] 5. táblázat. 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a rugalmas adagolási rendben alkalmazott Tresiba injekcióval végzett nyílt klinikai vizsgálat eredményei 26 hetes kezelés Tresiba1 Tresiba Flex2 (100 egység/ml) glargin inzulin3 N 228 229 230 HbA1c(%) Vizsgálat végén 7,3 7,2 7,1 Átlagos változás -1,07 -1,28 -1,26 Különbség: -0,13 [-0,29; 0,03]5 Különbség: 0,04 [-0,12; 0,20] Éhomi vércukorszint (mmol/l) Vizsgálat végén 5,8 5,8 6,2 Átlagos változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest -2,91 -3,15 -2,78 Különbség: -0,05 [-0,45; 0,35]5 Különbség: -0,42 [-0,82; -0,02] A hypoglykaemia gyakorisága (betegévenként) Súlyos 0,02 0,02 0,02 Igazolt4 3,63 3,64 3,48 Arány: 1,10 [0,79; 1,52]6 Arány: 1,03 [0,75; 1,40] Éjszakai igazolt4 0,56 0,63 0,75 Arány: 1,18 [0,66; 2,12]6 Arány: 0,77 [0,44; 1,35] 1 Napi egyszeri adagolási rend (az esti főétkezéskor) + a következő orális antidiabetikumok közül egy vagy kettő: szulfonilurea, metformin vagy DPP-4 gátló. 2 Rugalmas napi egyszeri adagolási rend (az adagok között körülbelül 8 - 40 óra telt el) + a következő orális antidiabetikumok közül egy vagy kettő: szulfonilurea, metformin DPP-4 gátló. 3 Napi egyszeri adagolási rend + a következő orális antidiabetikumok közül egy vagy kettő: szulfonilurea, metformin vagy DPP-4 gátló. 4 Igazolt hypoglykaemiának tekintették azokat az epizódokat, amelyek esetében a vércukorszint mért értéke < 3,1 mmol/l volt, vagy a beteg külső segítségre szorult. Éjszakai igazolt hypoglykaemiának tekintették az éjfél és a reggel 6 óra közötti epizódokat. 5 A Tresiba Flex és a Tresiba közötti különbség. 6 A Tresiba Flex / Tresiba arány. Egy 104 hetes klinikai vizsgálatban a Tresiba (degludek inzulin) és metformin kombinációjával kezelt, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek 57%-a elérte a HbA1c < 7,0% célértéket, a többi beteg egy 26 hetes nyílt klinikai vizsgálatban folytatta a kezelést, és őket kiegészítő liraglutidra, vagy (a legnagyobb étkezéskor alkalmazott) egyszeri adag aszpart inzulinra randomizálták. A degludek inzulin + liraglutid karon a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulin adagját 20%-kal csökkentették. A liraglutiddal való kiegészítés statisztikailag szignifikánsan nagyobb HbA1c (-0,73% a liraglutidnál vs. -0,40% a komparátornál, becsült középértékek) és testtömeg (-3,03 kg vs. 0,72 kg, becsült középértékek) csökkenést eredményezett a komparátorhoz viszonyítva. A hypoglykaemiás epizódok aránya (az expozíció betegéveiben számolva) statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt, amikor kiegészítésként liraglutidot adtak, ahhoz képest, mint amikor kiegészítésként az aszpart inzulin egyszeri adagját adták (1,0 vs. 8,15; arány: 0,13; 95%-os CI: 0,08-0,21). Ezenkívül két 64 hetes, kontrollos, kettős vak, randomizált, keresztezett, célérték elérésére irányuló vizsgálatot végeztek, a hypoglykaemia legalább egy kockázati tényezőjével rendelkező, 1-es típusú (501 beteg) vagy 2-es típusú (721 beteg) diabetes mellitusban szenvedő beteggel. A betegeket vagy Tresiba injekcióra vagy (100 egység/ml) glargin inzulinra randomizálták, majd ezt követően keresztezetten folytatták a vizsgálatot. A vizsgálatok a Tresiba injekcióval történő kezelés alatt jelentkező hypoglykaemia gyakoriságát értékelték a (100 egység/ml) glargin inzulinhoz viszonyítva (lásd 6. táblázat). 6. táblázat. 