Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények / Érképződés elleni szerek, ATC kód: S01LA05

Az aflibercept olyan rekombináns fúziós fehérje, amely a humán VEGF receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeiből áll, melyeket a humán IgG1 Fc részéhez kapcsoltak.

Az afliberceptet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítják elő.

Az aflibercept olyan oldékony "csali" receptorként viselkedik, amely nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A-hoz és P1GF-hez, mint azok természetes receptorai, ezáltal képes gátolni ezeknek a rokon VEGF receptoroknak a kötődését és aktiválódását.

Hatásmechanizmus
A vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) és a placentalis növekedési faktor (PlGF) az angiogén faktorok VEGF családjának tagjai, amelyek erős mitogén, kemotaktikus és vascularis permeabilitási faktorokként viselkednek az endothel sejtek számára. A VEGF az endothel sejtek felszínén található két, tirozin-kinázzal kapcsolt receptoron, a VEGFR-1-en és a VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukocyták felszínén is megtalálható. Ezen receptoroknak a VEGF-A általi túlzott aktivációja kóros neovascularisatiót és túlzott mértékű vascularis permeabilitást eredményezhet. A PlGF szinergizmusban hathat a VEGF-A-val ezekben a folyamatokban, továbbá az is ismert, hogy ez az anyag elősegíti a leukocyták infiltrációját és a vascularis gyulladásos folyamatokat.

Farmakodinámiás hatások
Nedves AMD
A nedves AMD kóros chorioidealis neovascularisatióval (CNV) jellemezhető. A vér- és folyadékszivárgás a CNV-ből retina megvastagodást vagy oedemát és/vagy sub-/intraretinalis vérzést okozhat, amely az éleslátás romlását eredményezi.

Az Eylea-val kezelt betegeknél (egy injekció havonta, három egymást követő hónapig, amelyet azután minden 2. hónapban egy injekció követ) a centrális retina megvastagodása (CRT) a kezelés megkezdése után hamar mérséklődött, és a CNV-s lézió átlagos mérete is csökkent, amely megfelelt a havonta adott 0,5 mg ranibizumabbal kapott eredményeknek.

A VIEW1 vizsgálat során, optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva, a CRT átlagosan csökkent (az 52. héten vizsgálva -130 mikron a minden második hónapban 2 mg Eylea-t kapó csoportban, illetve -129 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban). Az 52. heti időpontban a VIEW2 vizsgálatban szintén átlagosan csökkenést mutatott a CRT OCT-vel mérve (-149 mikron a minden második hónapban 2 mg Eylea-t kapó csoportban, illetve -139 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban).A CNV méretének csökkenése és a CRT mérséklődése általánosságban véve megmaradt a vizsgálatok második évében is.

Az ALTAIR vizsgálatot a korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő, japán betegek körében folytatták, amely hasonló eredményeket mutatott, mint a VIEW vizsgálat. Mindkét vizsgálatban a betegek a kezdeti 3 hónapban havonta 2 mg Eylea injekciót kaptak, ezután két hónap elteltével egy újabb injekciót, majd előre meghatározott kritériumok alapján a kiterjesztett adagolási rend ("treatand-extend") szerint folytatódott a kezelés különböző, de maximum 16 hetes időintervallumokkal (2 vagy 4 hetes módosításokkal). Az 52. héten optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva a centrális retina megvastagodása (CRT) átlagosan csökkent, a 2 hetes módosításokkal kezelt csoportban -134,4 mikronnal, míg a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban -126,1 mikronnal. Az 52. héten azoknak a betegeknek az aránya, akiknél az optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálat nem mutatott ki folyadékot a 2 hetes módosításokkal kezelt csoportban 68,3% és a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban 69,1% volt. A CRT-csökkenés általában megmaradt mindkét kezelési karon az ALTAIR vizsgálat második évében.

Az ARIES vizsgálat a kezdeti 3 db, havonta adott injekció és ezt követően 2 hónappal később adott 1 db injekció után azonnal indított Eylea 2 mg kiterjesztett adagolási rend non-inferioritásának bizonyítására irányult az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási renddel szemben. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat során legalább egyszer szükség volt nyolchetenkéntinél (Q8) gyakoribb adagolásra, a CRT magasabb maradt, azonban az átlagos CRT-csökkenés a vizsgálat kezdetétől a 140. hétre -160,4 mikron volt, hasonlóan a Q8 vagy annál ritkábban kezelt betegek esetében.

Macula oedema CRVO és BRVO következtében
CRVO és BRVO során retina ischaemia alakul ki, melynek következtében VEGF szabadul fel, ami ezt követően destabilizálja a szoros sejtkapcsolatokat, és elősegíti az endotél sejtek proliferációját. A VEGF up-regulációja a vér-retina-gát károsodásával, megnövekedett vascularis permeabilitással, retina ödémával és neovascularisatiós komplikációkkal jár.

