Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sötétvörös, ovális, 20,0 mm-es tabletta, egyik oldalán "800", a másik oldalán "T" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 800 mg darunavir (darunavir-etanolát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Magnézium-sztearát Tabletta filmbevonat Poli(vinil alkohol) – részben hidrolizált Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum Sunset Yellow FCF színezőanyag (E110) Javallat4.1 Terápiás javallatok A PREZISTA alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva és más antiretrovirális szerekkel kombinálva humán immundeficiencia vírus (HIV-1) fertőzés kezelésére javallt antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegeken, beleértve a számos különböző kezelésben részesülteket, továbbá a HIV-1 fertőzés miatt antiretrovirális kezelésben már részesült gyermekeket és serdülőket 6 éves kortól és legalább 20 testtömegkilogrammtól. Annak eldöntéséhez, hogy PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir kombinációs kezelést kezdenek-e, figyelembe kell venni, hogy a beteg korábban milyen kezelésekben részesült, és hogy a különböző hatóanyagok milyen jellegű mutációkat okoznak. A genotípus vagy fenotípus vizsgálata (ha van rá lehetőség) és a korábban alkalmazott kezelések meghatározóak a PREZISTA-kezelés alkalmazásánál. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. A PREZISTA tablettát mindig orálisan, alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért a ritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a PREZISTA-kezelés megkezdése előtt. Felnőttek Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek A PREZISTA ajánlott adagja naponta kétszer 600 mg, napi kétszer 100 mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir expozíciót (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Felnőtteknél az ajánlott adag eléréséhez csak 75 mg-os vagy 150 mg-os PREZISTA tabletta használata akkor megfelelő, ha speciális színezőanyagok iránti túlérzékenység lehetősége áll fenn vagy a 300 mg-os vagy 600 mg-os tabletta nyelési nehézséget okoz. Antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek A PREZISTA 600 mg tabletta nem javallt antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknek. Antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknek szóló adagolási ajánlásokat lásd a PREZISTA 400 mg tabletta alkalmazási előírásában. A PREZISTA-kezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy kezelőorvosuk utasítása nélkül ne változtassák meg az adagolást és ne hagyják abba a kezelést. Gyermekek és serdülők Antiretrovirális kezelésben már részesült gyermekek (6 –17 éves és legalább 20 kg-os) A PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir gyermekek számára ajánlott adagja a testtömegen alapul és nem haladhatja meg a felnőttnek ajánlott adagot (600/100 mg naponta kétszer). 40 kg-os vagy nagyobb tömegű gyermekek esetén a PREZISTA/ritonavir felnőtt adagja adható (600/100 mg naponta kétszer). A 40 kg-nál kisebb tömegű gyermekek esetén lásd még a PREZISTA 75 mg és 150 mg tabletták alkalmazási előírásait. A PREZISTA tablettát naponta kétszer, ritonavirrel és táplálékkal együtt kell bevenni. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir expozíciót. Antiretrovirális kezelésben már részesült 6 éves kor alatti vagy 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek vagy antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek Nem áll rendelkezésre elegendő adat a PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir alkalmazására vonatkozóan 6 éves kor alatti vagy 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetén. Ezért a PREZISTA használata nem ajánlott ebben a csoportban (lásd 4.4 és 5.3 pont). Idősek Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a PREZISTA-t ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A darunavir a máj útján metabolizálódik. Enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy közepes fokú (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott az adagmódosítás, de az ilyen betegeknél a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása súlyos májkárosodásban a darunavir-expozíció emelkedését és a biztonságosság csökkenését eredményezheti, ezért a PREZISTA-t súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) tilos alkalmazni alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására károsodott veseműködésű betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Amennyiben a beteg a szokásos időtől számított 6 órán belül elfelejtette bevenni a PREZISTA és/vagy a ritonavir adagját, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt PREZISTA és ritonavir adag étellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 6 óra telt el, a kihagyott dózist a beteg nem pótolhatja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kell követnie. Ez azért ajánlott, mert ritonavir jelenlétében a darunavir plazma felezési ideje 15 óra, és a javasolt adagolási intervallum kb. 12 óra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztály). PREZISTA és egyidejűleg adott, alacsony dózisú ritonavir kombinációja rifampicinnel ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A lopinavir/ritonavir kombinált készítményt nem szabad a PREZISTA-val együtt alkalmazni, mert az együttadás a darunavir koncentrációját erősen csökkenti, ami viszont a darunavir terápiás hatásának jelentős csökkenését okozhatja (lásd 4.5 pont). Orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítményeket nem szabad alkalmazni a PREZISTA szedése alatt a darunavir csökkent plazmakoncentrációi és csökkent klinikai hatásának kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció adása ellenjavallt olyan hatóanyagokkal, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezet. Ezek a hatóanyagok az alábbiak lehetnek: pl. antiaritmiás szerek (amiodaron, bepridil, kinidin, szisztémás lidokain), antihisztaminok (asztemizol, terfenadin), ergot alkaloid származékok (pl. dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin és metilergonovin), gastrointestinalis motilitásra ható szerek (cizaprid), neuroleptikumok (pimozid, szertindol), szedativumok/hipnotikumok (triazolám, orálisan alkalmazott midazolám [a parenterálisan alkalmazott midazolámra vonatkozó figyelmeztetést lásd 4.5 pontban]) és HMG-CoA reduktáz inhibitorok (szimvasztatin és lovasztatin) (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a jelenlegi retrovírus-ellenes terápia nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és nincs bizonyíték arra, hogy meggátolná a HIV-fertőzés vér vagy szexuális kapcsolat útján másokra történő átvitelét. A megfelelő óvintézkedéseket továbbra is alkalmazni kell. A PREZISTA kizárólag alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval együtt adható (lásd 5.2 pont). A ritonavir adagjának a 