Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Narancssárga színű és mandula alakú, 12,09 mm × 7,37 mm méretű filmtabletta, egyik oldalon "4467" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEli Lilly Nederland B. V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 233 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropilcellulóz mikrokristályos cellulóz nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát Filmbevonat laktóz-monohidrát hipromellóz triacetin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek A WHO szerinti II. és III. funkcionális stádiumba sorolt pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére javallott a fizikai állóképesség növelése érdekében (lásd 5.1 pont). A hatásosságot igazolták mind az idiopathiás PAH (IPAH), mind a kollagén érbetegséghez társult PAH esetében. Gyermekek és serdülők A WHO szerinti II. és III. funkcionális stádiumba sorolt pulmonalis artériás hypertoniában (PAH) szenvedő 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést kizárólag a PAH kezelésében gyakorlott orvos indíthatja el és monitorozhatja. Adagolás Felnőttek Javasolt adagja 40 mg (két 20 mg-os filmtabletta) naponta egyszer. Gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak) Gyermekeknek és serdülőknek az életkori és a testtömeg-kategóriák alapján javasolt napi egyszeri adag az alábbiakban látható: Gyermekek és serdülők életkora és/vagy testtömege Ajánlott napi adag és adagolási rend ?2 éves kor ?40 kg testtömeg <40 kg testtömeg 40 mg (két 20 mg-os tabletta) naponta egyszer 20 mg (egy 20 mg-os tabletta vagy 10 ml belsőleges szuszpenzió, 2 mg/ml tadalafil*) naponta egyszer * Belsőleges szuszpenzió is rendelkezésre áll olyan gyermekek és serdülők számára, akiknek 20 mgos adagra van szükségük, és nem képesek lenyelni a tablettát. A 2 évesnél fiatalabb betegek esetében a klinikai vizsgálatokból nem állnak rendelkezésre sem farmakokinetikai, sem hatásossági adatok. Az ADCIRCA legmegfelelőbb adagját 6 hónapos vagy annál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg. Az ADCIRCA alkalmazása ezért nem ajánlott ebben a korcsoportban. Megkésve alkalmazott adag, kihagyott adag vagy hányás Ha az ADCIRCA-t megkésve, de még ugyanazon a napon veszik be, akkor a további adagokat az adagolási rend módosítása nélkül kell bevenni. A betegek nem vehetnek be az előírton felül további adagot a kimaradt adag pótlására. Hányás esetén a betegeknek nem szabad az előírton felül további adagot bevenniük. Különleges betegcsoportok Idősek Az adag módosítása idősek esetén nem szükséges. Vesekárosodás Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak, legalább 40 kg testtömegűek) Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárososdásban szenvedő betegek számára 20 mg kezdő adag javasolt, naponta egyszer. Az adag napi egyszeri 40 mg-ra növelhető az egyéni hatásosság és tolerabilitás szerint. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a tadalafil alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak, 40 kg-nál kisebb testtömegűek) A 40 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára 10 mg kezdő adag javasolt, naponta egyszer. Az adag napi egyszeri 20 mg-ra növelhető az egyéni hatásosság és tolerabilitás szerint. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a tadalafil alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak, legalább 40 kg testtömegűek) Az enyhe és közepesen súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő betegekkel szerzett korlátozott klinikai tapasztalat miatt a naponta egyszeri 20 mg kezdő adag mérlegelhető. Gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak, 40 kg-nál kisebb testtömegűek) A 40 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a naponta egyszeri 10 mg kezdő adag mérlegelhető. A beteg életkorától függetlenül a tadalafil rendelésekor a felíró orvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem történtek vizsgálatok, ezért számukra a tadalafil adása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek (2 évesnél fiatalabbak) 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az ADCIRCA adagolását nem határozták meg és hatásosságát nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és az 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A filmtablettát egészben, vízzel kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Akut myocardialis infarctus az elmúlt 90 napon belül. Súlyos hypotonia (<90/50 Hgmm). A klinikai vizsgálatok során a tadalafil fokozta a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, mely valószínűleg a nitrátok és a tadalafil nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt közös hatásának következménye. Ezért a tadalafil alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik bármilyen organikus nitrátot alkalmaznak (lásd 4.5 pont). Foszfodiészteráz-5- (PDE-5) gátlók (beleértve a tadalafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Azon betegeknél, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e korábbi PDE-5-gátló-expozícióval vagy sem (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kardiovaszkuláris betegségek A PAH klinikai vizsgálataiba a következő kardiovaszkuláris betegségekben szenvedő betegcsoportokat nem vonták be: - klinikailag jelentős aorta és mitrális billentyű betegségekben szenvedő betegek; - pericardialis constrictióban szenvedő betegek; - restrictiv és congestiv cardiomyopathiában szenvedő betegek; - számottevő balkamra-működészavarban szenvedő betegek; - életveszélyes arrhythmiákban szenvedő betegek; - tüneteket okozó coronaria betegségben szenvedő betegek; - nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegek. Mivel ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a tadalafil biztonságosságáról, számukra a tadalafil adása nem javasolt. A pulmonalis vasodilatatorok lényegesen ronthatják a pulmonalis veno-occlusiv betegségben (PVOD) szenvedő betegek kardiovaszkuláris állapotát. Mivel a veno-occlusiv betegségben szenvedők tadalafil-kezeléséről nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, esetükben a tadalafil alkalmazása nem javasolt. Amennyiben tadalafil alkalmazása mellett tüdőödéma jelei lépnek fel, társuló PVOD lehetőségét mérlegelni kell. A tadalafil szisztémás vasodilatator hatással rendelkezik, ami átmeneti vérnyomáscsökkenést okozhat. A kezelőorvosoknak gondosan mérlegelniük kell, hogy bizonyos alapbetegségekben, pl. súlyos balkamrai kiáramlási obstructióban, folyadékhiányban, vegetatív hypotoniában vagy nyugalmi hypotoniában szenvedő betegeiket befolyásolhatják-e kedvezőtlenül az ilyen értágító hatások. Alfa1-blokkolót szedő betegek esetében a tadalafillal való együttes alkalmazás némely betegeknél szimptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin kombinációja ezért nem ajánlott. Látás Látászavarokat, beleértve a centralis serosus chorioretinopathiát (CSCR), és NAION eseteit jelentették a tadalafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil alkalmazásának abbahagyása után spontán megszűnt. A NAION tekintetében, erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar, a látásélesség romlása és/vagy látástorzulás esetén abba kell hagynia az ADCIRCA szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.3 pont). Örökletes degenerativ retina betegségben, pl. retinitis pigmentosában szenvedő betegek nem vettek részt klinikai vizsgálatokban, a tadalafil adása számukra nem javasolt. Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés A tadalafil használatát követő, hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Bár egyes esetekben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (pl. életkor, diabetes, hypertonia, illetve korábbi hallásvesztés az anamnézisben és társuló kötőszöveti betegségek), a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén azonnal forduljon orvoshoz. Vese- és májkárosodás A megnövekedett tadalafil-expozíció (AUC) és a korlátozott klinikai tapasztalat következtében, valamint azért, mert a dialízis nem befolyásolja a clearance-t, a tadalafil alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazását nem vizsgálták, ezért a tadalafil-kezelés számukra nem javasolt. Priapismus és a penis anatómiai deformációja PDE-5-gátlókkal kezelt férfiaknál beszámoltak priapismusról. A beteget utasítani kell, hogy 4 órán túl fennálló folyamatos erekció esetén sürgősen forduljon orvoshoz. Amennyiben a priapismust nem kezelik azonnal, a penis szövete károsodhat, és tartós potenciavesztés alakulhat ki. A tadalafil csak kellő körültekintéssel alkalmazható azoknál a betegnél, akiknél a penis anatómiai deformációja (pl. a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie-betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) áll fenn. Alkalmazás CYP3A4-induktorokkal vagy -inhibitorokkal Erős hatású CYP3A4-induktorokat, pl. rifampicint tartósan szedő betegeknél a tadalafil alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-inhibitorok, pl. ketokonazol vagy ritonavir egyidejű szedése mellett a tadalafil alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Erectilis dysfunctio kezelések Tadalafil és egyéb PDE-5-gátlók vagy más, az erectilis dysfunctio kezelésére használt készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A betegeket utasítani kell, hogy ne szedjék az ADCIRCA-t ezekkel a gyógyszerekkel együtt. Prosztaciklin és analógjai A tadalafil és a prosztaciklin vagy prosztaciklin analógok együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Együttes alkalmazásuk esetén ezért kellő körültekintés javasolt. Bozentán A már bozentán-kezelésben részesülő betegeknél a tadalafil hatásosságát nem igazolták egyértelműen (lásd 4.5 és 5.1 pont). Laktóz Az ADCIRCA laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ADCIRCA elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatok során szédülést azonos gyakorisággal jeleztek a placebocsoportban és a tadalafil-kezelésben részesülőknél, azonban gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell azt, hogyan reagál az ADCIRCA-ra. 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot, erectilis dysfunctióban szenvedő betegeknél napi többszöri 100 mg-os adagot alkalmaztak. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózis esetében leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokásos támogató kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a tadalafilra Citokróm P450-inhibitorok Azol típusú gombaellenes szerek (pl. ketokonazol) A (napi 200 mg) ketokonazol az egyszeri (10 mg) tadalafil-adag expozícióját (AUC) kétszeresére, a Cmax-értéket 15%-kal növelte, a tadalafil-monoterápia esetén mért AUC- és Cmax-értékhez képest. Napi 400 mg ketokonazol az egyszeri adag (20 mg) tadalafil-expozíciót (AUC) négyszeresére és a Cmax-értéket 22%-kal növelte. Proteáz-inhibitorok (pl. ritonavir) A ritonavir (200 mg naponta kétszer), ami gátolja a CYP3A4-, a CYP2C9-, a CYP2C19- és a CYP2D6-aktivitást, az egyszeri adag (20 mg) tadalafil-expozíciót (AUC) kétszeresére növelte, míg a Cmax nem változott. A ritonavir (500 mg vagy 600 mg naponta kétszer) az egyszeri (20 mg) tadalafil-expozíciót (AUC) 32%-kal növelte, a Cmax-ot 30%-kal csökkentette. Citokróm P450-induktorok Endothelin-1-receptor-antagonisták (pl. bozentán) A bozentán (125 mg naponta kétszer), ami a CYP2C9 és a CYP3A4 szubsztrátja és a CYP3A4, a CYP2C9 és feltehetően a CYP2C19 közepesen erős induktora, a (napi egyszeri) 40 mg szisztémás tadalafil-expozíciót 42%-kal és a Cmax-ot 27%-kal csökkentette többszöri adag együttes adását követően. A már bozentán-kezelésben részesülő betegeknél a tadalafil hatásosságát nem igazolták egyértelműen (lásd 4.4 és 5.1 pont). A tadalafil nem befolyásolta a bozentán és metabolitjainak expozícióját (AUC és Cmax). A tadalafil és egyéb endothelin-1 receptor-antagonisták együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták. Antimikobakteriális gyógyszerek (pl. rifampicin) A CYP3A4-induktor rifampicin (600 mg naponta) a tadalafil AUC-t 88%-kal, a Cmax-ot 46%-kal csökkentette a (10 mg) tadalafil-monoterápia esetén mért AUC- és Cmax-értékhez képest. A tadalafil hatásai más gyógyszerekre Nitrátok A klinikai vizsgálatok során a tadalafil (5, 10 és 20 mg) fokozta a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását. Ez az interakció több mint 24 órán át tartott, és az utolsó tadalafil-adag bevétele után 48 óra elteltével már nem volt észlelhető. Ezért a tadalafil alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik bármilyen formában organikusnitrát-készítményt alkalmaznak (lásd 4.3 pont). Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat is) Doxazozin (naponta 4 és 8 mg) és tadalafil (5 mg-os napi adag és 20 mg-os egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentősen növeli ennek az alfa-blokkolónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart, és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). A korlátozott számú, egészséges önkéntessel végzett interakciós vizsgálatokban ezeket a hatásokat nem jelentették az alfuzozinnal vagy tamzulozinnal kapcsolatban. Klinikai farmakológiai vizsgálatok során vizsgálták a tadalafil (10 mg és 20 mg) antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatását fokozó potenciálját. Az antihipertenzív gyógyszerek főbb csoportjait vizsgálták mind monoterápiában, mind kombinált kezelés részeként alkalmazva. A több vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedő, nem jól beállított vérnyomású betegek vérnyomása nagyobb mértékben csökkent, mint a jól beállított vérnyomású betegeké, akiknél a vérnyomáscsökkenés az egészséges személyekhez hasonlóan minimális volt. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszereket kapnak, 20 mg tadalafil vérnyomáscsökkenést indukálhat, ami (a doxazozin kivételével - lásd fent) általában kismértékű, és valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE-5-gátlók és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE-5-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE-5-gátlókkal (beleértve a tadalafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin) 10 mg tadalafil (egy nem szelektív foszfodiészteráz-gátló) teofillinnel történt együttes adása mellett nem alakult ki farmakokinetikai interakció. Az egyedüli farmakodinámiás hatás a szívfrekvencia kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. CYP2C9-szubsztrátok (pl. R-warfarin) A tadalafilnak (10 mg és 20 mg) nem volt klinikailag jelentős hatása az S-warfarin vagy az R-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) expozíciójára (AUC), és nem befolyásolta a warfarin által indukált, protrombinidőben bekövetkező változásokat sem. Acetilszalicilsav A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem fokozta a vérzési idő acetilszalicilsav által okozott megnyúlását. P-glikoprotein-szubsztrátok (pl. digoxin) A tadalafilnak (40 mg naponta egyszer) nem volt klinikailag jelentős hatása a digoxin farmakokinetikájára. Oralis fogamzásgátlók Dinamikus egyensúlyi állapotban a tadalafil (40 mg naponta egyszer) 26%-kal növelte az etinilösztradiol-expozíciót (AUC) és 70%-kal a Cmax-ot, az oralis fogamzásgátló placebóval történő alkalmazásához képest. A tadalafilnak nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a levonorgesztrelre, ami arra utal, hogy az etinilösztradiolra kifejtett hatás a tadalafil bélben történő szulfatálásra kifejtett gátlásának következménye. A megfigyelés klinikai jelentősége bizonytalan. Terbutalin Az etinilösztradiol esetében megfigyelthez hasonló AUC- és Cmax-növekedés várható a terbutalin oralis alkalmazása mellett, feltehetően a tadalafil bélben történő szulfatálásra kifejtett gátló hatása miatt. A megfigyelés klinikai jelentősége bizonytalan. Alkohol A (10 mg vagy 