Hat, egymást követő hónapig 2 mg Eylea-val kezelt betegeknél konzisztens, gyors és robusztus morfológiai válasz volt megfigyelhető (centrális retina vastagságban [CRT-ben] mért javulást alapul véve). A 24. héten a CRT csökkenése mindhárom vizsgálatban statisztikailag magasabb volt, mint a kontroll esetén (COPERNICUS vizsgálat CRVO-ban: 457 mikrométer vs -145 mikrométer; GALILEO vizsgálat CRVO-ban: -449 mikrométer vs -169 mikrométer; VIBRANT vizsgálat BRVO-ban: -280 mikrométer vs. -128 mikrométer).
Ez a CTR-csökkenés a vizsgálat megkezdésétől minden egyes vizsgálat végéig fennmaradt: a COPERNICUS vizsgálatban a 100. hétig; a GALILEO vizsgálatban a 76. hétig; a VIBRANT vizsgálatban az 52. hétig.

Diabeteses macula oedema
A diabeteses macula oedema a diabeteses retionpathia következménye és fokozott érpermeabilitás és a retina kapillárisainak károsodása jellemző, amelyek következtében látásélesség-csökkenés léphet fel.

Az Eylea-val kezelt betegeknél, akiknek a többségét 2-es típusú diabeteses betegként osztályozták, gyors és erőteljes morfológiai választ észleltek (CRT-ben, DRSS pontszámban).

A VIVID-DMO és a VISTA-DMO vizsgálatban statisztikailag szignifikáns nagyobb mértékű átlagos csökkenés volt megfigyelhető az 52. héten a CRT-ben a kiinduláshoz képest az Eylea-val kezelt betegek esetében, összehasonlítva a lézer kontrollal -192,4 mikron, illetve -183,1 mikron volt a 8 hetente alkalmazott 2 mg (2Q8) Eylea-csoportokban, és -66,2 mikron, illetve -73,3 mikron a kontroll csoportokban. A csökkenés a VIVIDDMO és a VISTADMO vizsgálatokban a 100. héten is megmaradt, rendre -195,8 mikron és -191,1 mikron a 8 hetente alkalmazott 2 mg Eylea csoportokban és -85,7 mikron, illetve -83,9 mikron a kontroll csoportokban.

A VIVIDDMO és a VISTADMO vizsgálatban a diabeteses retinopathia tünetpontszámban (DRSS) bekövetkezett, legalább 2 fokozatnyi javulást értékelték előre meghatározott módon. A
DRSS-pontszám a VIVIDDMO vizsgálatban a betegek 73,7%-ánál, míg a VISTADMO vizsgálatban a betegek 98,3%-ánál volt értékelhető. Az 52. hétre az Eylea 2Q8-csoportokban rendre a betegek 27,7%-ánál, illetve 29,1%-ánál, a kontroll csoportokban pedig 7,5%-ánál, illetve 14,3%-ánál tapasztaltak legalább 2 fokozatnyi javulást a DRSS-ban. A 100. héten ugyanezek a százalékos arányok az Eylea 2Q8 csoportokban 32,6% és 37,1%, a kontroll csoportokban pedig 8,2% és 15,6% voltak.

A VIOLET vizsgálatban az Eylea 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlították össze DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket
5 egymást követő havi dózissal indították, amelyet 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat 52. és 100. hetében, vagyis a vizsgálat második és harmadik évében a CRT átlagos változása klinikailag hasonló volt a kiterjesztett adagolási rend ("treat-and-extend", 2T&E), a pro re nata (2PRN) és a 2Q8 karokon; a CRT-változás értéke számszerűen az 52. héten -2,1; 2,2 és -18,8 mikron, a 100. héten pedig 2,3; -13,9 és -15,5 mikron volt.

Myopia okozta choroidealis neovascularisatio
A myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) a patológiás myopiában szenvedő felnőttek látáscsökkenésének gyakori oka. A Bruch-membrán rupturái következtében zajló sebgyógyulási folyamat miatt alakul ki, és a patológiás myopiában előforduló szövődmények közül ez veszélyezteti leginkább a látást.