4.2 pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációját, ezért nem ajánlott. A PREZISTA nem ajánlott 6 éves kor alatti vagy 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek (lásd 4.2 és 5.3 pont). Idős betegek: Mivel a PREZISTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a PREZISTA-t idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérő- betegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2 pont). A darunavir elsősorban .1-glikoproteinsavhoz kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért nem zárható ki, hogy az .1-glikoproteinsavhoz erősen kötődő gyógyszereket a darunavir kiszoríthatja a fehérjekötésből. A PREZISTA-val kezelt betegek 0,5%-ánál fordult elő súlyos bőrkiütés, melyet láz és/vagy a transzaminázok emelkedése kísérhet. Erythema multiformet és Stevens-Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%) figyeltek meg. Ha ilyen állapot alakul ki, a PREZISTA-kezelést abba kell hagyni. A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén. Egyidejűleg fennálló kóros állapotok Májkárosodás A PREZISTA biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeken nem vizsgálták, ezért a PREZISTA adása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzés miatt kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeken nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepatikus mellékhatások előfordulásának a valószínűsége. Amennyiben a beteg egyidejűleg hepatitis B vagy C vírusellenes antivirális kezelésben is részesül, kérjük olvassa el ezen készítmények alkalmazási előírását is. Megelőzően májbetegségekben, köztük krónikus hepatitisben szenvedő betegek kombinált antiretrovirális kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért az általános gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció gyakoribb ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májbetegségének rosszabbodását tapasztalják, a kezelés megszakítása vagy végleges abbahagyása megfontolandó. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a dózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hemofíliás betegek Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrost is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII faktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére. Diabetes mellitus/hyperglykaemia Diabetes mellitus kialakulását, hyperglykaemiát vagy a fennálló diabetes mellitus súlyosbodását jelentették antiretrovirális kezelésben részesült betegeken, beleértve a PI terápiát is. Ezek közül néhány esetben a hyperglykaemia súlyos volt, és esetenként ketoacidózissal is társult. Számos betegnél, egyéb fennálló egészségügyi problémák miatt olyan gyógyszerek alkalmazása is szükséges volt, amelyek kapcsolatba hozhatók a diabetes mellitus vagy a hyperglykaemia kialakulásával. Zsírszövet-átrendeződés és metabolikus rendellenességek HIV-fertőzött betegeken a kombinált antiretrovirális terápia együtt jár a test zsírszöveteinek átrendeződésével (lipodystrophia). E jelenség hosszútávú következményei jelenleg nem ismertek. A mechanizmusról meglévő ismeretek nem teljesek. Feltételezhető, hogy a visceralis lipomatosis és a proteáz-inhibitorok (PI-k), valamint a lipoatrophia és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) között összefüggés van. A lipodystrophia fokozott kockázatát olyan egyedi tényezőkkel is összefüggésbe hozták, mint az idősebb kor és gyógyszerekkel kapcsolatos tényezők, mint pl. a hosszabb időtartamú antiretrovirális kezelés és az ahhoz társuló anyagcserezavarok. A klinikai kivizsgálás során értékelni kell a zsírszövet-átrendeződés fizikális jeleit is. Mérlegelni kell az éhomi szérum lipid- és vércukorszint mérését. A lipid-rendellenességeket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont). Osteonecrosis Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ide tartoznak például a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster fellángolását figyelték meg. Gyógyszerkölcsönhatások Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek, ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban adták. Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. A más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat lásd részletesen a 4.5 pontban. A PREZISTA tabletta narancssárga „sunset yellow” FCF (E110) színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás típusú reakciót okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A PREZISTA/ritonavir kombinációnak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének megítélésekor (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció akut túladagolására vonatkozóan kevés a humán tapasztalat. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri maximálisan 3200 mg darunavirt tartalmazó belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, maximálisan 1600 mg darunavirt tartalmazó tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket. A PREZISTA túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A PREZISTA túladagolás kezelése az általános szupportív terápia jelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Ha indokolt, a még fel nem szívódott hatóanyag eliminációját hánytatással vagy gyomormosással lehet elérni. Aktív szén alkalmazása szintén hasznos lehet a még fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a darunavir nagymértékben kötődik a fehérjéhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hasznos lehet a hatóanyag jelentős mértékű eltávolítására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A darunavir és a ritonavir egyaránt a CYP3A izoenzim inhibitora. A darunavir és a ritonavir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A metabolizál, ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját okozhatja, ezáltal terápiás hatásuk és mellékhatásaik fokozódhatnak vagy elhúzódhatnak. A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index). Ezek a gyógyszerek az alábbiak: amiodaron, bepridil, kinidin, szisztémás lidokain, asztemizol, terfenadin, orálisan alkalmazott midazolám, triazolám, cizaprid, pimozid, szertindol, szimvasztatin, lovasztatin és ergot alkaloidok (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metilergonovin) (lásd 4.3 pont). A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir expozíciót eredményezett abban az esetben, ha a napi egyszeri 600 mg orális darunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100 mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a PREZISTA-t kizárólag alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, adható együtt. (lásd 4.4 és 5.2 pont). A CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 citokróm izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek keverékével végzett klinikai vizsgálat a PREZISTA/ritonavir kombináció jelenlétében a CYP2C9 és CYP2C19 aktivitásának fokozódását és a CYP2D6 aktivitásának gátlását mutatta, mely az alacsony dózisú ritonavir jelenlétének tulajdonítható. Darunavir, ritonavir és az elsődlegesen a CYP2D6 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol) együttadása ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavir, ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl. metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat. Bár a CYP2C8-ra kifejtett hatást csak in vitro vizsgálták, a darunavir, a ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C8 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon, repaglinid) együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat. A darunavir/ritonavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek A darunavir és a ritonavir a CYP3A útján metabolizálódik. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek, várhatóan emelni fogják a darunavir és a ritonavir clearance-ét, csökkent plazma darunavir és ritonavir koncentrációt eredményezve (pl. rifampicin, orbáncfű, lopinavir). A darunavir és ritonavir más CYP3A gátló gyógyszerekkel való együttadása csökkentheti a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami emelkedett plazma darunavir- és ritonavir-koncentrációt eredményezhet (pl. indinavir, szisztémás azolok, pl. ketokonazol és klotrimazol). Ezeknek az interakcióknak a leírása megtalálható az alábbi interakciós táblázatban. Interakciós táblázat A darunavir/ritonavir és az antiretrovirális szerek és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza (nincs adat ”NA”). Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (-), ha a 80-125%-os tartományba, (ˇ), ha az alá és (^), ha a fölé esik. Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek (lásd az alábbi táblázatban #M-tel jelölve), ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban vagy eltérő adagolási sémával adták (lásd 4.2 pont Adagolás). Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. INTERACIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK Gyógyszerek terápiás csoport szerint Interakció Geometriai átlagarány (%) Ajánlások az együttadásra vonatkozóan ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) Didanozin naponta 1x 400 mg didanozin AUC ˇ 9% didanozin Cmin NA didanozin Cmax ˇ 16% darunavir AUC - darunavir Cmin - darunavir Cmax - PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció didanozinnal együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható. A didanozint éhgyomorra kell alkalmazni, ezért az étellel együtt bevett PREZISTA/ritonavir kombináció adása előtt 1 órával vagy azután 2 órával kell alkalmazni. Tenofovir naponta 1x 300 mg tenofovir AUC ^ 22% tenofovir Cmin ^ 37% tenofovir Cmax ^ 24% #Mdarunavir AUC ^ 21% #Mdarunavir Cmin ^ 24% #Mdarunavir Cmax ^ 16% (^ tenofovir az MDR-1 transzportra gyakorolt hatás a vesetubulusokban) A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció és a tenofovir együttadásakor ajánlott lehet a veseműködés monitorozása, különösen szisztémás betegség vagy vesebetegség fennállása esetén vagy ha a beteg nephrotoxikus szereket kap. Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin Nem vizsgálták. Tekintettel az egyéb NRTI szerek eltérő eliminációs útjára, melyek közül a zidovudin, emtricitabin, sztavudin, lamivudin elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, az abakavir metabolizmusában pedig a CYP450 nem játszik szerepet, ezek ezek a gyógyszerek nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépnek a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval. PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció ezekkel az NRTI szerekkel együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható. Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) Efavirenz naponta 1x 600 mg efavirenz AUC ^ 21% efavirenz Cmin ^ 17% efavirenz Cmax ^ 15% #Mdarunavir AUC ˇ 13% #Mdarunavir Cmin ˇ 31% #Mdarunavir Cmax ˇ 15% (^ efavirenz CYP3A gátlásból származóan) (ˇ darunavir CYP3A serkentésből származóan) Az emelkedett efavirenz-expozícióval összefüggésbe hozható központi idegrendszeri toxicitás klinikai monitorozása javasolt PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció és efavirenz együttadásakor. Etravirin naponta 2x 100 mg etravirin AUC ˇ 37% etravirin Cmin ˇ 49% etravirin Cmax ˇ 32% darunavir AUC ^ 15% darunavir Cmin - darunavir Cmax - Az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA adagmódosítás nélkül adható együtt naponta kétszer adott 200 mg etravirinnel. Nevirapin naponta 2x 200 mg nevirapin AUC ^ 27% nevirapin Cmin ^ 47% nevirapin Cmax ^ 18% #Mdarunavir koncentrációk a korábbi adatoknak megfeleltek (^ nevirapin CYP3A gátlásból származóan) PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció és a nevirapin adható együtt dózismódosítás nélkül. Proteáz-inhibitorok PI-k) (további alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül) † Atazanavir naponta 1x 300 mg atazanavir AUC - atazanavir Cmin ^ 52% Az atazanavir kombinálható a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir113 atazanavir Cmax ˇ 11% #Mdarunavir AUC - #Mdarunavir Cmin - #Mdarunavir Cmax - Atazanavir: naponta 1x300/100 mg atazanavir/ritonavir összehasonlítása naponta 1x300 mg atazanavir és naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir kombinációjával Darunavir: naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 1x300 mg atazanavir kombinációjával. kezeléssel. Indinavir naponta 2x 800 mg indinavir AUC ^ 23% indinavir Cmin ^ 125% indinavir Cmax - #Mdarunavir AUC ^ 24% #Mdarunavir Cmin ^ 44% #Mdarunavir Cmax ^ 11% Indinavir: naponta 2x800/100 mg indinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2x800/400/100 mg indinavir/darunavir/ritonavirrel Darunavir: naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 2x800 mg indinavir kombinációjával. Indinavir és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadásakor intolerancia esetén indokolt lehet az indinavir dózisának napi 2x800 mg-ról napi 2x600 mg-ra való csökkentése. Szakvinavir naponta 2x 1000 mg #Mdarunavir AUC ˇ 26% #Mdarunavir Cmin ˇ 42% #Mdarunavir Cmax ^ 17% szakvinavir AUC ˇ 6% szakvinavir Cmin ˇ 18% szakvinavir Cmax ˇ 6% Szakvinavir: naponta 2x1000/100 mg szakvinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2x1000/400/100 mg szakvinavir/darunavir/ritonavirrel. Darunavir: naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 2x1000 mg szakvinavir kombinációjával. A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációt nem ajánlott szakvinavirral együtt alkalmazni. Proteáz-inhibitorok (PI-k) (alacsony dózisú ritonavirrel együtt) † Lopinavir/ritonavir naponta 2x 400/100 mg Lopinavir/ritonavir naponta 2x 533/133.3 mg lopinavir AUC ^ 9% lopinavir Cmin ^ 23% lopinavir Cmax ˇ 2% darunavir AUC ˇ 38%‡ darunavir Cmin ˇ 51%‡ darunavir Cmax ˇ 21%‡ lopinavir AUC - lopinavir Cmin ^ 13% lopinavir