20 mg) tadalafillal történő együttes alkalmazás nem befolyásolta az alkohol koncentrációját. Ezenfelül az alkohollal történő együttes alkalmazást követően nem észlelték a tadalafil-koncentrációk változását. A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol (0,7 g/ttkg vagy egy 80 kg-os férfinél kb. 180 ml 40%-os alkohol [vodka]) által előidézett átlagos vérnyomáscsökkentést, azonban néhány egyénnél posturalis szédülést és orthostaticus hypotensiót észleltek. A tadalafil (10 mg) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján gyermekeknél és serdülőknél a látszólagos clearance (CL/F) becsült értéke és a bozentán CL/F-re gyakorolt hatása hasonló a PAH-ban szenvedő felnőtt betegeknél tapasztaltakhoz. Dózismódosítás nem szükséges, ha a tadalafilt bozentánnal együtt alkalmazzák. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek a tadalafil 40 mg-os kezelési karon a betegek ?10%-ánál fordultak elő, a következők voltak: fejfájás, hányinger, hátfájás, dyspepsia, kipirulás, myalgia, nasopharyngitis és végtagfájdalom. A jelentett mellékhatások átmenetiek és általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A 75 éves kor feletti betegeknél jelentkező mellékhatásokról korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok. A PAH kezelésére alkalmazott ADCIRCA kulcsfontosságú (pivotális), placebokontrollos vizsgálatában összesen 323 beteget kezeltek napi egyszeri 2,5 mg-40 mg dózisú ADCIRCA-val, és 82 beteg kapott placebót. A kezelés időtartama 16 hét volt. A kezelés nemkívánatos hatások miatti leállításának gyakorisága összességében alacsony volt (ADCIRCA 11%, placebo 16%). 357 beteg, aki befejezte a pivotális vizsgálatot, részt vett a vizsgálat hosszú távú kiterjesztésében. A vizsgált adag napi egyszeri 20 mg és 40 mg volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a placebokontrollos klinikai vizsgálat során ADCIRCA-kezelésben részesülő PAH-betegeknél jelentett mellékhatásokat tünteti fel. A táblázatban szerepel néhány olyan mellékhatás is, amelyeket a férfiak erectilis dysfunctiójának kezelésére alkalmazott tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatal után jelentettek. Az ilyen mellékhatásoknál vagy a "Nem ismert" gyakoriság szerepel, mivel a rendelkezésre álló adatok alapján gyakoriságuk a PAH-betegeknél nem állapítható meg, vagy az ADCIRCA pivotális, placebokontrollos vizsgálatából származó klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a gyakoriságot. Becsült gyakoriság: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert1 Immunrendsze ri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók5 angiooedema Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás6 syncope, migrén5 görcsrohamok5, átmeneti amnaesia5 stroke2 (beleértve a vérzéses eseteket) Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert1 Szembetegsége k és szemészeti tünetek homályos látás nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION), retinális érelzáródás, látótérkiesés, centralis serosus chorioretinopa thia A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei fülzúgás hirtelen kialakuló hallásvesztés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio2, 5 hirtelen szívhalál2, 5, tachycardia2, 5 instabil angina pectoris, ventricularis arrhythmia, myocardialis infarctus2 Érbetegségek és tünetek kipirulás hypotensio hypertensio Légzőrendszeri , mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nasopharyngit is (beleértve az orrdugulást, váladékpangás t a melléküregekben, és rhinitist) orrvérzés Emésztőrendsz eri betegségek és tünetek hányinger, dyspepsia (beleértve a hasi fájdalmat/disz komfortérzést3 ) hányás, gastrooesophagealis reflux A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés urticaria5, hyperhydrosis (verejtékezés)5 Stevens- Johnsonszindróma, exfoliatív dermatitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és myalgia hátfájás végtagfájdalo m (beleértve a végtagi Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert1 tünetei diszkomfortot ) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek fokozott méhvérzés4 priapismus5 penis-vérzés, haematospermia tartós erekciók Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók arcoedema, mellkasi fájdalom2 (1) A regisztrációs vizsgálatok során nem jelentett események, gyakoriságuk a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg. A táblázatba erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott tadalafilre vonatkozó forgalomba hozatalt követő, illetve klinikai vizsgálati adatok alapján kerültek be a mellékhatások. (2) A legtöbb betegnek, akiknél ezeket az eseményeket jelentették, már korábban is volt kardiovaszkuláris rizikófaktora. (3) Az eredeti MedDRA szakkifejezések a következők voltak: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom és gyomorpanaszok. (4) Nem MedDRA klinikai szakkifejezés a kóros/excessiv menstruációs vérzések, pl. menorrhagia, metrorrhagia, menometrorrhagia vagy vaginalis vérzés jelentéseinek bevonására. (5) A táblázatba erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott tadalafilre vonatkozó forgalomba hozatalt követő, illetve klinikai vizsgálati adatok alapján kerültek be a mellékhatások. Ezenfelül a gyakoriságokat csak annak az 1 vagy 2 betegnek az adatai alapján állapították meg, akik az ADCIRCA pivotális, placebokontrollos vizsgálatában észlelték a mellékhatást. (6) A leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt. Fejfájás előfordulhat a kezelés kezdetén és idővel csökken akkor is, ha a kezelést folytatják. Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokban (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG) összesen 51 fő, 2,5-17 éves korú, PAH-ban szenvedő gyermeket és serdülőt kezeltek tadalafillal. Egy obszervációs, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban (H6D-JE-TD01) összesen 391, újszülöttkor és betöltött 18. életév közötti, PAH-ban szenvedő gyermeket és serdülőt kezeltek tadalafillal. A tadalafil alkalmazását követően a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz. A vizsgálati elrendezés, a mintanagyság, a nemek, az életkori tartományok és az adagok közti különbségek miatt a fenti vizsgálatok biztonságossági eredményei az alábbiakban külön vannak részlezetve. Placebokontrollos klinikai vizsgálat gyermekeknél és serdülőknél (H6D-MC-LVHV) 35 PAH-ban szenvedő, 6,2-17,9 éves (medián életkor 14,2 év) betegnél végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatban 24 héten át összesen 17 beteg kapott napi egyszeri 20 mg-os (közepes testtömegű kohorsz, ?25 kg-<40 kg), vagy 40 mg-os (nagy testtömegű kohorsz, ?40 kg) ADCIRCA-kezelést, és 18 beteg kapott placebót. A leggyakoribb (2 vagy annál több, tadalafillal kezelt betegnél előforduló) nemkívánatos hatások a következők voltak: fejfájás (29,4%), felső légúti fertőzés és influenza (mindkettő 17,6%), valamint arthralgia és epistaxis (mindkettő 11,8%). Nem számoltak be halálesetről vagy súlyos nemkívánatos hatásról. A rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban kezelt 35 gyermek és serdülő közül 32 kezdte meg a vizsgálat 24 hónapig tartó, hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztését, és 26 beteg fejezte be az utánkövetést. Új biztonságossági szignált nem észleltek. Kontrollcsoport nélküli farmakokinetikai vizsgálat gyermekeknél és serdülőknél (H6D-MC-LVIG) Egy gyermekeknél és serdülőknél végzett, többszörösen emelkedő dózisú vizsgálatban, 10,9 év medián életkorú (tartomány: 2,5-17 év) 19 beteg kapott napi egyszeri ADCIRCA-kezelést egy 10 hetes nyílt elrendezésű időszak (1. periódus) alatt, majd egy kiterjesztés során további 24 hónapon át (2. periódus). 8 betegnél (42,1%) jelentettek súlyos nemkívánatos hatásokat. Ezek a következők voltak: pulmonalis hypertensio (21,0%), vírusfertőzés (10,5%), illetve szívelégtelenség, gastritis, láz, 1-es típusú diabates mellitus, lázgörcs, ájulásérzés, görcsroham, és ovarium-cysta (mindegyik 5,3%). Egyetlen betegnél sem állították le a kezelést nemkívánatos hatások miatt. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket (treatment emergent adverse events, TEAE) 18 betegnél (94,7%) jelentettek, és a leggyakoribb (5 vagy annál több betegnél előforduló) TEAE-k a következők voltak: fejfájás, láz, felső légúti vírusfertőzés és hányás. Két halálesetről számoltak be. Forgalomba hozatalt követő vizsgálat gyermekeknél és serdülőknél (H6D-JE-TD01) Egy Japánban végzett, forgalomba hozatalt követő obszervációs vizsgálatban biztonságossági adatokat gyűjtöttek 391, PAH-ban szenvedő gyermek és serdülő bevonásával (maximum 2 éves obszervációs periódus). A vizsgálatban a betegek átlagéletkora 5,7 ± 5,3 év volt, beleértve a 79 fő, 1 évesnél fiatalabb, a 41 fő, 1 éves vagy annál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb, a 122 fő, 2-6 éves, a 110 fő, 7- 14 éves, és a 39 fő, 15-17 éves beteget. 123 betegnél (31,5%) jelentettek nemkívánatos hatásokat. Az (5 vagy annál több betegnél előforduló) nemkívánatos hatások és incidenciájuk a következők voltak: pulmonalis hypertensio (3,6%); fejfájás (2,8%); szívelégtelenség és csökkent thrombocytaszám (mindkettő 2,0%); orrvérzés és felső légúti fertőzés (mindkettő 1,8%); bronchitis, hasmenés és kóros májműködés (mindegyik 1,5%); valamint gastroenteritis, fehérjevesztő gastroenteropathia és megnövekedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (mindegyik 1,3%). A (3 vagy annál több betegnél előforduló) súlyos nemkívánatos hatások incidenciája 12,0% volt, beleértve a pulmonalis hypertensiót (3,6%), szívelégtelenséget (1,5%) és a pneumoniát (0,8%). 16 (4,1%) halálesetet jelentettek; egyik sem volt a tadalafilhez köthető. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, erectilis dysfunctio gyógyszerei. ATC kód: G04BE08 Hatásmechanizmus A tadalafil a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) lebomlásáért felelős enzim, a PDE-5 erős és szelektív inhibitora. A pulmonalis artériás hypertoniához az ér-endothelium nitrogén-monoxidfelszabadításának csökkenése és ennek következtében a pulmonalis erek simaizomzatában a cGMP-koncentráció csökkenése társul. A pulmonalis érrendszer legfontosabb foszfodiészteráza a PDE-5. A PDE-5 tadalafillal történő gátlása növeli a cGMP-koncentrációkat, ami a pulmonalis erek simaizomzatának relaxációját és a pulmonalis erek vasodilatatióját eredményezi. Farmakodinámiás hatások Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE-5 szelektív inhibitora. A