Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) Átlátszó, színtelen oldat 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Előretöltött fecskendőnként 6 mg lipegfilgrasztimot* tartalmaz 0,6 ml oldatban. Az oldatos injekció milliliterenként 10 mg lipegfilgrasztimot tartalmaz. A hatóanyag filgrasztim** és metoxi-polietilénglikol (PEG) kovalens konjugátuma, amelyek egy szénhidrát linkeren keresztül kapcsolódnak. *Kizárólag a fehérjetartalmat figyelembe véve. A koncentráció a PEG, illetve a szénhidrát linker molekularészekkel együtt 20,9 mg/ml (azaz előretöltött fecskendőnként 12,6 mg). **A filgrasztimot (rekombináns, metionil-csoportot tartalmazó humán granulocyta-kolónia stimuláló faktor [G-CSF]) Escherichia coliban állítják elő rekombináns DNS-technológiával. A gyógyszer potenciálja nem hasonlítható össze az ugyanezen terápiás osztályba tartozó egyéb pegilált vagy nem pegilált fehérjék potenciáljával. További információért lásd a 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyagok: Előretöltött fecskendőnként 30 mg szorbitot tartalmaz. Előretöltött fecskendőnként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Jégecet Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Szorbit (E420) Poliszorbát 20 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A neutropenia időtartamának és a lázas neturopenia előfordulási gyakoriságának csökkentése malignus megbetegedések (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt citotoxikus kemoterápiával kezelt felnőtt betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Lonquex-kezelést az onkológiában vagy hematológiában tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Egy 6 mg-os lipegfilgrasztim adag (egyetlen Lonquex előretöltött fecskendő) ajánlott minden egyes kemoterápiás ciklusban, amelyet hozzávetőlegesen 24 órával a citotoxikus kemoterápia után kell alkalmazni. Különleges betegpopulációk Idős betegek Korlátozott számú idős beteggel végzett klinikai vizsgálatok során a lipegfilgrasztim hatásossági vagy biztonságossági profilja tekintetében nem észleltek az életkorral összefüggő releváns különbséget. Ezért az adag módosítása idős betegeknél nem szükséges. Vesekárosodásban szenvedő betegek A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Májkárosodásban szenvedő betegek A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Gyermekek A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében 17 éves korig még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az oldatot subcutan (sc.) injekció formájában kell beadni. Az injekciót a hasba, a felkarba vagy a combba kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Lonquex öninjekciózását csak olyan betegek végezzék, akik kellően motiváltak, megfelelő oktatásban részesültek, és akik számára szaktanácsadás elérhető. Az első Lonquex injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél. A Lonquex nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának az elfogadott dózistartomány fölé történő emelésére. A nyomonkövetés javítása érdekében a betegnél alkalmazott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell tüntetni a beteg orvosi dokumentációjában. Allergiás reakciók és immunogenitás Azok a betegek, akik túlérzékenyek a G-CSF-re, illetve annak származékaira, a lipegfilgrasztimmal szembeni túlérzékenységi reakciók kockázatának is ki vannak téve a lehetséges keresztreaktivitás miatt. Ezen betegeknél a keresztreakció kockázata miatt nem szabad lipegfilgrasztim-terápiát kezdeni. A biológiai gyógyszerek többsége kivált valamilyen szintű, a gyógyszer ellen irányuló antitestválaszt. Ez az antitestválasz bizonyos esetekben nemkívánatos hatásokhoz vagy a hatásosság megszűnéséhez vezethet. Ha a beteg nem reagál a kezelésre, akkor a beteg további vizsgálata szükséges. Ha súlyos allergiás reakció lép fel, akkor megfelelő kezelést kell alkalmazni, és a beteget több napon keresztül szoros megfigyelés alatt kell tartani. Haemopoeticus rendszer A lipegfilgrasztimmal történő kezelés nem akadályozza meg a myelosuppressiv kemoterápia által kiváltott thrombocytopeniát és anaemiát. A lipegfilgrasztim reverzibilis thrombocytopeniát is okozhat (lásd 4.8 pont). A vérlemezkeszám és a haematocrit rendszeres ellenőrzése javasolt. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás gyógyszerek önállóan vagy kombinációban történő alkalmazásakor, amelyekről ismert, hogy súlyos thrombocytopeniát okoznak. Leukocytosis alakulhat ki (lásd 4.8 pont). Közvetlenül a leukocytosisnak tulajdonítható nemkívánatos eseményekről nem számoltak be. A fehérvérsejtszám emelkedése összhangban van a lipegfilgrasztim farmakodinámiás hatásaival. A lipegfilgrasztim klinikai hatásai és a leukocytosis lehetősége miatt a fehérvérsejtszámot a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha a várt mélypont után a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 x 109 /l-t, akkor a lipegfilgrasztim alkalmazását azonnal abba kell hagyni. A növekedési faktorral végzett terápiára adott válaszként a csontvelőben bekövetkező fokozott haemopoeticus aktivitást a csontok képalkotó vizsgálatainak átmeneti pozitív eredménye kíséri. A csontok képalkotó vizsgálatainak kiértékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Myeloid leukaemiában vagy myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek A granulocyta-kolónia stimuláló faktor serkentheti a myeloid sejtek és egyes nem myeloid sejtek szaporodását in vitro. A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus myeloid leukaemiában, myelodysplasiás szindrómákban vagy másodlagos akut myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél, ezért a gyógyszer ilyen esetekben nem alkalmazható. Különös gondosságot igényel a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja diagnózisának elkülönítése az akut myeloid leukaemiától. A lépet érintő mellékhatások A G-CSF, illetve származékainak beadását követően lépmegnagyobbodás gyakori, de általában tünetmentes eseteiről, illetve lépruptura ritka eseteiről számoltak be, amely utóbbiak között halálos kimenetelűek is voltak (lásd 4.8 pont). Ezért a lép méretét gondosan ellenőrizni kell (például fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). Lépruptura diagnózisára azoknál a betegeknél kell gondolni, akik a has bal felső részén jelentkező fájdalomról vagy bal oldali vállcsúcsfájdalomról számolnak be. Pulmonalis mellékhatások A lipegfilgrasztim alkalmazása után pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe fellépése tüdőinfiltrátumok radiológiai jeleinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása emelkedett neutrophil granulocytaszámmal együtt az akut respirációs distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek (lásd 4.8 pont) Ilyen körülmények között a kezelőorvos megítélése szerint a Lonquex-terápiát abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegek Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a G-CSF, illetve származékainak alkalmazása sarlósejtes krízissel járt (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak ezért óvatosan kell eljárnia, amikor sarlósejtes anaemiában szenvedő betegnél alkalmazza a Lonquex-et, ellenőriznie kell a megfelelő klinikai paramétereket és laboratóriumi eredményeket, és oda kell figyelnie a lipegfilgrasztim alkalmazásához esetlegesen társuló lépmegnagyobbodásra és vasoocclusiv krízisre. Hypokalaemia 5 Előfordulhat hypokalaemia (lásd 4.8 pont). Az alapbetegség vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatt hypokalaemia nagyobb kockázatának kitett betegek esetében javasolt a szérum káliumszintjének gondos ellenőrzése, és szükség esetén a kálium pótlása. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható. Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per előretöltött fecskendő nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.9 Túladagolás Nincsenek tapasztalatok a lipegfilgrasztim túladagolásával kapcsolatban. Túladagolás esetén a fehérvérsejt- és vérlemezkeszámot rendszeresen ellenőrizni kell, valamint a lép méretét gondosan ellenőrizni kell (például fizikális vizsgálat, ultrahang). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gyorsan osztódó myeloid sejtek citotoxikus kemoterápiával szembeni potenciális érzékenysége miatt a Lonquex-et a citotoxikus kemoterápia beadása után hozzávetőlegesen 24 órával kell alkalmazni. A lipegfilgrasztim bármilyen kemoterápiás gyógyszerrel együtt történő alkalmazását még nem vizsgálták betegeknél. Állatmodellekben kimutatták, hogy a G-CSF és az 5-fluorouracil (5-FU) vagy más antimetabolitok egyidejű alkalmazása fokozza a myelosuppressiót. A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát késői myelosuppressióval járó kemoterápiában - például nitrozoureákkal végzett kezelésben - részesülő betegeknél nem vizsgálták. A neutrophil granulocyták felszabadulását ugyancsak serkentő lítiummal való interakció lehetőségét célzottan nem vizsgálták. Nincs bizonyíték arra, hogy ez az interakció káros lenne. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 pont). Közvetlenül a leukocytosisnak tulajdonítható nemkívánatos eseményekről nem számoltak be. A fehérvérsejtszám emelkedése összhangban van a lipegfilgrasztim farmakodinámiás hatásaival. A lipegfilgrasztim klinikai hatásai és a leukocytosis lehetősége miatt a fehérvérsejtszámot a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha a várt mélypont után a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 x 109 /l-t, akkor a lipegfilgrasztim alkalmazását azonnal abba kell hagyni. A növekedési faktorral végzett terápiára adott válaszként a csontvelőben bekövetkező fokozott haemopoeticus aktivitást a csontok képalkotó vizsgálatainak átmeneti pozitív eredménye kíséri. A csontok képalkotó vizsgálatainak kiértékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Myeloid leukaemiában vagy myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek A granulocyta-kolónia stimuláló faktor serkentheti a myeloid sejtek és egyes nem myeloid sejtek szaporodását in vitro. A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus myeloid leukaemiában, myelodysplasiás szindrómákban vagy másodlagos akut myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél, ezért a gyógyszer ilyen esetekben nem alkalmazható. Különös gondosságot igényel a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja diagnózisának elkülönítése az akut myeloid leukaemiától. A lépet érintő mellékhatások A G-CSF, illetve származékainak beadását követően lépmegnagyobbodás gyakori, de általában tünetmentes eseteiről, illetve lépruptura ritka eseteiről számoltak be, amely utóbbiak között halálos kimenetelűek is voltak (lásd 4.8 pont). Ezért a lép méretét gondosan ellenőrizni kell (például fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). Lépruptura diagnózisára azoknál a betegeknél kell gondolni, akik a has bal felső részén jelentkező fájdalomról vagy bal oldali vállcsúcsfájdalomról számolnak be. Pulmonalis mellékhatások A lipegfilgrasztim alkalmazása után pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe fellépése tüdőinfiltrátumok radiológiai jeleinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása emelkedett neutrophil granulocytaszámmal együtt az akut respirációs distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek (lásd 4.8 pont) Ilyen körülmények között a kezelőorvos megítélése szerint a Lonquex-terápiát abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegek Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a G-CSF, illetve származékainak alkalmazása sarlósejtes krízissel járt (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak ezért óvatosan kell eljárnia, amikor sarlósejtes anaemiában szenvedő betegnél alkalmazza a Lonquex-et, ellenőriznie kell a megfelelő klinikai paramétereket és laboratóriumi eredményeket, és oda kell figyelnie a lipegfilgrasztim alkalmazásához esetlegesen társuló lépmegnagyobbodásra és vasoocclusiv krízisre. Hypokalaemia 5 Előfordulhat hypokalaemia (lásd 4.8 pont). Az alapbetegség vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatt hypokalaemia nagyobb kockázatának kitett betegek esetében javasolt a szérum káliumszintjének gondos ellenőrzése, és szükség esetén a kálium pótlása. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható. Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per előretöltött fecskendő nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gyorsan osztódó myeloid sejtek citotoxikus kemoterápiával szembeni potenciális érzékenysége miatt a Lonquex-et a citotoxikus kemoterápia beadása után hozzávetőlegesen 24 órával kell alkalmazni. A lipegfilgrasztim bármilyen kemoterápiás gyógyszerrel együtt történő alkalmazását még nem vizsgálták betegeknél. Állatmodellekben kimutatták, hogy a G-CSF és az 5-fluorouracil (5-FU) vagy más antimetabolitok egyidejű alkalmazása fokozza a myelosuppressiót. A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát késői myelosuppressióval járó kemoterápiában - például nitrozoureákkal végzett kezelésben - részesülő betegeknél nem vizsgálták. A neutrophil granulocyták felszabadulását ugyancsak serkentő lítiummal való interakció lehetőségét célzottan nem vizsgálták. Nincs bizonyíték arra, hogy ez az interakció káros lenne. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A lipegfilgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak nagyon korlátozott információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Lonquex alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a lipegfilgrasztim/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Lonquex-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A G-CSF-fel és származékaival végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Lonquex nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb nemkívánatos hatás a csont- és izomrendszeri fájdalom. A csont- és izomrendszeri fájdalom általában enyhe vagy közepes súlyosságú, átmeneti jellegű, és a legtöbb betegnél a szokásos fájdalomcsillapítók adásával kezelhető. A mellékhatások táblázatos felsorolása A lipegfilgrasztim biztonságosságát a lipegfilgrasztimmal legalább egy kezelésben részesült 506 beteg és 76 egészséges önkéntes bevonásával végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján értékelték. Az alábbi 1. táblázatban felsorolt mellékhatások szervrendszer szerint vannak osztályozva. A gyakoriság szerinti csoportokat az alábbi megállapodás szerint határozták meg: Nagyon gyakori: ?1/10 Gyakori: ?1/100 - <1/10 Nem gyakori: ?1/1000 - <1/100 Ritka: ?1/10 000 - <1/1000 Nagyon ritka: <1/10 000 Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Gyakori Thrombocytopenia* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Leukocytosis* Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia* Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Pulmonalis mellékhatások* Gyakori Bőrreakciók* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Csont- és izomrendszeri fájdalom* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Az alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése a vérben*, a laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése a vérben* *Lásd alább az "Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" című alpontot Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Thrombocytopeniáról és leukocytosisról számoltak be (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi reakciók, úgymint allergiás bőrreakciók, urticaria, angiooedema és súlyos allergiás reakciók léphetnek fel. Hypokalaemiáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be (lásd 4.4 pont). A pulmonalis mellékhatások közé tartozhat a tüdőoedema, a tüdőinfiltrátum, a tüdőfibrosis, a légzési elégtelenség vagy az ARDS (lásd 4.4 pont). Bőrreakciók fordulhatnak elő, például erythema és kiütés. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók fordulhatnak elő, például az injekció beadásának helyén kialakuló induratio vagy fájdalom. A leggyakoribb mellékhatás a csont- és izomrendszeri fájdalom, úgymint a csontfájdalom és a myalgia. A csont- és izomrendszeri fájdalom általában enyhe vagy közepes súlyosságú, átmeneti jellegű, és a legtöbb betegnél a szokásos fájdalomcsillapítók adásával kezelhető. Az alkalikus foszfatáz és a laktát-dehidrogenáz szintjének reverzibilis, enyhe-közepes fokú emelkedése léphet fel, az ezzel járó klinikai hatások nélkül. Az alkalikus foszfatáz és a laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése legnagyobb valószínűséggel az emelkedett neutrophilszám következménye. Bizonyos mellékhatásokat még nem figyeltek meg a lipegfilgrasztimmal kapcsolatban, de általánosan elfogadott, hogy ezek a G-CSF-nek és azok származékainak tulajdoníthatók: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek - Lépmegnagyobbodás, általában tünetmentes (lásd 4.4 pont) - Lépruptura, ideértve néhány halálos kimenetelű esetet is (lásd 4.4 pont) - Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél fellépő sarlósejtes krízis (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei - Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma) - Cutan vasculitis Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, kolónia stimuláló faktorok, ATC kód: L03AA14 Hatásmechanizmus A lipegfilgrasztim a filgrasztim és egyetlen metoxi-polietilénglikol (PEG) molekula kovalens konjugátuma, amelyek egy glicinből, N-acetil-neuraminsavból és N-acetil-galaktózaminból álló szénhidrát linkeren keresztül kapcsolódnak. Az átlagos molekulatömeg hozzávetőlegesen 39 kDa, amelyből a fehérjerész körülbelül 48%-ot tesz ki. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrophilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. A filgrasztim egy nem glikozilált, rekombináns, metionilált humán G-CSF. A lipegfilgrasztim a filgrasztim elhúzódó hatástartamú formája, ami a lipegfilgrasztim csökkent vese-clearence-ének 8 köszönhető. A lipegfilgrasztim, a filgrasztimhoz és pegfilgrasztimhoz hasonlóan, kötődik a humán G-CSF receptorhoz. Farmakodinámiás hatások A lipegfilgrasztim és a filgrasztim 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrophil granulocytaszámát, továbbá a monociták és/vagy limfociták számának kismértékű növekedését is előidézi. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a lipegfigrasztim G-CSF része rendelkezik ezen növekedési faktor várt hatásával: a haemopoeticus progenitor sejtek proliferációjának, érett sejtekké történő differenciálódásának és a perifériás vérbe történő kijutásának stimulálása. Ez a hatás nemcsak a neutrophil sejtvonalra korlátozódik, hanem más, egyetlen és többféle sejtvonal progenitor sejtjeire és a pluripotens haemopoeticus őssejtekre is kiterjed. A G-CSF fokozza a neutrophilek antibakteriális aktivitását, ideértve a fagocitózist is. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két pivotális, randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban értékelték a lipegfilgrasztim ciklusonként egyszer történő alkalmazását myelosuppressiv kemoterápiában részesülő betegeknél. Az első pivotális (III. fázisú) XM22-03 klinikai vizsgálat egy aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyet 202, II-IV. stádiumú emlőrákos beteggel végeztek, akik legfeljebb 4 ciklus, doxorubicinből és docetaxelből álló kemoterápiában részesültek. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 6 mg lipegfilgrasztimmal vagy 6 mg pegfilgrasztimmal végzett kezelésre. A vizsgálat azt igazolta, hogy az elsődleges végpont, azaz a kemoterápia első ciklusa során jelentkező DSN vonatkozásában a 6 mg lipegfilgrasztim nem rosszabb hatású, mint a 6 mg pegfilgrasztim (lásd 2. táblázat). 2. táblázat: A súlyos neutropeni időtartama, súlyos neutropenia, és a lázas neutropenia az XM22-03 vizsgálat 1. ciklusában (kezelésbe bevont) Pegfilgrasztim 6 mg (n = 101) Lipegfilgrasztim 6 mg (n = 101) DSN Átlag ± SD (d) 0,9 ± 0,9 0,7 ± 1,0 ? legkisebb négyzetek átlaga -0,186 95% CI -0,461 - 0,089 SN Incidencia (%) 51,5 43,6 FN Incidencia (%) 3,0 1,0 ? legkisebb négyzetek átlaga (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a lipegfilgrasztim - pegfilgrasztim vonatkozásában) és a CI a többváltozós Poisson-féle regressziós analízisből. A második pivotális (III. fázisú) XM22-04 klinikai vizsgálat egy placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyet 375, nem kissejtes tüdőrákos beteggel végeztek, akik legfeljebb 4 ciklus, ciszplatinból és etopozidból álló kemoterápiában részesültek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, ennek megfelelően 6 mg lipegfilgrasztimot vagy placebót kaptak. A vizsgálat eredményei a 3. táblázatban kerültek feltüntetésre. A fő vizsgálat adatainak véglegesítésekor a halálozás incidenciája 7,2% (placebo) és 12,5% (6 mg lipegfilgrasztim) volt, bár a 360 napos követési periódus után a halálozás összesített incidenciája a placebo és a lipegfilgrasztim esetén hasonló volt (44,8% és 44,0%; biztonságossági populáció). 3. táblázat: DSN, SN és FN az XM22-04 vizsgálat 1. ciklusában (ITT) Placebo (n = 125) Lipegfilgrasztim 6 mg (n = 250) FN Incidencia (%) 5,6 2,4 95% CI 0,121 - 1,260 p-érték 0,1151 DSN Átlag ± SD (d) 2,3 ± 2,5 0.6 ± 1.1 ? legkisebb négyzetek átlaga -1,661 95% CI -2,089 - -1,232 p-érték < 0,0001 SN Incidencia (%) 59,2 32.1 Esélyhányados 0,325 95% CI 0,206 - 0,512 p-érték < 0,0001 ? legkisebb négyzetek átlaga (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a lipegfilgrasztim - placebo vonatkozásában), CI és a p-érték a többváltozós Poisson-féle regressziós analízisből. Esélyhányados (lipegfilgrasztim / placebo), a CI és a p-érték többváltozós logisztikus regressziós analízisből származik. Immunogenitás A gyógyszer elleni antitestek vizsgálatát lipegfilgrasztimmal kezelt 579 beteg és egészséges önkéntes, továbbá pegfilgrasztimmal kezelt 188 beteg és egészséges önkéntes, valamint placebóval kezelt 121 beteg esetében végezték el. A kezelés megkezdése után megjelenő gyógyszerspecifikus antitesteket a lipegfilgrasztimot kapó alanyok 0,86%-nál, a pegfilgrasztimot kapó alanyok 1,06%-ánál, míg a placebót kapók 1,65%-ánál észleltek. Nem figyeltek meg a lipegfilgrasztim elleni neutralizáló antitesteket. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Lonquex vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a kemoterápia-indukált neutropenia kezelésének és a kemoterápia-indukált lázas neutropenia megelőzésének vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános Egészséges önkéntesek Az egészséges önkéntesekkel végzett 3 vizsgálat (XM22-01, XM22-05, XM22-06) során 6 mg lipegfilgrasztim egyetlen subcutan injekcióját követően, a maximális vérszint elérésének medián időtartama 30-36 óra volt, míg az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 32-62 óra között alakult. Egészséges önkénteseknél 6 mg lipegfilgrasztim három különböző helyre (felkar, has és comb) történő subcutan beinjekciózását követően a biohasznosulás (csúcskoncentráció és görbe alatti terület [AUC]) alacsonyabb volt a combba adott subcutan injekció, mint a hasba vagy a felkarba adott subcutan injekció esetén. Ebben a korlátozott, XM22-06 jelű vizsgálatban a lipegfilgrasztim biohasznosulásában és az egyes injekciózási helyek tekintetében észlelt különbségek nagyobbak voltak férfiaknál, mint nőknél. Mindazonáltal a farmakodinámiás hatások hasonlóak voltak, függetlenül a nemtől és az injekció beadásának helyétől. Metabolizmus 10 A lipegfilgrasztim proteolitikus enzimek útján, intra- vagy extracelluláris lebontással metabolizálódik. A lipegfilgrasztimot a neutrophil sejtek internalizálják (nem lineáris folyamat), majd intracellulárisan, endogén protelitikus enzimek segítségével bontják le. A lineáris útvonal valószínűleg a neutrophil elasztáz vagy más plazma proteázok általi extracelluláris fehérjelebontásnak köszönhető. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro adatok azt jelzik, hogy a lipegfilgrasztim a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 aktivitására csekély vagy semmilyen közvetlen vagy immunmediált hatást nem gyakorol. Ennélfogva a lipegfilgrasztim valószínűleg nem befolyásolja a humán citokróm P450 enzimeken keresztül történő metabolizmust. Különleges betegpopulációk Rákbetegek A doxorubicint és docetaxelt tartalmazó kemoterápiával kezelt emlőrákos betegekkel végzett 2 vizsgálatban (XM22-02 és XM22-03) a 227, illetve 262 ng/ml-es átlagos maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (tmax) 44, illetve 48 óra volt. A kemoterápia első ciklusa során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekcióját követően, az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 29 és 31 órának adódott. A negyedik ciklus során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekcióját követően a maximális vérkoncentráció alacsonyabb volt az első ciklus során megfigyeltnél (átlagérték: 77 és 111 ng/ml), és 8 órás medián tmax elteltével alakult ki. Az átlagos terminális felezési idő a negyedik ciklus során hozzávetőlegesen 39 és 42 óra volt. Ciszplatint és etopozidot tartalmazó kemoterápiával kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban (XM22-04) a kemoterápia első ciklusa során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekciójának beadása után a 317 ng/ml-es átlagos maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges medián tmax 24 óra volt, és az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 28 órának adódott. A negyedik ciklus során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekciójának beadása után a 149 ng/ml-es átlagos maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges medián tmax 8 óra volt, és az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 34 órának adódott. Úgy tűnik, hogy a lipegfilgrasztim főleg a neutrophil granulocyták által mediált clearance révén ürül, amely magasabb dózisoknál telítődik. Az önszabályozó clearance mechanizmusnak megfelelően, a lipegfilgrasztim szérumkoncentrációja lassan csökken a neutrophilszám kemoterápia-indukált átmeneti mélypontja során, majd a neutrophilszám rendeződését követően a koncentráció csökkenése felgyorsul (lásd 1. ábra). 