1-es típusú és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekkel végzett kettős vak, keresztezett klinikai vizsgálatok eredményei 1-es típusú diabetes mellitus 2-es típusú diabetes mellitus Tresiba1 (100 egység/ml) glargin inzulin1 Tresiba2 (100 egység/ml) glargin inzulin2 N 501 721 HbA1c (%) A vizsgálat megkezdésekor mért érték 7,6 7,6 Vizsgálat végén 6,9 6,9 7,1 7,0 Éhomi vércukorszint (mmol/l) A vizsgálat megkezdésekor mért érték 9,4 7,6 Vizsgálat végén 7,5 8,4 6,0 6,1 A súlyos hypoglykaemia gyakorisága3 Fenntartó fázis4 0,69 0,92 0,05 0,09 Arány: 0,65 [0,48; 0,89] Arány: 0,54 [0,21; 1,42] A súlyos vagy vércukorértékkel igazolt szimptomatikus hypoglykaemia gyakorisága3,5 Fenntartó fázis4 22,01 24,63 1,86 2,65 Arány: 0,89 [0,85; 0,94] Arány: 0,70 [0,61; 0,80] A súlyos vagy vércukorértékkel igazolt szimptomatikus éjszakai hypoglykaemia gyakorisága3,5 Fenntartó fázis4 2,77 4,29 0,55 0,94 Arány: 0,64 [0,56; 0,73] Arány: 0,58 [0,46; 0,74] 1 Napi egyszeri adagolási rendben + aszpart inzulin az étkezési inzulinszükséglet kielégítésére. 2 Napi egyszeri adagolási rendben ± orális antidiabetikumok (metformin, dipeptidil peptidáz-4-gátló, alfa-glükozidázgátló, tiazolidindion és nátrium-glükóz-kotranszporter-2-gátló bármilyen kombinációja). 3 Betegévenként. 4 Mindegyik kezelési fázisban a 16. héttől jelentkezett események. 5 A vércukorértékkel igazolt szimptomatikus hypoglykaemiát a hypoglykaemia tüneteivel konzisztens, és 3,1 mmol/l értéknél alacsonyabb plazma glükóz értékkel igazolt epizódként definiálták. Az éjszakai igazolt hypoglykaemiát az éjfél és reggel 6 óra közötti epizódként definiálták. A cardiovascularis eredmények értékelése A DEVOTE egy olyan randomizált, kettős vak és eseményalapú klinikai vizsgálat volt, melynek átlagos időtartama 2 év volt és amely a Tresiba cardiovascularis biztonságosságát hasonlította össze a (100 egység/ml) glargin inzulinnal 7637, olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő betegnél, akik nagy cardiovascularis kockázattal rendelkeztek. Az elsődleges analízist a randomizálástól a 3 komponensből álló első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE - major adverse cardiovascular events) eltelt idő alapján végezték, ahol komponensként a cardiovascularis halálozást, a nem fatalis myocardialis infarctust vagy a nem fatalis stroke-ot határozták meg. A vizsgálatot annak igazolására tervezték, hogy a MACE relatív hazárd (HR) előre meghatározott 1,3 kockázati ráhagyása mellett a Tresiba nem rosszabb, mint a glargin inzulin. A Tresiba glargin inzulinhoz viszonyított cardiovascularis biztonságossága beigazolódott (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (2. ábra). Az alcsoportelemzésekből származó eredményeket (pl. nem, diabetes időtartam, cardiovascularis kockázati csoport és előző inzulinrezsim) az elsődleges analízis eredményeivel illesztették. N: Azoknak a betegeknek a száma, akiknél az EVB által elismert esemény a vizsgálat során először jelentkezett. %: A randomizált betegek számához viszonyítva azon betegek százalékos aránya, akiknél az EVB által elismert esemény a vizsgálat során először jelentkezett. EVB: eseményvizsgáló bizottság . CV: Cardiovascularis. MI: Myocardialis infarctus. CI: 95%-os konfidencia intervallum. 2. ábra A kompozit 3 elemű MACE és az egyes cardiovascularis végpontok analízisének fasor-ábrája a DEVOTE vizsgálatban A vizsgálat megkezdésekor a HbA1c 8,4% volt mindkét kezelési csoportban és 2 év elteltével a HbA1c 7,5% volt mind a Tresiba, mind a glargin inzulin esetében. A Tresiba szuperiornak bizonyult a glargin inzulinnal szemben a súlyos hypoglykaemiás események alacsonyabb gyakoriságát és a súlyos hypoglykaemiát elszenvedő betegek alacsonyabb arányát tekintve. Az éjszakai súlyos hypoglykaemia gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a Tresiba, mint a glargin inzulin esetén (7. táblázat). 