PDE-5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vascularis és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil nagyobb mértékben hat a PDE-5 enzimre, mint a többi foszfodiészterázra: több mint 10 000-szer erősebben hat a PDE-5-re, mint a PDE-1, PDE-2 és PDE-4 enzimekre, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben hat a PDE-5re, mint a PDE-3-ra, mely a szívben és az erekben található. Ez a PDE-3-hoz viszonyított PDE-5szelektivitás azért lényeges, mert a PDE-3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezenfelül a tadalafil 700-szor erősebben hat a PDE-5-re, mint a PDE-6-ra, mely a retinában található és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint 10 000-szer erősebben hat a PDE-5-re, mint a PDE-7-re, a PDE-8-ra, a PDE-9-re és PDE-10-re. Klinikai hatásosság és biztonságosság Pulmonalis artériás hypertonia felnőtteknél Pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő 405 beteg bevonásával végeztek egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot. A megengedett bázisterápia a következő volt: bozentán (maximum naponta kétszer 125 mg stabil fenntartó adagban) és tartós antikoaguláció, digoxin, diuretikumok és oxigén. A vizsgálatban részt vevő betegek több mint fele (53,3%) egyidejű bozentán-kezelésben részesült. A betegeket random módon az öt kezelési csoport (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafil vagy placebo) egyikébe vonták be. A betegek legalább 12 évesek voltak, és pulmonalis artériás hypertoniát diagnosztizáltak náluk. A PAH idiopathiás volt vagy kollagén érbetegséghez, anorexigén szerek használatához, humán immundeficiencia vírus- (HIV) fertőzéshez, atrialis septumdefectushoz, vagy a legalább 1 éve fennálló congenitalis szisztémás-pulmonalis sönt (pl. ventricularis septumdefectus, nyitott ductus arteriosus Botalli) miatti műtéthez társult. A többségében fehér (80,5%) és nőnemű (78,3%) betegek átlagos életkora 54 év (tartomány: 14-90 év) volt. Etiológiáját tekintve a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) döntően idiopathiás (61,0%) és kollagén érbetegséghez társuló (23,5%) volt. A betegek többsége a WHO funkcionális beosztása szerinti III. (65,2%) vagy II. (32,1%) stádiumban volt. Kiinduláskor az átlagos 6 perces járástávolság (6-minute-walk-distance, 6MWD) 343,6 méter volt. Az elsődleges hatásossági végpont a 6 perces járástávolságban (6MWD) a kiindulási értékhez képest a 16. hétre bekövetkezett változás volt. A 6MWD-ben bekövetkező, placebóra korrigált, átlagosan 26 méteres növekedéssel egyedül a 40 mg tadalafil érte el a protokollban meghatározott szignifikanciaszintet (p=0,0004; 95%-os CI: 9,5; 44,0; előre meghatározott Hodges-Lehmannmódszer) (átlagosan 33 m, 95%-os CI: 15,2; 50,3). A járástávolság növekedése a kezelés 8. hetétől volt nyilvánvaló. A 6MWD szignifikáns javulását (p<0,01) a 12. héten mutatták ki, amikor a hatóanyag-koncentráció mélypontjának megítéléséhez a vizsgálati gyógyszer bevételének elhalasztását kérték a betegektől. Az eredmények általában egybehangzóak voltak az életkor, a nem, a PAH-etiológia, a vizsgálat megkezdésekor a WHO szerinti funkcionális stádiumbeosztás és a 6MWD szerinti alcsoportokban. A 6MWD placebóra korrigált medián növekedése 17 méter volt (p=0,09; 95%-os CI: -7,1; 43,0; előre meghatározott Hodges-Lehmann-módszer) (átlagosan 23 m, 95%-os CI: - 2,4; 47,8) a bozentán mellett 40 mg tadalafilt szedő betegeknél (n=39), és 39 méter (p<0,01, 95%-os CI: 13,0; 66,0; előre meghatározott Hodges-Lehmann-módszer) (átlagosan 44 m, 95%-os CI: 19,7; 69,0) a tadalafil-monoterápiában részesülő betegeknél (n=37). A WHO szerinti funkciónális stádiumbeosztásban a 16. hétre javulást mutató betegek aránya hasonló volt a 40 mg-os tadalafil- és a placebocsoportban (23% vs. 21%). A klinikai állapotromlás incidenciája a 16. héten a 40 mg tadalafillal kezelt betegeknél (5%; 79-ből 4 betegnél) kisebb volt, mint a placebocsoportban (16%; 82-ből 13 betegnél). A Borg-féle dyspnoe-score változása mind a placebo-, mind a 40 mg-os tadalafil-csoportban csekély volt, és nem volt szignifikáns. Ezenfelül a 40 mg tadalafil adása mellett javulást figyeltek meg a placebóhoz képest az SF-36 kérdőív fizikális funkcióra, a fizikális problémák miatti funkciókorlátozottságra (role-physical), a testi fájdalomra, az általános egészségi állapotra, a vitalitásra és a szociális funkcióra vonatkozó területein. Nem észleltek javulást az SF-36 kérdőív emocionális funkcióra és mentális egészségre vonatkozó területein. A placebóhoz viszonyítva javulást figyeltek meg 40 mg tadalafil-kezelés mellett a mobilitás, önellátás, szokásos tevékenységek, fájdalom/diszkomfort, szorongás/depresszió komponensekből összetevődő EuroQol (EQ-5D) US és UK indexpontszámok és a vízuális analóg skála (VAS) vonatkozásában. A cardiopulmonalis hemodinamikát 93 betegnél vizsgálták. A 40 mg tadalafil növelte a perctérfogatot (0,6 l/perc) és csökkentette a pulmonalis artériás nyomást (-4,3 Hgmm) és a pulmonalis vascularis rezisztenciát (-209 dyn×s/cm5) a kiindulási értékhez képest (p<0,05). A post hoc analízisek azonban kimutatták, hogy a 40 mg tadalafil hatására a kiindulási értékhez képest a cardiopulmonalis hemodinamikai paraméterekben bekövetkezett változások nem tértek