A MYRROR vizsgálatban Eylea-val kezelt betegeknél (egy injekciót adtak a terápia kezdetén, és egy újabb injekciót abban az esetben, ha a betegség perzisztált vagy kiújult), az OCT-vel mért CRT röviddel a kezelés megkezdése után csökkent az Eylea-nak kedvezve a 24. héten (-79 mikron a 2 mg Eylea-val kezeltek csoportjában és -4 mikron a kontrollcsoportban), amely csökkenés a 48. héten is fennmaradt. Ezen felül a CNV laesiok átlagos mérete is csökkent.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Nedves AMD
Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát nedves AMD-ben szenvedő betegeknél, két randomizált, több vizsgáló helyen végzett, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálatok (VIEW1 és VIEW2) során értékelték: mindösszesen 2412 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (1817 beteg kapott Eylea-t). A betegek életkora 49 és 99 év között mozgott, az átlagéletkor 76 év volt. Ezekben a klinikai vizsgálatokban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 89%-a (1616/1817) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 63% (1139/1817) volt 75 éves vagy idősebb.
Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1:1 arányban randomizálták a 4 adagolási csoport valamelyikébe.

1) Kezdetben 3 hónapig havonta egyszer, majd 8 hetente alkalmazott 2 mg Eylea (Eylea 2Q8);
2) 4 hetente alkalmazott 2 mg Eylea (Eylea 2Q4);
3) 4 hetente alkalmazott 0,5 mg Eylea (Eylea 0,5Q4); és
4) 4 hetente alkalmazott 0,5 mg ranibizumab (ranibizumab 0,5Q4).

A vizsgálatok második évében a betegek továbbra is a kezdeti randomizációnak megfelelő hatáserősséget kapták, de az adagok ütemezését a látási és anatómiai eredményeknek megfelelően módosították, figyelembe véve azt, hogy a protokoll meghatározása szerint, az egyes adagok közötti időintervallum legfeljebb 12 hét lehetett.

Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt a protokoll szerinti csoportban, akik megőrizték a látásélességüket, azaz az 52. héten vizsgálva kevesebb mint 15 betűt veszítettek a látásélességükből a kiindulási értékhez képest.

A VIEW1 vizsgálat 52. hetén az Eylea 2Q8 csoportban lévő betegek 95,1%-a őrizte meg a
látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a. A VIEW2 vizsgálat 52. hetén az Eylea 2Q8 csoportban lévő betegek 95,6%-a őrizte meg a látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a. Az Eylea-ról mindkét vizsgálatban bebizonyosodott, hogy nem rosszabb, és klinikailag egyenértékű a ranibizumab 0,5Q4 kezelési csoport kezelésével.

A két vizsgálat összevont elemzésének részletes eredményeit az alábbi 2. táblázatban és 1. ábrán tüntetjük fel.

2. táblázat: Hatásmutatók az 52. héten (elsődleges elemzés) és a 96. héten; a VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adataiB)

Hatásmutató
Eylea 2Q8 E)
(kezdetben 3 hónapig havonta egyszer, majd 8 hetente 2 mg
Eylea)
(N = 607)
Ranibizumab 0,5Q4
(4 hetente 0,5 mg ranimizumab)

(N = 595)

52. hét
96. hét
52. hét
96. hét
Az injekciók átlagos száma a kiindulástól
7,6
11,2
12,3
16,5
Az injekciók átlagos száma (52. héttől a 96. hétig)

4,2

4,7
A látásélességüket megőrző betegek aránya
(< 15 betűvesztés a
kiindulástól (PPSA)
95,33%B)
92,42%
94,42% B)
91,60%
KülönbségC)
(95%-os CI)D)
0,9%
(-1,7; 3,5)F)
0,8%
(-2,3; 3,8)F)

Az ETDRSA) szerinti betűszámmal mért BCVA átlagos változása a
kiinduláshoz képest
8,40
7,62
8,74
7,89
Különbség az LSA) átlag változásában (ETDRS
betűk)C)
(95%-os CI)D)
-0,32
(-1,87; 1,23)
-0,25
(-1,98; 1,49)

Azon betegek aránya, akiknek ?15 betűt javult a látása a kiinduláshoz képest
30,97%
33,44%
32,44%
31,60%
KülönbségC)
(95%-os CI)D)
-1,5%
(-6,8; 3,8)
1,8%
(-3,5; 7,1)

A) BCVA: Legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity)
ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
LS: Az ANCOVA-ból kapott legkisebb négyzetek átlaga (Least square)
PPS: Protokol szerinti csoportokban
B) Teljes elemzési csoport (FAS - Full Analysis Set), az utolsó megfigyelt érték továbbvitele (LOCF - Last
Observation Carried Forward) minden elemzésre vonatkozóan, kivéve azon betegek arányát, akik az
52. héten vizsgálva megőrizték a látásélességüket PPS-ben
C) A különbség úgy számítandó, hogy az Eylea csoport értékéből kivonják a ranibizumab csoport értékét. A pozitív érték az Eylea-nak kedvez.
D) A konfidenciaintervallumot (CI) normál közelítéssel számították
E) A kezelés megkezdése után, három, havonta alkalmazott adaggal
F) A konfidenciaintervallum teljes mértékben -10% felett van, amely jelzi, hogy az Eylea nem rosszabb a ranibizumabnál

1. ábra: A látásélesség átlagos változása a 96. héten a kiinduláshoz képest,
a VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adatai alapján

A VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adatelemzése alapján, a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire - NEI VFQ-25) szerinti, előre meghatározott másodlagos végpont tekintetében klinikailag jelentős változásokat igazoltak az Eylea-val kapcsolatban, a ranibizumab-tól klinikailag jelentős különbség nélkül. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásnak felelt meg.