Cmax ^ 11% darunavir AUC ˇ 41% darunavir Cmin ˇ 55% A 40%-kal csökkent darunavir-expozíció (AUC) miatt a kombináció megfelelő adagjait még nem állapították meg. Ezért az alacsony dózisú ritonavirrel együttadott PREZISTA és a lopinavir/ritonavir kombinált készítmény egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). darunavir Cmax ˇ 21% ‡ nem dózishoz igazított értékek alapján CCR5 ANTAGONISTA Maravirok naponta 2x 150 mg maravirok AUC ^ 305% maravirok Cmin NA maravirok Cmax ^ 129% darunavir, ritonavir koncentrációk a korábbi adatoknak megfeleltek A maravirok adagja legyen naponta 2x150 mg, ha alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA-val alkalmazzák egyidejűleg. A darunavir/ritonavir koncentrációk a korábbi adatoknak megfeleltek. ANTIARITMIÁS SZEREK Digoxin egyszeri 0,4 mg digoxin AUC ^ 61% digoxin Cmin NA digoxin Cmax ^ 29% (^ digoxin Pgp valószínű gátlásból származóan) Mivel a digoxin terápiás indexe szűk, a darunavir/ritonavir terápiában részesülő betegnél javasolt a digoxin-kezelést a lehető legalacsonyabb adaggal kezdeni. A digoxin dózisát óvatosan kell titrálni a kívánt klinikai hatás eléréséig, figyelembe véve a beteg általános állapotát. ANTIBIOTIKUMOK Klaritromicin naponta 2x 500 mg klaritromicin AUC ^ 57% klaritromicin Cmin ^ 174% klaritromicin Cmax ^ 26% #Mdarunavir AUC ˇ 13% #Mdarunavir Cmin ^ 1% #Mdarunavir Cmax ˇ 17% 14-OH-klaritromicin metabolit koncentrációja nem volt kimutatható, amikor PREZISTA/ritonavirrel kombinálták. (^ klaritromicin a CYP3A gátlásból és a lehetséges Pgp-gátlásból származóan) Óvatosan kell eljárni, amikor a klaritromicint alacsony dózisú ritonavirrel együttadott PREZISTA-val kombinálják. ANTIKOAGULÁNSOK Warfarin Nem vizsgálták. A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a warfarin koncentrációit. A nemzetközi normalizált hányados (INR) monitorozása szükséges, ha a warfarint PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kezeléssel kombinálják. ANTIKONVULZÍV SZEREK Fenobarbitál Fenitoin Nem vizsgálták. A fenobarbitál és a fenitoin várhatóan csökkentik a darunavir plazmakoncentrációját (CYP450 enzimek indukciója) A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kezelés nem kombinálható ezekkel a gyógyszerekkel. Karbamazepin naponta 2x 200 mg karbamazepin AUC ^ 45% karbamazepin Cmin ^ 54% karbamazepin Cmax ^ 43% darunavir AUC - darunavir Cmin ˇ 15% darunavir Cmax - A PREZISTA/ritonavir kombináció adagolásának módosítása nem ajánlott. Ha a PREZISTA/ritonavir kombináció és a karbamazepin egyidejű adása szükséges, a betegeknél figyelni kell a karbamazepinnel összefüggő lehetséges mellékhatásoat. A karbamazepin-koncentrációt monitorozni kell, és az adagját a megfelelő válasz eléréséig kell titrálni. A megfigyelések alapján a karbamazepin adagjának 25-50%- os csökkentésére lehet szükség a PREZISTA/ritonavir kombináció mellett. ANTIFUNGÁLIS SZEREK Vorikonazol Nem vizsgálták. A ritonavir csökkentheti a vorikonazol plazmakoncentrációit. (CYP450 enzimek ritonavir általi indukálása) A vorikonazol nem adható együtt a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval, csak abban az esetben, ha az előny/kockázat arány mérlegelése alapján a vorikonazol alkalmazása indokolt. Ketokonazol naponta 2x 200 mg ketokonazol AUC ^ 212% ketokonazol Cmin ^ 868% ketokonazol Cmax ^ 111% Óvatosság és gondos klinikai monitorozás ajánlott. Ha egyidejű alkalmazásuk indokolt, a ketokonazol napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot. #Mdarunavir AUC ^ 42% #Mdarunavir Cmin ^ 73% #Mdarunavir Cmax ^ 21% (CYP3A gátlás) Itrakonazol Nem vizsgálták. Az itrakonazol egyidejű szisztémás alkalmazása darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti a darunavir plazmakoncentrációit. A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció hatására egyidejűleg emelkedhet az itrakonazol plazmakoncentrációja. Óvatosság és gondos klinikai monitorozás ajánlott. Ha egyidejű alkalmazásuk indokolt, az itrakonazol napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot. Klotrimazol Nem vizsgálták. A klotrimazol egyidejű szisztémás alkalmazása darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti a darunavir plazmakoncentrációit. darunavir AUC24h-érték ^ 33% (populációs farmakokinetikai modellen alapulva) Óvatosság és gondos klinikai monitorozás ajánlott, ha indokolt a klotrimazol egyidejű alkalmazása. ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK Rifampicin Nem vizsgálták. A rifampicin a CYP3A erős induktora, és kimutatták, hogy az egyéb proteáz-inhibitorok koncentrációjának lényeges csökkenését okozza, amely virológiai kudarchoz és rezisztencia kialakulásához vezethet. A csökkent expozíció ellensúlyozására tett kísérletek során az alacsony dózisú ritonavirrel együttadott egyéb proteáz— inhibitorok adagjának növelésekor májreakciók nagy gyakoriságát figyelték meg. (CYP450 enzim indukció) PREZISTA és egyidejűleg adott, alacsony dózisú ritonavir kombinációja rifampicinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin másodnaponta 1x 150 mg rifabutin AUC** ^ 55% rifabutin Cmin ** ^ NA rifabutin Cmax ** - darunavir AUC ^ 53% darunavir Cmin ^ 68% darunavir Cmax ^ 39% **a rifabutin aktív alkotórészei (alapvegyület + 25-O-dezacetil metabolit) Az interakciós vizsgálatban a rifabutin napi szisztémás expozíciója az önmagában adott napi egyszeri 300 mg-os kezelés, illetve PREZISTA/ritonavirrel (naponta 2x 600/100 mg) kombinációban másodnaponta egyszer adott 150 mg-os kezelés esetén hasonló volt, a 25-O-dezacetil-rifabutin aktív metabolit napi expozicíójának kb. 10-szeres növekedése mellett. Továbbá a rifabutin aktív alkotórészei (alapvegyület + 25-O-dezacetil metabolit) összességének AUC-értéke 1,6-szeresére növekedett, míg a Cmax hasonló maradt. A napi egyszeri 150 mg-os referencia adaggal való összehasonlítás adatai hiányoznak. Kombinációt kapó betegeknél a 300 mg/nap szokásos rifabutin adag 75%-os csökkentése (azaz másodnaponta egyszer 150 mg rifabutin) és a rifabutinnal összefüggő nemkívánatos hatások fokozott monitorozása indokolt. Amennyiben biztonságossági kérdések merülnek fel, a rifabutin adagolása közötti időszak további meghosszabbítását és/vagy a rifabutin szintek monitorozását meg kell fontolni. Figyelembe kell venni a HIV-fertőzött betegek tuberkulózisának megfelelő kezelésére vonatkozó hivatalos szakmai útmutatót. A PREZISTA/ritonavir biztonságossági profilja alapján a darunavir expozíciójának rifabutin jelenlétében történő növekedése nem indokolja a PREZISTA/ritonavir adagjának módosítását. (A rifabutin a CYP3A induktora és szubsztrátja.) A darunavir szisztémás expozíciójának növekedését figyelték meg, ha a PREZISTA/100 mg ritonavir-kezeléssel egyidejűleg rifabutint alkalmaztak (másodnaponta egyszer 150 mg). BENZODIAZEPINEK Midazolám Nem vizsgálták. A midazolámot nagymértékben