7. táblázat. A DEVOTE vizsgálat eredményei Tresiba1 (100 egység/ml) glargin inzulin N 3818 3819 A hypoglykaemia gyakorisága (100 betegévenként) Súlyos 3,70 6,25 Relatív kockázat: 0,60 [0,48; 0,76] Éjszakai súlyos2 0,65 1,40 Relatív kockázat: 0,47 [0,31; 0,73] A hypoglykaemiát elszenvedő betegek aránya (a betegek százaléka) Súlyos 4,9 6,6 Esélyhányados: 0,73 [0,60; 0,89] 1 A diabetes és a cardiovascularis betegség standard kezeléséhez kiegészítésként 2 Az éjszakai igazolt hypoglykaemiát az éjfél és reggel 6 óra közötti epizódként definiálták. Terhesség A Tresiba injekciót egy olyan nyílt, randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyben 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő terhes nőket bázis-bólus kezelési rendszerben bázis inzulinként Tresiba injekcióval (92 nő) vagy detemir inzulinnal (96 nő) kezeltek, és étkezési inzulinként mindkettőt aszpart inzulinnal együtt alkalmazták. (EXPECT). A 16. terhességi hét után, a szülés előtti utolsó tervezett HbA1c-viziten mért HbA1c alapján, a Tresiba nem volt rosszabb, mint a detemir inzulin. Ezenkívül nem figyeltek meg különbséget a kezelési csoportok között a glikémiás kontroll (HbA1c, éhomi és postprandiális vércukorszint változása) tekintetében a terhesség alatt. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a Tresiba és a detemir inzulin között az anyai biztonságossági végpontokra vonatkozólag: hipoglikémia, koraszülés és terhesség alatti nemkívánatos események. Praeeclampsiát 12 Tresiba injekcióval kezelt betegnél (13,2%), és 7 detemir inzulinnal kezelt betegnél (7,4%) jelentettek. Nem tervezett császármetszést 23 Tresiba injekcióval kezelt betegnél (25,3%), és 15 detemir inzulinnal kezelt betegnél (16,0%) jelentettek. A mindkét csoportban jelentett nemkívánatos események többsége nem volt súlyos, hanem enyhe volt. Nem valószínű, hogy a vizsgálati készítményhez kapcsolódtak, és a kimenetelük "meggyógyult/megoldódott" volt. Nem jelentettek halálesetet a vizsgálatba randomizált betegeknél. Peri- vagy neonatális halálesetről nem számoltak be. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a Tresiba és a detemir inzulin között a terhességi végpontok tekintetében (korai magzati elhalálozás, súlyos rendellenességek megléte, neonatalis hypoglykaemia, perinatalis mortalitás, neonatalis mortalitás, magzati macrosomia, a terhességi korhoz képest túl nagy magzat és nemkívánatos események a csecsemőnél a születés utáni 30 napban). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a Tresiba vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő betegcsoportok esetében: • 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 12 hónaposnál fiatalabb újszülöttek és csecsemők és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében, azon az alapon, hogy a gyógyszer által kezelendő betegség vagy állapot nem fordul elő ezekben a gyermekgyógyászati alcsoportokban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A Tresiba hatásosságát és biztonságosságát 1-es típusú diabetesben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy 26 hetes (n = 350) 1 : 1 elrendezésű, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amit egy 26 hetes kiterjesztési időszak követett (n = 280). A Tresiba karon 1 - 5 éves korú gyermekből 43, 6 - 11 éves korú gyermekből 70 és 12 - 17 éves serdülőből 61 vett részt. Az 52. héten a naponta egyszer alkalmazott Tresiba hasonló HbA1c-csökkenést és a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest nagyobb éhomi plazma glükózszint-csökkenést mutatott, mint a naponta egyszer vagy kétszer alkalmazott komparátor detemir inzulin. A Tresiba, a detemir inzulinhoz képest, ezt 30%-kal alacsonyabb napi adaggal érte el. A súlyos hypoglykaemia (ISPAD definíció: 0,51 vs. 0,33), az igazolt hypoglykaemia (57,71 vs. 54,05) és az éjszakai igazolt hypoglykaemia (6,03 vs. 7,60) gyakorisága (az események száma expozíciós betegévre