Ezen vizsgálatok második éve során, a hatásosság általánosságban véve megmaradt a 96. héten végzett utolsó értékelésig. A vizsgálatok második évében a betegek 2-4%-ának volt arra szüksége, hogy minden injekciót havonta megkapjanak, és a betegek harmadának volt szüksége arra, hogy legalább egy injekciót csak egy hónapos kezelési intervallummal kapjanak.

A CNV átlagos területének csökkenése egyértelmű volt mindkét vizsgálat, minden adagolási csoportjában.

A hatásossági eredmények mindkét vizsgálat, minden értékelhető alcsoportjában (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, a lézió típusa, a lézió mérete), valamint az összevont elemzésben is egyezett a teljes populációval kapcsolatban kapott eredményekkel.

Az ALTAIR egy 96 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben 247, korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő japán beteg vett részt. A vizsgálat az Eylea hatásosságának és biztonságosságának értékelésére szolgál a kiterjesztett adagolási rend ("treat-andextend") alapján két eltérő módosítási időintervallummal kezelt csoport (2 hetes és 4 hetes) követésére.

Minden beteg havonta kapott 2 mg Eylea injekciót 3 hónapon keresztül, ezután két hónap elteltével kaptak egy újabb injekciót. A 16. héten a betegeket random módon, 1:1 arányban osztották két kezelési csoportba: 1) Eylea kiterjesztett adagolási rend ("treat-and-extend") 2 hetes módosításokkal és 2) Eylea kiterjesztett adagolási rend ("treat-and-extend") 4 hetes módosításokkal. A kezelési időintervallum hosszát a protokollban meghatározott látási és/vagy anatómiai kritériumok alapján csökkentették vagy növelték maximum 16 hétre mindkét csoportban.

Az elsődleges hatásossági végpont az 52. hétig a BCVA átlagos változása a kiindulási értékhez képest.
A másodlagos hatásossági végpont azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább 15 betűt látásélességükből, és azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása a kiindulási értékhez képest az 52. hétig.

A kiterjesztett adagolási rend ("treat-and-extend") karon a betegek 2 hetes módosításokkal kezelt csoportjában a látásélesség 9,0 betűt javult a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában 8,4 betűt javult az 52. héten (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a betűkben (95%-os CI): -0,4 (-3,8;3,0), ANCOVA). Azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább 15 betűt, a két kezelési karon hasonló volt (96,7% a 2 hetes és 95,9% a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása 32,5% volt a 2 hetes, és 30,9% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban az 52. héten. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 42,3% volt a 2 hetes, és 49,6% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. Továbbá a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban a betegek 40,7%-nál 16 hetes kiterjesztett kezelési időintervallumot alkalmaztak. Az 52. hétig elvégzett utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 56,8%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig 57,8%-nál.

A vizsgálat második évében általánosságban fennmaradt a hatásosság a 96. hétig elvégzett utolsó vizsgálatig, a 2 hetes módosításokkal kezelt betegek csoportjában átlagosan 7,6 betűt javult a látásélesség a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában
6,1 betűt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 56,9% volt a 2 hetes, és 60,2% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. A 96. hetet megelőző utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 64,9%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig 61,2%nál. A kezelés második évében a betegek átlagosan 3,6 injekciót kaptak a 2 hetes csoportban és
3,7 injekciót a 4 hetes csoportban. A két éves kezelés alatt a betegek átlagosan 10,4 injekciót kaptak.

Az ocularis és szisztematikus biztonságossági profilok hasonlóak, mint amit a VIEW1 és a VIEW2 kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban megfigyeltek.

Az ARIES vizsgálat egy 104 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben 269, korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő beteg vett részt. A vizsgálat 3 egymást követő havi adag után 2 havi kezelési intervallummal indított kiterjesztett adagolási rend és az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási rend közötti hatásosságbeli non-inferioritást, valamint a biztonságosságot értékelte.