metabolizálja a CYP3A. Együttadása PREZISTA/ritonavir kombinációval nagymértékben emelheti ennek a benzodiazepinnek a koncentrációját. Más CYP3A gátlók adatai alapján a midazolam plazmakoncentrációja várhatóan lényegesen magasabb, ha a midazolámot orálisan adják PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval. Parenterális midazolám együttadása PREZISTA/ritonavir kombinációval nagymértékben emelheti ennek a benzodiazepinnek a koncentrációját. Parenterális midazolám más proteáz-inhibitorokkal való együttes alkalmazására vonatkozó adatok a midazolám plazmaszintek 3-4-szeres emelkedésének lehetőségére utalnak. PREZISTA/ritonavir kombinációt nem szabad együttadni orálisan adott midazolámmal (lásd 4.3 pont), továbbá óvatosság szükséges PREZISTA/ritonavir kombináció és parenterális midazolám együttes alkalmazásakor. Ha a PREZISTA/ritonavir kombinációt parenterális midazolámmal együtt alkalmazzák, azt intenzív osztályon vagy hasonló felszereltségű helyen kell végezni, amely légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció esetén lehetővé teszi a szoros klinikai monitorozást és a megfelelő orvosi beavatkozást. A midazolám adagjának módosítását fontolóra kell venni, főleg ha több, mint egy midazolám adagot alkalmaznak. KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK Felodipin Nifedipin Nikardipin Nem vizsgálták. PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció várhatóan emelheti a kalcium-csatorna blokkolók plazmakoncentrációit. (CYP3A gátlás) A terápiás hatás és a mellékhatások gondos klinikai monitorozása ajánlott, ha ezen gyógyszereket a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidejűleg alkalmazzák. KORTIKOSZTEROIDOK Flutikazon propionát Budezonid Egy klinikai vizsgálatban, ahol naponta 2x 100 mg ritonavir kapszula mellett intranazálisan 50 µg flutikazon-propionátot (naponta négyszer) alkalmaztak 7 napon át egészséges önkénteseken, a flutikazon-propionát plazmakoncentrációi jelentősen emelkedtek, miközben az intrinsic kortizolszintek megközelítőleg 86%-kal (90%-os konfidencia intervallum: 82-89%) csökkentek. Kifejezettebb hatás várható a flutikazon-propionát inhalációs alkalmazása során. A ritonavir és az inhalációs vagy intranazális flutikazon-propionát együttes alkalmazása során a kortikoszteroid szisztémás hatásait jelentették, így Cushing szindrómát és mellékvesekéreg szupressziót. Ezek a hatások más, a P450 3A útján metabolizálódó kortikoszteroidok, pl. a budezonid alkalmazása mellett is kialakulhatnak. A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadása ezekkel a glükokortikoidokkal nem ajánlott, csak abban az esetben, ha a kezelés várhatóan nagyobb előnnyel jár, mint a kortikoszteroid szisztémás hatásainak kockázata. A glükokortikoid adagjának csökkentését meg kell fontolni a helyi és szisztémás hatások szoros monitorozása mellett, vagy olyan glükokortikoidra kell átállítani a beteget, amelyik nem a CYP3A szuszbsztrátja (pl. beklometazon). A glükokortikoid-kezelés leállítását az adagok fokozatos csökkentésével, hosszabb idő alatt szabad elvégezni. flutikazon magas szisztémás expozíciójának hatása a ritonavir plazmaszintjeire nem ismert. Dexametazon (szisztémás) Nem vizsgálták. A dexametazon csökkentheti a darunavir plazmakoncentrációját. (CYP3A indukció) A szisztémás dexametazont óvatosan kell alkalmazni a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval. ÖSZTROGÉN ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK Etinilösztradiol Noretindron naponta 1x 35 µg/1 mg etinilösztradiol AUC ˇ 44% etinilösztradiol Cmin ˇ 62% etinilösztradiol Cmax ˇ 32% noretindron AUC ˇ 14% noretindron Cmin ˇ 30% noretindron Cmax - Ösztrogén alapú fogamzásgátlók és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadásakor alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni. Az ösztrogéneket hormonpótló terápiaként alkalmazó betegeknél az ösztrogén hiány jeleinek klinikai megfigyelése szükséges. GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Orbáncfű (Hypericum perforatum) Nem vizsgálták. Az orbáncfű várhatóan csökkenti a darunavir és a ritonavir plazmakoncentrációit. (CYP450 indukció) A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kezeléssel egyidejűleg nem szabad orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó készítményt alkalmazni (lásd 4.3 pont). Ha a beteg már alkalmaz orbáncfüvet, annak szedését le kell állítani, és a vírusszinteket lehetőség szerint ellenőrizni kell. A darunavir (és a ritonavir) expozíció megnövekedhet az orbáncfű kezelés leállításakor. Az indukciós hatás az orbáncfű-kezelés abbahagyása után még legalább 2 hétig fennállhat. HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK Lovasztatin Szimvasztatin Nem vizsgálták. A lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációja várhatóan jelentősen megemelkedik darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval való együttadáskor. (CYP3A gátlás) A lovasztatin és a szimvasztatin megemelkedett plazmakoncentrációi myopathiát, beleértve a rhabdomyolysist is, okozhatnak. Ezért a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció egyidejű alkalmazása ellenjavallt lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal (lásd 4.3 pont). Atorvasztatin naponta 1x 10 mg #Matorvasztatin AUC ^ 3-4-szeres #Matorvasztatin Cmin ^ .5,5-10-szeres #Matorvasztatin Cmax ^ .2-szeres Amennyiben az atorvasztatin és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir terápia egyidejű alkalmazása javasolt, a kezelést az atorvasztatin naponta 1x 10 mg-os adagjával ajánlott kezdeni. A klinikai választól függően fokozatosan lehet emelni az atorvasztatin dózisát. Pravasztatin egyszeri 40 mg pravasztatin AUC ^ 81%¶ pravastatin Cmin NA pravasztatin Cmax ^ 63% ¶ az egyének korlátozott hányadában legfeljebb 5-szörös emelkedést váltott ki Amennyiben indokolt a pravasztatin és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir terápia egyidejű alkalmazása, a kezelést a lehető legalacsonyabb pravasztatin adaggal kell kezdeni és a dózist titrálni kell a kívánt klinikai hatás eléréséig, a biztonságosság monitorozása mellett. H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK Ranitidin naponta 2x 150 mg #Mdarunavir AUC - #Mdarunavir Cmin - #Mdarunavir Cmax - A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció a dózis módosítása nélkül alkalmazható H2-receptor antagonistákkal együtt. IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK Ciklosporin Szirolimusz Takrolimusz Nem vizsgálták. A ciklosporin, a takrolimusz vagy a szirolimusz expozíciója emelkedik a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval való együttadáskor. Az immunszupresszív szer terápiás monitorozását el kell végezni, amennyiben egyidejű alkalmazásra kerül sor. KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK / OPIOID FÜGGŐSÉG KEZELÉSE Metadon egyedi adag, napi 1x 55-155 mg-os tartományban R(-) metadon AUC ˇ 16% R(-) metadon Cmin ˇ 15% R(-) metadon Cmax ˇ 24% A metadon adagját nem kell módosítani, ha egyidejű adását kezdeményezik PREZISTA/ritonavir kombinációval. Azonban emelt metadon adagra lehet szükség hosszabb idejű együttadás esetén a ritonavir metabolizációt indukáló hatása miatt. Ezért klinikai monitorozás ajánlott, mivel a fenntartó terápiát néhány betegnél esetleg módosítani kell. Buprenorfin/naloxon naponta 1x 8/2 mg– 16/4 mg buprenorfin AUC ˇ 11% buprenorfin Cmin - buprenorfin Cmax ˇ 8% norbuprenorfin AUC ^ 46% norbuprenorfin Cmin ^ 71% norbuprenorfin Cmax ^ 36% naloxon AUC - naloxon Cmin NA naloxon Cmax - A norbuprenorfin farmakokinetikai paraméterei emelkedésének klinikai jelentőségét még nem állapították meg. A buprenorfin adagjának módosítására valószínűleg nincs szükség, ha PREZISTA/ritonavirrel adják együtt, de az opioid toxicitás jeleinek gondos klinikai monitorozása ajánlott. 