vetítve) összehasonlítható volt a Tresiba és a detemir inzulin esetén. Mindkét kezelési karon, a 6 - 11 éves gyermekeknél az igazolt hypoglykaemia gyakorisága számszerűen nagyobb volt, mint más korcsoportoknál. A Tresiba karon, a 6 - 11 éves gyermekeknél a súlyos hypoglykaemia számszerűen nagyobb gyakoriságát figyelték meg. A ketosissal járó hyperglykaemia gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a Tresiba esetén a detemir inzulinhoz viszonyítva, sorrendben 0,68 és 1,09. A Tresiba injekcióval kapcsolatban a mellékhatások és a standard biztonságossági paraméterek tekintetében nem azonosítottak biztonságossági aggályt. Antitestek szórványosan alakultak ki és nem volt klinikai hatásuk. 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegek valamint 1-es típusú diabetesben szenvedő serdülő és felnőtt betegek hatásossági és biztonságossági adatait extrapolálták a 2-es típusú diabetesben szenvedő serdülő betegekre. Az eredmények alátámasztják a Tresiba 2-es típusú diabetesben szenvedő serdülő betegeknél történő alkalmazását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A subcutan injekció beadása után oldható és stabil multi-hexamerek képződnek, amelyek inzulindepót hoznak létre a bőr alatti szövetben. A degludek inzulin monomerjei fokozatosan válnak le a multi-hexamerekről, ami azt eredményezi, hogy a degludek inzulin lassan és folyamatosan jut a keringésbe. A dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentráció a Tresiba naponkénti alkalmazásával 2 - 3 nap alatt alakul ki. Napi egyszeri kezelés esetén, egy 24 órás időszak alatt, az inzulin degludek expozíció egyenletesen oszlott meg az első 12 óra és a második 12 óra között. Az AUCIDeg,0-12óra,SS és az AUCIDeg,?,SS aránya 0,5 volt. Eloszlás A degludek inzulin szérumalbuminhoz való affinitása a humán plazmában > 99%-os fehérjekötődésnek felel meg. Biotranszformáció A degludek inzulin lebomlása hasonló a humán inzulinéhoz. Mindegyik metabolit inaktív. Elimináció A Tresiba subcutan beadása utáni felezési időt a bőr alatti szövetből történő felszívódási sebesség határozza meg. A Tresiba felezési ideje körülbelül 25 óra, függetlenül az adagtól. Linearitás Subcutan alkalmazást követően az alkalmazott adaggal arányos expozíciót tapasztaltak a terápiás dózistartományban. Közvetlen összehasonlításban az bioegyenértékűség feltételei teljesülnek a Tresiba 100 egység/ml és a Tresiba 200 egység/ml esetében (az AUCIDeg,?,SS, a Cmax és az IDeg,SS alapján). Nem Nincs különbség a nemek között ennek a gyógyszernek a farmakokinetikai tulajdonságaiban. Idősek, rasszok, vese- és májkárosodás Nincs különbség a degludek inzulin farmakokinetikájában idősebb és fiatalabb felnőtt betegek között, a különböző rasszokhoz tartozó betegek között, illetve a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek és az egészségesek között. Gyermekek és serdülők A degludek inzulin farmakokinetikai tulajdonságai gyermekeknél (1 - 11 év) és serdülőknél (12 - 18 év) dinamikus egyensúlyi állapotban az 1-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez hasonló volt. Mindemellett az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében a teljes expozíció egyetlen adag alkalmazása után gyermekeknél és serdülőknél magasabb volt, mint a felnőtteknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A degludek inzulin mitogén hatásának és metabolikus hatásának az aránya hasonló a humán inzulinéhoz. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Előretöltött, többadagos, eldobható, polipropilénből készült injekciós toll, amely egy (halobutil) dugattyúval és többrétegű (halobutil/poliizoprén) gumilappal lezárt, 3 ml oldatot tartalmazó (I. típusú üveg-) patront tartalmaz. Kiszerelési egységek: 1 db előretöltött injekciós toll (tűvel vagy tű nélkül), 5 db előretöltött injekciós toll (tű nélkül) és gyűjtőcsomagolásban 10 db (2 doboz, dobozonként 5 db) előretöltött injekciós toll (tű nélkül). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Tresiba 200 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Előretöltött, többadagos, eldobható, polipropilénből készült injekciós toll, amely egy (halobutil) dugattyúval és többrétegű (halobutil/poliizoprén) gumilappal lezárt, 3 ml oldatot tartalmazó (I. típusú üveg-) patront tartalmaz. Kiszerelési egységek: 1 db előretöltött injekciós toll (tűvel vagy tű nélkül), 2 db előretöltött injekciós toll (tű nélkül), 3 db előretöltött injekciós toll (tű nélkül), 5 db előretöltött injekciós toll (tű nélkül) és gyűjtőcsomagolásban 6 db (2 doboz, dobozonként 3 db) előretöltött injekciós toll (tű nélkül). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció patronban 3 ml oldatot tartalmazó (I. típusú üveg-) patron (halobutil) dugattyúval és többrétegű (halobutil/poliizoprén) gumilappal lezárva, dobozban. Kiszerelési egységek: 5 db és 10 db patron. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a gyógyszer kizárólag egyetlen személy által történő használatra való. Tilos újratölteni. A Tresiba injekciót tilos felhasználni, ha az oldat nem tiszta vagy nem színtelen. Azt a Tresiba injekciót, amelyik megfagyott, tilos felhasználni. Az új tűt mindig csak közvetlenül a következő beadás előtt szabad csatlakoztatni! A tűket tilos többször használni! A betegnek minden egyes injekció után ki kell dobnia a tűt. Tűelzáródás esetén a betegnek a betegtájékoztatóval együtt kapott használati utasításban leírt utasításokat kell követnie. Bármilyen hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A részletes használati útmutatót lásd a betegtájékoztatóban. A Tresiba előretöltött injekciós tollban kétféle hatáserősségben kerül forgalomba. Az injekciós toll címkéjén és a csomagoláson egyértelműen jelölték, hogy "Tresiba 100 egység/ml" vagy "Tresiba 200 egység/ml". Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Tresiba 100 egység/ml csomagolása és címkéje világoszöld színű. Az előretöltött injekciós tollat (FlexTouch) legfeljebb 8 mm hosszúságú NovoFine/NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra tervezték. 1 - 80 egység közötti, 1 egységnyi lépésenként beállított adag beadását teszi lehetővé. Az előretöltött injekciós toll részletes használati utasításokat tartalmazó betegtájékoztatóval együtt kerül forgalomba, ezeket az utasításokat be kell tartani. Tresiba 200 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Tresiba 200 egység/ml csomagolása és címkéje sötétzöld színű, sávozással és piros téglalappal a hatáserősség kiemelésére. Az előretöltött injekciós tollat (FlexTouch) legfeljebb 8 mm hosszúságú NovoFine/NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra tervezték. 2 - 160 egység közötti, 2 egységnyi lépésenként beállított adag beadását teszi lehetővé. Az előretöltött injekciós toll részletes használati utasításokat tartalmazó betegtájékoztatóval együtt kerül forgalomba, ezeket az utasításokat be kell tartani. Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció patronban A patront (Penfill) Novo Nordisk adagoló rendszerekkel (ismételt használatra való tartós készülékek; ilyeneket nem tartalmaz a csomagolás) és legfeljebb 8 mm hosszúságú NovoFine/NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra tervezték. Az adagoló rendszer részletes használati utasításokat tartalmazó betegtájékoztatóval együtt kerül forgalomba, ezeket az utasításokat be kell tartani. 