Az ARIES vizsgálat azt is vizsgálta, hogy a betegek hány százalékának volt szüksége 8 hetenkéntinél gyakoribb kezelésre a vizsgálatvezető döntése alapján. 269 beteg közül 62 beteg kapott legalább egyszer gyakoribb kezelést a vizsgálat során. Ezekkel a betegekkel folytatták a vizsgálatot és a vizsgálatvezető klinikai megítélése alapján kaptak kezelést, nem több, mint 4 hetenkénti gyakorisággal, és a kezelési intervallum később növelhető volt. A gyakoribb kezelésről hozott döntés után az átlagos kezelési intervallum 6,1 hét volt. A 104. heti BCVA alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat során legalább egyszer intenzívebb kezelést igényeltek, mint azoknál, akiknél erre nem volt szükség, és a BCVA átlagos változása +2,3 ą 15,6 betű volt a vizsgálat végére a kiindulási értékhez viszonyítva. A gyakoribb kezelésben részesülő betegek közül 85,5% megőrizte a látásélességét, azaz kevesebb mint 15 betűt veszített látásélességéből, és 19,4% látása legalább 15 betűt javult. A 8 hétnél gyakrabban kezelt betegek biztonságossági profilja hasonló volt a VIEW 1 és a VIEW 2 vizsgálat biztonságossági adataihoz.

Macula oedema CRVO következtében
Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát CRVO következtében fellépő macula oedema-ban szenvedő betegeknél, két randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, álkezelés-kontrollos vizsgálat során értékelték (COPERNICUS és GALILEO). Összesen 358 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (217 beteg kapott Eylea-t). A betegek életkora 22 és 89 év között mozgott, az átlagéletkor 64 év volt. Ezekben a CRVO vizsgálatokban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 53%-a (112/217) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 18%-a (38/217) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy a 4 hetente beadott 2 mg Eylea (2Q4) vagy a kontroll csoportba, melyben a betegek álinjekciókat kaptak 4 hetente, összesen 6 alkalommal.

Hat, egymást követő havonta alkalmazott injekciót követően a betegek csak abban az esetben kaptak kezelést, amennyiben előre meghatározott újrakezelési kritériumoknak megfeleltek, kivéve a GALILEO vizsgálatban résztvevő kontroll-csoport betegei, akik tovább kapták az álinjekciókat (kontroll kontrollja) az 52. hétig. Ettől az időponttól a betegek abban az esetben kaptak kezelést, ha előre meghatározott kritériumoknak megfeleltek.

Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt, akiknek a kiindulási értékhez képest a 24. héten legalább 15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége (BCVA). A másodlagos hatásossági változó a látásélességnek a 24. héten a kiindulási értékhez viszonyított változása volt.

A kezelési csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt az Eylea javára mindkét vizsgálatban. A látásélességben maximális javulást a 3. hónapban érték el, a látásélesség és a CRT későbbi stabilizálásával a 6. hónapig. A statisztikailag szignifikáns különbség az 52. hétig fennállt.

A két vizsgálat elemzésének részletes eredményeit az alábbi 3. táblázat és 2. ábra mutatja.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a 24., 52. és 76./100. héten (Teljes elemzési csoport (FAS - Full Analysis Set) az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével (LOCF - Last Observation Carried Forward)) a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatokban

Hatásossági eredmé-nyek
COPERNICUS

GALILEO

24 hét
52 hét
100 hét
24 hét
52 hét
76 hét

Eylea
2 mg Q4
(N = 114)
Kontroll
(N = 73)
Eylea
2 mgE)
(N = 114)
Kontroll
E)
(N = 73)
Eylea F)
2 mg
(N = 114)
Kontroll
E,F)
(N = 73)
Eylea
2 mg Q4
(N = 103)
Kontroll
(N = 68)
Eylea
2 mg
(N = 103)
Kontroll
(N = 68)
Eylea G)
2 mg
(N = 103)
Kontroll G)
(N = 68)
Azon betegek aránya, akiknek ?15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége a kiindulási értékhez képest
56%
12%
55%
30%
49,1%
23,3%
60%
22%
60%
32%
57,3%
29,4%
Súlyozott eltérésA,B,E) (95%-os CI) p-érték
44,8%
(33,0; 56,6) p < 0,0001

25,9%
(11,8; 40,1) p = 0,0006

26,7%
(13,1; 40,3)

38,3%
(24,4; 52,1) p < 0,0001

27,9%
(13,0; 42,7) p = 0,0004

28,0%
(13,3;
42,6)

p = 0,0003

p = 0,000 4

BCVA átlagos változása (SD) a kiindulási értékhez képest ETDRSC) betű értékben mérve
17,3
(12,8)

-4,0
(18,0)
16,2
(17,4)
3,8
(17,1)
13,0
(17,7)
1,5
(17,7)
18,0
(12,2)
3,3
(14,1)
16,9
(14,8)
3,8
(18,1)
13,7
(17,8)
6,2
(17,7)
Átlag LS különbség
A,C,D)
(95%-os CI) p-érték
21,7
(17,4; 26,0) p < 0,0001