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5) Szildenafil Vardenafil Tadalafil Egy interakciós vizsgálatban hasonló szisztémás szildenafil expozíciót figyeltek meg, ha egyszeri 100 mg szildenafilt önmagában vagy ha egyszeri 25 mg szildenafilt PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval együtt alkalmaztak. PDE-5 gátlók PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval történő egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Ha a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kezeléssel egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása szükséges, az ajánlott dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25 mg-ot 48 óránként, a vardenafilnál az egyszeri 2,5 mg-ot 72 óránként, a tadalafilnál pedig az egyszeri 10 mg-ot 72 óránként. PROTONPUMPA GÁTLÓK Omeprazol naponta 1x 20 mg #Mdarunavir AUC - #Mdarunavir Cmin - #Mdarunavir Cmax - A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció a dózis módosítása nélkül alkalmazható protonpumpa gátlókkal együtt. SZELEKTIV SZEROTONIN REUPTAKE GÁTLÓK (SSRI-K) Paroxetin naponta 1x 20 mg Szertralin naponta 1x 50 mg paroxetin AUC ˇ 39% paroxetin Cmin ˇ 37% paroxetin Cmax ˇ 36% #Mdarunavir AUC - #Mdarunavir Cmin - #Mdarunavir Cmax - szertralin AUC ˇ 49% szertralin Cmin ˇ 49% szertralin Cmax ˇ 44% #Mdarunavir AUC - #Mdarunavir Cmin ˇ 6% #Mdarunavir Cmax - Ha SSRI-k és a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadása szükséges, a kezelést az SSRI dózisának titrálásával ajánlott kezdeni az antidepresszív válasz klinikai értékelése alapján. A szertralin vagy paroxetin állandó adagjára beállított betegen a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kezelés kezdetén az antidepresszív választ gondosan monitorozni kell. † A PREZISTA és 100 mg ritonavir kombináció más proteáz-inhibitorokkal (pl. [fosz]amprenavir, nelfinavir és tipranavir) való együttadásának hatásosságát és biztonságosságát HIV-betegeken nem állapították meg. A jelenlegi kezelési irányelvek szerint proteáz-inhibitorokkal történő kettős kezelés általában nem ajánlott. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Felnőtt betegek A mellékhatások fázis IIb és fázis III vizsgálatokból származnak, amelyekben összesen 1968, már előzőleg kezelt betegen kezdték meg a terápiát az ajánlott, naponta kétszer 600 mg-os PREZISTA és 100 mg-os ritonavir adagban. Ebben a csoportban a PREZISTA/ritonavir medián expozíció 37,3 hét volt. Ezen betegek 30%-a észlelt legalább egyet a legalább 2-es súlyossági fokozatú mellékhatások közül. Ezek közül a leggyakoribb (. 2%) a hasmenés (3,9%), hypertriglyceridaemia (3,8%), bőrkiütés (2,8%), hányinger (2,6%), hypercholesterinaemia (2,5%) és a fejfájás (2,0%) volt. A betegek 2,6%-a szakította félbe a kezelést mellékhatások miatt. A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (. 1/10), gyakori (. 1/100 - < 1/10), nem gyakori (. 1/1000 - < 1/100). Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás* Összes súlyossági fokozat Mellékhatás** 2-4-es súlyossági fokozat Fertőző betegségek és parazita fertőzések nem gyakori herpes simplex Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori thrombocytopenia, neutropenia, anémia, emelkedett eozinofilszám, leukopenia thrombocytopenia, neutropenia, anémia Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori immunregenerációs szindróma immunregenerációs szindróma Endokrin betegségek és tünetek nem gyakori hypothyreosis, pajzsmirigy stimuláló hormon emelkedett vérszintje Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori lipodystrophia (beleértve a lipohypertrophiát, lipodystrophiát és a lipoatrophiát), hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia nem gyakori diabetes mellitus, köszvény, anorexia, étvágycsökkenés, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, hyperglykaemia, inzulin rezisztencia, nagy sűrűségű lipoprotein csökkenése, étvágyfokozódás, polydipsia, emelkedett szérum laktát dehidrogenáz diabetes mellitus, lipodystrophia (beleértve a lipohypertrophiát, lipodystrophiát és a lipoatrophiát), köszvény, anorexia, étvágycsökkenés, testtömegcsökkenés, testtömeg-növekedés, hyperglykaemia, inzulinrezisztencia Pszichiátriai kórképek gyakori álmatlanság nem gyakori depresszió, zavart tudatállapot, dezorientáció, szorongás, hangulatváltozás, alvászavar, szokatlan álmok, rémálom, csökkent libido, nyugtalanság depresszió, zavart tudatállapot, dezorientáció, szorongás, hangulatváltozás, álmatlanság, alvászavar, szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás, perifériás neuropathia, szédülés fejfájás nem gyakori ájulás, görcs, letargia, paraesthesia, hypaesthesia, ageusia, dysgeusia, figyelemzavar, memóriazavar, aluszékonyság, alvási fázis ritmusának zavara perifériás neuropathia, szédülés, letargia, paraesthesia, hypaesthesia, aluszékonyság Szembetegségek és szemészeti tünetek nem gyakori látászavar, conjunctiva hyperaemia, száraz szem conjunctiva hyperaemia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei nem gyakori vertigo vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek nem gyakori akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, angina pectoris, QT-távolság megnyúlás az EKG-n, sinus bradycardia, tachycardia, palpitáció akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, angina pectoris, QT-távolság megnyúlás az EKG-n Érbetegségek és tünetek nem gyakori hypertensio, kipirulás hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nem gyakori dyspnoe, köhögés, orrvérzés, rhinorrhoea, torok irritáció dyspnoe, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés gyakori hányás, hányinger, hasi fájdalom, emelkedett szérum amiláz, dyspepsia, haspuffadás, flatulencia hányás, hasmenés, hányinger, hasi fájdalom, emelkedett szérum amiláz nem gyakori pancreatitis, gastritis, gastrooesophagilis reflux betegség, stomatitis