6.4 Különleges tárolási előírások Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az első alkalmazás előtt: Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító (fagyos) alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa az injekciós tollon. Tresiba 200 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az első alkalmazás előtt: Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító (fagyos) alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa az injekciós tollon. Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció patronban Az első alkalmazás előtt: Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító (fagyos) alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A fénytől való védelem érdekében a patronokat tartsa a dobozukban. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az első felbontás után vagy ha a beteg tartalékként magával hordja, a gyógyszer legfeljebb 8 hétig tartható el. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolható. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa az injekciós tollon. Tresiba 200 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az első felbontás után vagy ha a beteg tartalékként magával hordja, a gyógyszer legfeljebb 8 hétig tartható el. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolható. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa az injekciós tollon. Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció patronban Az első felbontás után vagy ha a beteg tartalékként magával hordja, a gyógyszer legfeljebb 8 hétig tartható el. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében a patronokat tartsa a dobozukban. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/12/807/001 EU/1/12/807/002 EU/1/12/807/003 EU/1/12/807/004 EU/1/12/807/005 Tresiba 200 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/12/807/009 EU/1/12/807/006 EU/1/12/807/010 EU/1/12/807/012 EU/1/12/807/013 EU/1/12/807/015 EU/1/12/807/016 Tresiba 100 egység/ml oldatos injekció patronban EU/1/12/807/007 EU/1/12/807/008 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. január 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. szeptember 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Tresiba alkalmazását cukorbeteg terhes nőknél egy beavatkozással járó klinikai vizsgálatban vizsgálták (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatokból származó, továbbá a forgalomba hozatalt követően keletkezett, terhes nőkre vonatkozó közepes mennyiségű adat (több mint 400 terhességi kimenetellel) nem igazolt malformatív vagy föto / neonatalis toxicitást. Az állatkísérletes szaporodási vizsgálatok az embriotoxikus vagy a teratogén hatást tekintve nem mutattak ki különbséget a degludek inzulin és a humán inzulin között. A terhesség ideje alatt a Tresiba injekcióval történő kezelés klinikailag indokolt esetben megfontolható. A diabetesben szenvedő terhes nők esetén általában intenzív vércukor-kontroll és ellenőrzés javasolt a terhesség egész ideje alatt, valamint a terhesség tervezésekor is. Az első trimeszterben rendszerint csökken az inzulinigény, azután a második és harmadik trimeszterben fokozatosan nő. A szülés után az inzulinszükséglet általában gyorsan visszaáll a terhességet megelőző szintre. Ajánlott a vércukorkontroll gondos ellenőrzése és az inzulinadag egyéni beállítása. Szoptatás Nincs klinikai tapasztalat a Tresiba szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. Patkányok esetében a degludek inzulin kiválasztódik az anyatejbe; az anyatejben kisebb a koncentrációja, mint a plazmában. Nem ismert, hogy a degludek inzulin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttnél/csecsemőnél metabolikus hatások nem várhatók. Termékenység A degludek inzulinnal végzett állatkísérletes szaporodási vizsgálatok nem mutattak ki káros hatásokat a termékenység tekintetében. | 