12,7
(7,7; 17,7) p < 0,0001

11,8
( 6,7; 17,0)

14,7
(10,8; 18,7) p < 0,0001

13,2
(8,2; 18,2) p < 0,0001

7,6
(2,1; 13,1)

p < 0,0001

p = 0,007 0

A) A különbség az Eylea 2 mg Q4 mínusz a kontroll
B) A különbség és konfidenciaintervallum (CI) régióra (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni GALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategóriára (>20/200 és ?20/200) korrigált Cochran-Mantel-Haenszel- (CMH) teszttel került kiszámolásra
C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (legjobb korrigált látásélesség)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Sudy (A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata)
LOCF: Last Observation Carried Forward (az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével)
19
SD: Szórás
LS: Az ANCOVA-ból kapott legkisebb négyzetek átlaga
D) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége és a konfidenciaintervallum (CI) faktoros kezelési csoporttal kiegészített ANCOVA modell alapján, régió (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni GALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategória (>20/200 és ?20/200).
E) A COPERNICUS vizsgálatban a kontroll csoport betegei Eylea-t kaphattak szükség szerint a 24. héttől az 52. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket 4 hetente ellenőrizték.
F) A COPERNICUS vizsgálatban mind a kontroll csoport betegei, mind az Eylea 2 mg betegek kaphattak szükség szerint Eylea 2 mg-ot az 52. héttől a 96. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket kötelezően negyedévente ellenőrizték, de ha szükség volt rá, akár 4 hetenként is kontrollálhatták őket.
G) A GALILEO vizsgálatban mind a kontroll csoport betegei, mind az Eylea 2 mg betegek kaphattak szükség szerint Eylea 2 mg-ot az 52. héttől a 68. hétig 8 hetente; a betegeket kötelezően 8 hetente ellenőrizték.
20

2. ábra: A látásélesség átlagos változása kezelési csoportonként a 76/100. héten a kiindulási értékhez képest a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatok alapján (teljes elemzési csoport)

A GALILEO vizsgálatban az Eylea-csoportban a perfundált betegek százalékos aránya a kiindulási értéknél CRVO-ban 86,4% (n = 89), az álkezelésben részesült csoportban 79,4% (n = 54) volt. A 24. héten ez az arány 91,8% (n = 89) volt az Eylea csoportban és 85,5% (n = 47) az álcsoportban. Ez az arány a 76. hétig megtartott volt, 84,3% (n = 75) az Eylea csoportban és 84,0% (n = 42) az álcsoportban.

A COPERNICUS vizsgálatban az Eylea csoportban a perfundált betegek százalékos aránya a kiindulási értéknél CRVO-ban 67,5% (n = 77), az álkezelésben részesült csoportban 68,5% (n = 50) volt. A 24. héten ez az arány 87,4% (n = 90) volt az Eylea csoportban és 58,6% (n = 34) az álcsoportban. Ez az arány a 100. hétig megtartott volt, 76,8% (n = 76) az Eylea csoportban és 78,0% (n = 39) az álcsoportban. Az álkezlésben részesült csoport betegei a 24. héttől beválaszthatók voltak az Eylea-kezelésben részesülők csoportjába.

Az Eylea-kezelés mind a perfundált, mind a nem perfundált betegek kiindulási alcsoportjában hasonlóan kedvező hatással volt a látásfunkcióra. A hatásossági eredmények minden értékelhető alcsoportban (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, CRVO fennállásának ideje) minden vizsgálatban egyezett a teljes populációval kapott eredményekkel.

A GALILEO és COPERNICUS vizsgálatok összevont adatelemzésében a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire - NEI VFQ 25) szerint az Eylea az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpontban klinikailag jelentős változásokat mutatott. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásának felelt meg.

Macula oedema BRVO következtében
Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, aktív kontrollos, a hemi-retinalis vena occlusio eseteit is magába foglaló BRVO (VIBRANT) következtében kialakult macula oedemában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban értékelték. Összesen 181 (Eylea-val 91) kezelt beteg volt értékelhető hatásosság tekintetében. A betegek életkora 42 és 94 év között mozgott, az átlagéletkor 65 év volt. Ebben a BRVO vizsgálatban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 58%-a (53/91) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 23%-a (21/91) volt 75 éves vagy idősebb. A vizsgálatban a betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy a kezdeti 6 hónapban havi rendszerességgel adott, majd 8 hetente adott 2 mg Eylea-kezelésre vagy a kezdetben alkalmazott lézeres fotokoagulációra (lézeres kontroll csoport). A betegek a lézeres kontroll csoportban legkorábban a 12. hét elején részesülhettek további lézeres fotokoagulációban (úgynevezett "kiegészítő lézeres kezelés"), amennyiben szükség volt rá. A minimum időintervallum a lézeres fotokoagulációs kezelések között 12 hét volt. Előre meghatározott kritériumok szerint a 24. héttől a lézeres kezelés csoportban lévő betegek kaphattak kiegészítő kezelést 2 mg Eylea-val, 3 hónapon keresztül 4 hetente, majd ezt követően 8 hetente.