el jelentős mértékben a placebo mellett észleltektől. Tartós kezelés A placebokontrollos vizsgálatból 357 beteg lépett be a vizsgálat hosszú távú kiterjesztésébe. Közülük 311 beteg legalább 6 hónapig és 293 egy évig részesült tadalafil-kezelésben (medián expozíció 365 nap; tartomány 2 nap-415 nap). Azok között a betegek között, akiktől az adatok származnak, az 1 éves túlélés aránya 96,4%. Ezenfelül a 6 perces járástávolság és a WHO funkcionális beosztás szerinti állapot az egy évig tadalafillal kezelteknél stabilnak tűnt. A placebocsoporthoz képest 20 mg tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak jelentős eltérést a fekvő és álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában. A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény összhangban van azzal, hogy a tadalafil affinitása a PDE-6-hoz csupán kismértékű a PDE-5tel összehasonlítva. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (<0,1%). Három vizsgálatot végeztek férfiaknál a tadalafil spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat), ill. 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil-kezeléssel összefüggésben, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai. Gyermekek és serdülők Pulmonalis artériás hypertonia gyermekeknél és serdülőknél Összesen 35 PAH-ban szenvedő, 6 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermeket és serdülőt kezeltek egy kétperiódusos "add-on" (a beteg aktuális endothelinreceptor-antagonista-kezelése mellé adott tadalafillal végzett) vizsgálatban (H6D-MC-LVHV) a tadalafil hatásosságának, biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelése céljából. A 6 hónapos kettős vak periódusban (1. periódus) 17 beteg kapott tadalafilt, 18 beteg pedig placebót. A tadalafil dózisát a beteg szűrőviziten megállapított testtömege alapján határozták meg. A betegek többsége (25 fő [71,4%]) 40 kg vagy annál nagyobb testtömegű volt és 40 mg tadalafilt kapott, míg a többiek (10 fő [28,6%]) 25 kg vagy annál nagyobb, de 40 kg-nál kisebb testtömegűek voltak, és 20 mg tadalafilt kaptak. Ebben a vizsgálatban 16 fiú és 19 lány vett részt; a teljes betegcsoport medián életkora 14,2 év volt (6,2-17,9 évesek). 6 évesnél fiatalabb betegeket nem vontak be a vizsgálatba. Etiológiáját tekintve a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) döntően idiopathiás (74,3%) volt, illetve congenitalis szisztémás-pulmonalis sönt helyreállítása után fennálló vagy visszatérő pulmonalis hypertoniával járó PAH (25,7%) volt. A betegek többsége a WHO szerinti II. funkcionális stádiumba volt sorolható (80%). Az 1. periódus elsődleges célja a tadalafil hatásosságának értékelése volt a placebóval összehasonlítva a 6MWD javulásában a kiindulási értéktől a 24. hétig olyan 6 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegeknél, akik fejlődési szintjük alapján képesek voltak a 6MW teszt elvégzésre. Az elsődleges analízisben (ismételt méréses kevert modell, Mixed effect Model Repeat Measurement, MMRM) a legkisebb négyzetek módszere szerint a 6MWD átlagos változása (standard hiba: SE) a kiindulási értéktől a 24. hétig 60 (SE: 20,4) méter volt a tadalafil, és 37 (SE: 20,8) méter volt a placebo esetében. Ezenfelül a 2 éves és annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, PAH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy expozíció-válasz (exposure-response, ER) modellt használtak a 6MWD előrejelzésére, amely a 20 vagy 40 mg-os napi adagokat követő gyermekkori expozíció alapján készült, egy populációs farmakokinetikai modell és egy megalapozott felnőtt ER-modell segítségével becsülve (H6D-MC-LVGY). A modell hasonló választ mutatott a modell által előre jelzett és a ténylegesen megfigyelt 6MWD között a H6D-MC-LVHV vizsgálatban a 6 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermek és serdülők esetén. Az 1. periódusban egyik kezelési csoportban sem volt klinikai állapotromlásra vonatkozó megerősített eset. Azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz képest a 24. hétre javulás következett be a WHO szerinti funkcionális stádiumbeosztásban, a tadalafil-csoportban 40%, míg a placebocsoportban 20% volt. Ezen túlmenően a lehetséges hatásosságban pozitív trend volt megfigyelhető a tadalafil-csoportban a placebocsoporthoz képest az olyan mérésekben, mint az NT-Pro-BNP (különbség a kezelések között: -127,4; 95%-os CI: -247,05; -7,80), az echokardiográfiás paraméterek (atricuspidalis anulus síkjának systolés előremozdulása: különbség a kezelések között: 0,43; 95%-os CI: 0,14; 0,71; bal kamrai systolés excentricitási index: különbség a kezelések között -0,40; 95%-os CI: -0,87; 0,07; bal kamrai systolés excentricitási index: különbség a kezelések között -0,17; 95%-os CI: -0,43; 0,09; pericardialis folyadékgyülemet 2 betegnél jelentettek a placebocsoportból, és egynél sem a tadalafil-csoportból), valamint a klinikai globális összbenyomás-javulásskála (CGI-I) (a tadalafil-csoportban 64,3%-os, a placebocsoportban 46,7%-os javulás). A hosszú távú kiterjesztés adatai A placebokontrollos vizsgálatból (H6D-MC-LVHV) összesen 32 beteg kezdte meg a nyílt elrendezésű, 2 éves kiterjesztett időszakot (2. periódus), amely során minden beteg a testtömegcsoportjának megfelelő tadalafil-adagot