1. ábra: A lipegfilgrasztim medián szérumkoncentrációjának profilja és a medián abszolút neutrophilszám kemoterápiával kezelt betegeknél, egyszeri 6 mg-os lipegfilgrasztim-injekciót követően Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek A neutrophilek által mediált clearance mechanizmus miatt a lipegfilgrasztim farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a vese- vagy májkárosodás. Idős betegek Korlátozott mennyiségű betegadatok azt jelzik, hogy a lipegfilgrasztim farmakokinetikája idős betegeknél (65-74 év) hasonló a fiatalokéhoz. A ? 75 éves betegeknél farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Túlsúlyos betegek A testtömeg növekedésével a lipegfilgrasztim-expozíció csökkenő tendenciáját észlelték. Ez nagy testtömegű (>95 kg) betegeknél csökkent farmakodinámiás választ eredményezhet. A hatásosságban bekövetkező következményes csökkenés ezeknél a betegeknél a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeres és ismételt dózistoxicitási és lokális toleranciával kapcsolatos - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy nyulakkal végzett, a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálat során a lipegfilgrasztim nagy adagjai mellett a beágyazódás utáni embrióveszteség és vetélés megnövekedett előfordulási gyakoriságát észlelték, amely valószínűleg a nyulakra jellemző túlzott farmakodinámiás hatásnak tulajdonítható. Nincs bizonyíték rá, hogy a lipegfilgrasztim teratogén lenne. Ezek a megfigyelések megfelelnek a G-CSF-fel és származékaival kapott eredményeknek. A G-CSF-fel és származékaival kapcsolatosan közzétett információk alapján patkányok esetében nincs bizonyíték a termékenységre és az embryofoetalis fejlődésre kifejtett káros hatásokra, illetve az anyai toxicitással is összefüggésben álló pre-/postnatalis hatásokon kívüli egyéb hatásra. Bizonyíték van arra nézve, hogy Lipegfilgrasztim ANC A lipegfilgrasztim medián szérumkoncentrációja (ng/ml) Medián ANC (x 109 sejt/l) A vizsgálat napjai, a lipegfilgrasztim injekció beadása a 0. napon 12 patkányoknál a filgrasztim és pegfilgrasztim kis mennyiségben átjuthat a placentán, de a lipegfilgrasztimra vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. Ezen eredmények humán relevanciája nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 0,6 ml oldat gumidugós [poli(etilén-ko-tetrafluoretilénnel) bevont brómbutil gumi] dugattyúval és rögzített injekciós tűvel (rozsdamentes acél, 29G [0,34 mm] vagy 27G [0,4 mm] x 0,5 hüvelyk [12,7 mm]) ellátott, előretöltött (I. típusú üveg) fecskendőben. 1 darab, biztonsági védőeszközzel (ami megakadályozza a tűszúrásos baleseteket és az újbóli felhasználást) ellátott vagy anélküli előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Használat előtt az oldatot szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. Az oldat csak akkor használható, ha átlátszó, színtelen és részecskementes. Hagyni kell, hogy az oldat a beinjekciózáshoz kellemes hőmérsékletűre (15°C - 25°C) melegedjen. Az erős rázás kerülendő. A túlzott rázástól a lipegfilgrasztim kicsapódhat, amelynek következtében biológiailag inaktívvá válik. A Lonquex semmilyen tartósítószert sem tartalmaz. Tekintettel a mikrobiológiai szennyeződés lehetséges kockázatára, a Lonquex fecskendő kizárólag egyszer használatos. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2?C - 8?C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A Lonquex-et egyetlen, legfeljebb 3 napos időszakra ki lehet venni a hűtőszekrényből, de ez idő alatt is 25°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tárolandó. Ha a gyógyszert már kivették a hűtőszekrényből, akkor ezen időszak alatt fel kell használni, vagy ki kell dobni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/13/856/001 EU/1/13/856/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A lipegfilgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak nagyon korlátozott információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Lonquex alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a lipegfilgrasztim/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Lonquex-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A G-CSF-fel és származékaival végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