A VIBRANT vizsgálatban az elsődleges végpont azon betegek hányada volt, akiknél legalább 15 betű javulás volt tapasztalható a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) a 24. héten, a kezdeti értékhez viszonyítva és az Eylea-csoport hatékonyabbnak bizonyult a lézeres kontrollhoz képest.

A másodlagos hatásossági végpont megváltozott, a 24. héten a kiindulási értékhez képest, ami statisztikailag szignifikáns volt az Eylea javára a VIBRANT vizsgálatban. A látásjavulás gyorsan ment végbe, a 3. hónapban elérve a maximumot, mely hatás kitartott a 12. hónapig.

A lézeres csoportban 67 beteg kapott kiegészítő kezelést Eylea-val a 24. héttől (aktív kontroll/Eylea 2 mg csoport), mely kezelés a látásélességben körülbelül 5 betű javulást eredményezett a 24. héttől az 52. hétig.

A VIBRANT vizsgálatról részletes információ a 4. táblázatban és a 3. ábrán található.

4. táblázat: Hatásossági végpontok a 24. és az 52. héten (teljes elemzési csoport, LOCF) a VIBRANT vizsgálatban

Hatássossági végpont
VIBRANT

24. hét
52. hét

Eylea 2 mg Q4
(N = 91)
Aktív kontroll
(lézer)
(N = 90)
Eylea 2 mg Q8
(N = 91) D)
Aktív kontroll (lézer)/Eylea
2 mgE)
(N = 90)
Azon betegek hányada, akiknek ?15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége (%)
52,7%
26,7%
57,1%
41,1%
Súlyozott különbség A,B (%)
(95%-os CI)
p-érték
26,6%
(13,0; 40,1) p=0,0003

16,2%
(2,0; 30,5)
p=0,0296

A legjobb korrigált látásélesség átlagos változása (BCVA) az ETDRS-táblán
mérve, a kiindulási értékhez képest (SD)
17,0
(11,9)
6,9
(12,9)
17,1
(13,1)
12,2 (11,9)
Az eredmények átlagos különbségeA,C (95%-os CI)
p-érték
10,5
(7,1; 14,0)
p<0,0001

5,2
(1,7; 8,7) p=0,0035F)

A) Különbség az Eylea 2 mg Q4 és a lézeres kontroll között
B) A különbség és a 95%-os CI a Mantel-Haenszel súlyozási séma alapján számolva, a régióra (Észak Amerika vs. Japán) és a kiindulási BCVA kategóriára korrigálva (> 20/200 és ? 20/200)
C) Az eredmények átlagos különbsége és a 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, ahol a kezelési csoport, a kiindulási BCVA kategória (> 20/200 és ? 20/200) és a régió (Észak Amerika vs. Japán) fix értékek és a kiinduláskor mért BCVA kovariáns.
D) A 24. héttől a kezelési intervallum az Eylea-kezelési csoportban minden résztvevőnél 4 hétről 8 hétre lett kiterjesztve a 48. hétig.
E) A 24. héttől a lézeres csoport tagjai kiegészítő Eylea-kezelésben részesülhettek, amennyiben az előre meghatározott besorolási feltételekből legalább egynek megfeleltek. Ebből a csoportból összesen 67 résztvevő kapott kiegészítő kezelést. A kiegészítő Eylea-kezelés kötött volt, 4 hetente 2 mg Eylea 3 alkalommal, amit a 8 hetente beadott injekciók követtek.
F) Nominális p-érték

3. ábra: A legjobb korrigált látásélesség átlagos változása (BCVA) az ETDRS-táblán mérve, a kiindulási értékhez képest az 52. hétig a VIBRANT vizsgálatban.

Kezdetben a perfundált betegek aránya az Eylea-csoportban 60%, míg a lézeres csoportban 68% volt.
A 24. hétre ez az arány 80% és 67%-ra változott. Az Eylea-csoportban a perfundált betegek aránya az 52. hétig változatlan volt. A lézeres csoportban, ahol a betegek alkalmasak voltak a kiegészítő Eyleakezelésre a 24. héttől, a perfundált betegek aránya 78%-ra növekedett az 52. hétre.