aphtosa, stomatitis, émelygés, vérhányás, szájszárazság, hasi diszkomfort érzés, székrekedés, emelkedett szérum lipáz, böfögés, oralis dysaesthesia, ajakgyulladás, ajakszárazság, lepedékes nyelv pancreatitis, gastritis, gastrooesophagilis reflux betegség, stomatitis aphtosa, émelygés, szájszárazság, hasi puffadás, hasi diszkomfort érzés, flatulencia, dyspepsia, székrekedés, emelkedett szérum lipáz Máj- és epebetegségek illetve tünetek gyakori emelkedett alanin aminotranszferáz, emelkedett aszpartát aminotranszferáz emelkedett alanin aminotranszferáz nem gyakori hepatitis, cytolyticus hepatitis, steatosis hepatis, hepatomegalia, emelkedett transzamináz, emelkedett szérum bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz hepatitis, cytolyticus hepatitis, steatosis hepatis, emelkedett transzamináz, emelkedett aszpartát aminotranszferáz, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei gyakori bőrkiütés (beleértve a maculosus, maculopapularis, papularis, erythematosus és viszkető bőrkiütést is), pruritus bőrkiütés (beleértve a maculosus, maculopapularis, papularis, erythematosus és viszkető bőrkiütést is) nem gyakori generalizált bőrkiütés, allergiás dermatitis, arc-ödéma, urticaria, dermatitis, ekcéma, erythema, hyperhydrosis, éjszakai izzadás, alopecia, akne, seborrhoeás dermatitis, bőrlézió, xeroderma, száraz bőr, köröm elszíneződés generalizált bőrkiütés, allergiás dermatitis, urticaria, pruritus, hyperhydrosis, éjszakai izzadás, alopecia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem gyakori myalgia, izomgörcsök, izomgyengeség, csontizomrendszeri merevség, arthritis, arthralgia, izületi merevség, végtagfájdalom, osteoporosis, emelkedett szérum kreatinin foszfokináz myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, osteoporosis, emelkedett szérum kreatinin foszfokináz Vese és húgyúti betegségek és tünetek nem gyakori akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, nephrolithiasis, emelkedett szérum kreatinin, csökkent kreatinin clearance, proteinuria, bilirubinuria, dysuria, nocturia, pollakiuria akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, nephrolithiasis, emelkedett szérum kreatinin, csökkent kreatinin clearance, proteinuria, bilirubinuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori erectilis dysfunctio, gynaecomastia erectilis dysfunctio, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori asthenia, fáradtság fáradtság nem gyakori pyrexia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, rossz közérzet, hidegrázás, különös érzés, forróságérzet, irritabilitás, fájdalom, xerosis pyrexia, mellkasi fájdalom, asthenia, perifériás ödéma, rossz közérzet * Több mint 1 betegen előforduló nemkívánatos események, melyek a vizsgáló szerint lehetséges összefüggésben vannak a PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir együttadásával. ** Több mint 1 betegen előforduló, legalább 2-es fokozatú mellékhatások, melyek a vizsgáló szerint lehetséges, összefüggésben vannak a PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir együttadásával. Klinikai vizsgálatok (n = 1,968) során bőrkiütés (összes fokozat, legalább lehetséges összefüggésű) a PREZISTA-val kezelt betegek 5,6%-ánál jelentkezett. A bőrkiütés legtöbbször enyhe vagy közepes fokú volt, gyakran a kezelés első négy hetén belül jelentkezett és az adagolás folytatásakor elmúlt. 2-4-es fokozatú bőrkiütésről a betegek 2,9%-ánál számoltak be. A 100 mg ritonavirrel együttadott PREZISTA-t használó betegeknél a kezelés bőrkiütés miatti abbahagyásának gyakorisága 0,5% volt. 100 mg ritonavirrel együttadott PREZISTA folyamatban lévő klinikai vizsgálatai során bőrkiütés súlyos eseteiről, beleértve erythema multiformét és a Stevens-Johnson szindrómát is (mindkettőt ritkán), számoltak be. Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek (n=343) biztonságossági értékelése az ARTEMIS fázis III vizsgálatokból származó összes biztonságossági adaton alapul, összehasonlítva a naponta egyszer adott PREZISTA/ritonavir 800/100 mg-ot a napi egyszeri lopinavir/ritonavir 800/200 mg-mal. A PREZISTA/ritonavir csoportban a medián expozíció 103,1 hét volt. Mellékhatások miatt a betegek 2,3%-a hagyta abba a kezelést. Ezeknél, a kezelésben még nem részesült betegeknél a következő mellékhatásokat azonosították: Legalább közepes erősségű és több mint egy betegnél jelentett mellékhatások Gyakori: hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, fejfájás, hasmenés, hányinger, emelkedett alanin aminotranszferáz, emelkedett aszpartát aminotranszferáz. Nem gyakori: hyperlipidaemia, hányás, hasi fájdalom, bőrkiütés (beleértve a maculopapularis kiütést), allergiás dermatitis, pruritus. Az összes súlyossági fokozatú és több mint egy betegnél jelentett mellékhatás Nagyon gyakori: hasmenés, hányinger. Gyakori: hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, lipodystrophia (beleértve a lipohypertrophiát, lipodystrophiát és a lipoatrophiát), anorexia, álmatlanság, fejfájás, szédülés, dysgeusia, hányás, hasi fájdalom, hasi diszkomfort érzés, haspuffadás, flatulencia, dyspepsia, emelkedett alanin aminotranszferáz, emelkedett aszpartát aminotranszferáz, bőrkiütés (beleértve a maculopapularis és papuláris kiütést), alopecia, száraz bőr, pruritus, fáradtság. Nem gyakori: felső légúti fertőzés, neutropenia, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, depresszió, alvászavar, szokatlan álmok, perifériás neuropathia, hypaesthesia, letargia, figyelemzavar, aluszékonyság, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség, böfögés, szájszárazság, allergiás dermatitis, urticaria, dermatitis, éjszakai izzadás, izomfájdalom, izomgörcsök, aszténia. A kombinált antiretrovirális kezelés a test zsírszövetének átrendeződését (lipodystrophia) okozza HIV-fertőzött betegeken, beleértve a perifériás és faciális bőr alatti zsírvesztést, a fokozott intraabdominális és viscerális zsírlerakódást, az emlő-hypertrophiát és dorsocervicalis zsír akkumulációt (bölénypúp) (lásd 4.4 pont). A kombinált antiretrovirális kezelés összefüggésbe hozható olyan metabolikus rendellenességekkel is, mint a hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, inzulin rezisztencia, hyperglykaemia és hyperlactataemia (lásd 4.4 pont). Emelkedett CPK aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen NRTI-kel való kombináció esetén. Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeken, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia (CART) esetén. Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4 pont). Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken az antiretrovirális kombinációs terápia kezdetekor gyulladásos reakciók, tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzések egyaránt felléphetnek (lásd 4.4 pont). Antiretrovirális proteáz-inhibitorokkal kezelt hemofíliás betegeknél fokozott spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A biztonságosság értékelése gyermekeken és serdülőkön a II. fázisú DELPHI-vizsgálatból származó biztonságossági adatokon alapul. A vizsgálatban 80, antiretrovirális kezelésben már részesült, 6 – 17 éves és legalább 20 kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteg kapott PREZISTA-t alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 5.1 pont). Ennél a 80 gyermeknél és serdülőnél a biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez. Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Naponta 2x 600 mg PREZISTA és 100 mg ritonavir kombinációs kezelésben részesülő 1968, előzőleg már kezelt beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzamináz emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4 pont). Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, ATC kód: J05AE10 Hatásmechanizmus A darunavir a HIV-1 proteáz enzim dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora (4,5x10-12M KD érték). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését. In vitro antivirális aktivitás A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakban, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és az emberi monocitákban/makrofágokban a medián EC50-érték 1,2-8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) közötti tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben 0,1- 4,3 nM érték között változó EC50-értékkel. Ezek az EC50 koncentrációértékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87-100 µM tartomány alatt vannak. Rezisztencia A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (>3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400 nM-t meghaladó koncentrációja mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (23-50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2-4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. Az említett vírusokban a darunavir iránt csökkent érzékenységért felelős determinánsok azonosítása folyamatban van. A TITAN-vizsgálat és a POWER 1-, 2- és 3-, valamint DUET 1- és 2- (TMC125-C206 és TMC125-C216) vizsgálatok (lásd a Klinikai eredmények antiretrovirális kezelésben már részesült betegekre vonatkozó részt) ) összesített analízise azt mutatta, hogy a PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir együttadására adott virológiai válasz csökkent, ha a kiinduláskor 3 vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (Resistance-Associated Mutation – RAM) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) volt jelen vagy fejlődött ki a kezelés alatt (lásd alább). A POWER 1, 2, 3 valamint a DUET 1 és 2 vizsgálatok összesített analízisekor ezen egyedi mutációk jelenléte a 2007 IAS-USA mutációs jegyzék szerinti 13-15 PI RAM medián értékkel járt. A kiindulási darunavir EC50-értékben bekövetkező növekedés (FC) a virológiai válasz csökkenésével társult. Egy alacsonyabb, 10 –szeres és egy magasabb, 40 -szeres klinikai határértéket azonosítottak. Az FC . 10 kiindulási értékű izolátumok érzékenyek, a > 10 -40 értékűek csökkent érzékenységűek, míg > 40 értékűek rezisztensek (lásd Klinikai eredmények). A POWER- és DUET-vizsgálatok naponta kétszer adott 600/100 mg PREZISTA/ritonavir dóziscsoportjaiban a rebound miatt virológiai elégtelenséggel reagáló betegekből izolált vírusok közül a kiinduláskor darunavirral szemben érzékenyek 85%-ánál a kezelés során darunavirral szemben csökkent érzékenység alakult ki. Ugyanabban a betegcsoportban a kiinduláskor tipranavirral szemben érzékeny vírusok 71%-a a kezelés után is érzékeny maradt. A TITAN-vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben előzőleg már részesült betegek (lásd Klinikai eredmények antiretrovirális kezelésben már részesült betegekre vonatkozó részt) között elsődleges (azaz főbb) PI mutációk kifejlődését azonosították a PREZISTA/ritonavir csoportban 7 (14%) olyan betegnél, akik a vizsgálati végponton elégtelen virológiai válaszreakciót mutattak, és akiknek a kiinduláskor/végponton összeillő genotípusaik voltak. Az elégtelen virológiai válaszreakciót mutató (. 50 kópia/ml) betegekből izolált virusok közül a kiinduláskor darunavirral szemben érzékenyek közül csak 3 –nál (7%) fejlődött ki csökkent érzékenység a darunavir-kezelés során. Ugyanabban a betegcsoportban a kiinduláskor amprenavirral, atazanavirral, indinavirral, lopinavirral, szakvinavirral vagy tipranavirral szemben érzékeny vírusok 98%-100%-a a kezelés után is érzékeny maradt. Az ARTEMIS-vizsgálatban antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek (lásd Klinikai eredmények antiretrovirális kezelésben nem részesült betegekre vonatkozó részt) közül proteáz-inhibitor (PI) rezisztenciával társuló mutációk (RAM-ok) kifejlődését a PREZISTA/ritonavir csoportban a végponton elégtelen virológiai válaszreakciót mutató 3 olyan betegnél azonosították, akiknek a kiinduláskor/végponton összeillő genotípusaik voltak. Ezek a PI RAM-ok azonban nem voltak elsődleges (azaz főbb) PI mutációk és az összes elégtelen virológiai válaszreakciót mutató betegből származó vírus az összes PI-vel szemben érzékeny maradt. Kereszt-rezisztencia A darunavir FC 10 –nél kevesebb volt a 3309 amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir és/vagy tipranavir iránt rezisztens klinikai izolátumok 90%-ában, arra utalva, hogy a legtöbb PI iránt rezisztens vírus érzékeny maradt darunavirral szemben. Az ARTEMIS-vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más PI-kel szembeni kereszt-rezisztenciát nem figyeltek meg. Klinikai eredmények Felnőtt betegek A PREZISTA és 100 mg ritonavir kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken A naponta egyszer adott 800/100 mg PREZISTA/ritonavir hatásosságának bizonyítéka a randomizált, kontrollos, nyílt, III. fázisú, antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1 fertőzött betegek körében végzett ARTEMIS-vizsgálat 96. heti adatainak analízisein alapul, összehasonlítva a naponta egyszer adott 800/100 mg PREZISTA/ritonavir és napi 800/200 mg lopinavir/ritonavir (napi kétszeri vagy napi egyszeri sémában adva) kombinációval. Mindkét karon napi egyszeri 300 mg tenofovir dizoproxil-fumarátból és napi egyszeri 200 mg emtricitabinból álló, fix háttérkezelést alkalmaztak. Ebbe a vizsgálatba beválasztható HIV-1 fertőzött betegek plazmájában a HIV-1 RNS magasabb volt mint 5000 kópia/ml. A randomizációt a szűréskor mért plazma vírusterhelés és CD+4 sejtszám alapján stratifikálták. Az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,86 log10 kópia/ml és a medián kiindulási CD4+ sejtszám 228 × 106 sejt/l volt (tartomány 4–750 x 106 sejt/l). Az alábbi táblázat az ARTEMIS-vizsgálat 48. és 96. heti analíziseinek hatásossági adatait mutatja: ARTEMIS 48. héta 96. hétb Eredmények PREZISTA/ ritonavir naponta 1x800/100 mg N=343 Lop | 