Diabeteses macula oedema

Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, aktív kontrollos, DMO-s betegekkel végzett vizsgálatban értékelték (VIVIDDMO and VISTADMO). Összesen 862 beteg volt kezelve és volt értékelhető a hatásosság tekintetében. Az 576, Eylea-val kezelt beteg életkora 23 és 87 év között mozgott, az átlagéletkor 63 év volt. Ezekben a DMO vizsgálatokban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 47%-a (268/576) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 9%-a (52/576) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegek többségének 2-es típusú diabetes mellitusa volt.
Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban ranomizálták a 3 adagolási rend valamelyikébe:
1) Eylea 2 mg, kezdetben havi rendszerességgel 5 injekció, majd 8 hetente (Eylea 2Q8);
2) Eylea 2 mg, 4 hetente (Eylea 2Q4); és
3) a macula lézereres fotokoagulációja (aktív kontroll).
A 24. héttől kezdődően azok a betegek, akiknek a látása előre meghatározott küszöbértéket elérően romlott, kiegészítő kezelést kaphattak: az Eylea-csoport betegeinek lézeres, míg a kontroll csoport betegeinek Eylea-kezelést adhattak.

Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a BCVA átlagos változása volt a vizsgálat megkezdése és az 52. hét között és mind az Eylea 2Q8, mind pedig az Eylea 2Q4 csoportban is statisztikai szignifikánciát mutatott és hatásosabbnak bizonyult a kontroll csoportnál. Ez az előny a 100. hétig megmaradt.

A VIVIDDMO és a VISTADMO vizsgálatok elemzéseinek részletes eredményeit az alábbi, 5. táblázat és 4. ábra tünteti fel.

5. táblázat: A VIVIDDMO és a VISTADMO vizsgálatok hatásossági végpontjai az 52. és a 100. héten (teljes elemzési csoport, LOCF)
Hatásossági végpontok

VIVIDDMO

VISTADMO

52. hét

100. hét

52. hét

100. hét

Eylea
2 mg Q8 A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Aktív kontroll
(lézer)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8 A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Aktív kontroll
(lézer)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8 A
(N = 151)
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Aktív kontroll
(lézer)
(N = 154)
Eylea
2 mg Q8 A
(N = 151)
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Aktív kontroll
(lézer)
(N = 154)
A BCVA átlagos változása a kiinduláshoz képest az ETDRS E betűértékkel mérve
10,7

10,5

1,2

9,4
11,4
0,7
10,7

12,5

0,2

11,1
11,5
0,9
Legkisebb négyzetek átlagának különbsége B,C,E
(97,5%-os CI)
9,1
(6,4; 11,8)
9,3
(6,5; 12,0)

8,2
(5,2; 11,3)
10,7
(7,6; 13,8)

10,45
(7,7; 13,2)
12,19
(9,4;
15,04)

10,1
(7,0; 13,3)
10,6
(7,1; 14,2)

Azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz képest ?15 betűt javult
33%
32%
9%

31,1%

38,2%

12,1%
31%
42%
8%

33,1%

38,3%

13,0%
Korrigált különbség D,C,E (97,5%-os CI)
24,2%
(13,5;
34,9)
23,3%
(12,6;
33,9)

19,0%
(8,0; 29,9)
26,1%
(14,8;
37,5)

23%
(13,5;
33,1)
34%
(24,1;
44,4)

20,1%
(9,6; 30,6)
25,8%
(15,1;
36,6)

25
A A havonta egyszer, összesen 5 alkalommal adott injekciós kezelés megkezdését követően
B A legkisebb négyzetek átlaga és a CI az ANCOVA modellen alapult, amelynél a kiindulási BCVA mérés volt a kovariáns és egy tényező a kezelési csoport vonatkozásában. Ezenfelül a régiót (Európa/Ausztrália vs. Japán) vonták be tényezőként a VIVIDDMO vizsgálatba és a kórelőzményben szereplő MI-t és/vagy CVA-t mint tényezőt a VISTADMO vizsgálatba.
C Különbség az Eylea-csoport mínusz az aktív kontroll (lézeres) csoport között
D A különbséget konfidenciaintervallummal (CI) és statisztikai próbával számították ki, a Mantel-Haenszel súlyozási rendszerrel, amit a régióval korrigáltak (Európa/Ausztrália vs. Japán) a VIVIDDMO vizsgálat esetén, míg a kórelőzményben szereplő MI-vel vagy CVA-val a VISTADMO vizsgálat esetén
E BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity)
ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
LOCF: az utolsó megfigyelt értékkel való pótlás (Last Observation Carried Forward)
LS: az ANCOVA-ból származó legkisebb négyzetek átlaga
CI: konfidenciaintervallum
26

4. ábr