kapott. A 2. periódus elsődleges célja a tadalafil hosszú távú biztonságosságának értékelése volt. Összesen 26 beteg fejezte be az utánkövetést, és ez idő alatt nem találtak új biztonságossági szignálokat. Klinikai állapotromlás 5 betegnél volt tapasztalható; 1 betegnél fordult elő új tünetként ájulás, 2 betegnél emelni kellett az endothelinreceptor-antagonista adagját, 1 betegnél új PAHspecifikus kiegészítő terápia hozzáadására volt szükség, és 1 beteg került kórházba a PAH progressziója miatt. A 2. periódus végére a betegek többségénél a WHO szerinti funkcionális stádium megtartott volt vagy javult. Farmakodinámiás hatások 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél Mivel a 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a farmakodinamámiás adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre, illetve nincs megfelelő és jóváhagyott klinikai végpont, ezért a hatásosságot ebben a populációban a felnőttkori hatásos dózistartománynak megfelelő expozíció alapján extrapolálják. 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az ADCIRCA adagolását nem határozták meg és hatásosságát nem igazolták. Duchenne-féle izomsorvadás Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű, 3 karú vizsgálatot a tadalafillal 331 fő, 7-14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermekkel végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroidkezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebocsoportban, míg a 0,3 mg/ttkg-os tadalafil-csoportban -64,7 m, (p=0,307), a 0,6 mg/ttkg-og tadalafil-csoportban pedig -59,1 m (p=0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszteroiddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél várható nemkívánatos hatásokkal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ADCIRCA tabletta és a belsőleges szuszpenzió bioekvivalens az AUC0-? alapján éhgyomri állapotban. A belsőleges szuszpenzió tmax-értéke körülbelül 1 órával nagyobb, mint a tablettáé, azonban ez a különbség nem tekintethető klinikailag relevánsnak. Míg a tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni, a belsőleges szuszpenziót éhgyomorra, étkezés előtt legalább 1 órával vagy étkezés után 2 órával kell bevenni. Felszívódás A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) a bevételt követően 4 óra medián időtartam elteltével alakul ki. A farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy az AUC0-? alapján az ADCIRCA tabletta és a belsőleges szuszpenzió bioekvivalensek. Az oralisan alkalmazott tadalafil abszolút biohasznosulásra nincs adat. A tadalafil filmtabletta felszívódásának sebességét és mértékét az étkezés nem befolyásolja, ezért az ADCIRCA tabletta étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető. Az étkezés hatását a tadalafil belsőleges szuszpenzió felszívódásának sebességére és mértékére nem vizsgálták; ezért a tadalafil szuszpenziót éhgyomorra kell bevenni, legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után. Az adagolás időzítése (egyszeri 10 mg-os adag alkalmazása reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag releváns módon a felszívódás sebességét és mértékét. A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő vizsgálatok során a gyermekeket és serdülőket az étkezéstől függetlenül biztonságossági aggályok nélkül kezelték tadalafillal. Eloszlás Az átlagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban kb. 77 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás koncentrációk mellett a tadalafil 94%-a kötődik plazmafehérjékhez. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb mint 0,0005%-a volt kimutatható egészséges önkéntesek spermájában. Biotranszformáció A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja. A fő keringő metabolit a metilkatekol-glükuronid. A metabolit PDE-5-re való hatásának erőssége legfeljebb 13 000-ed része a tadalafilénak, ezért a megfigyelt metabolitkoncentráció mellett várhatóan nincs klinikai aktivitása. Elimináció Egészséges alanyoknál a tadalafil átlagos oralis clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban 3,4 l/óra, az átlagos terminalis felezési idő 16 óra. A tadalafil elsősorban inaktív metabolitok formájában, főként a széklettel (a dózis kb. 61%-a), és kisebb mértékben a vizelettel (a dózis kb. 36%-a) ürül. Linearitás/nonlinearitás Egészséges alanyoknál a 2,5-20 mg dózistartományban a tadalafil-expozíció (AUC) az adaggal arányosan nő. 20 és 40 mg között az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg. 20 mg és 40 mg tadalafil napi egyszeri adagolása mellett a dinamikus egyensúlyi állapotbeli plazmakoncentráció 5 napon belül alakul ki, és az expozíció 1,5-szerese az egyetlen adag után mérhetőnek. Populációs farmakokinetika Azoknál a pulmonalis hypertoniás betegeknél, akik nem részesültek egyidejű bozentán-kezelésben, az átlagos tadalafil-expozíció 40 mg alkalmazása után, dinamikus egyensúlyi állapotban 26%-kal nagyobb volt, mint az egészséges önkénteseknél. A Cmax-értékekben nem voltak klinikailag jelentős különbségek az egészséges önkénteseknél mértekhez képest. Az eredmények arra utalnak, hogy pulmonalis hypertonia esetén a tadalafil-clearance kisebb az egészséges önkéntesekénél. Különleges betegcsoportok Idősek Egészséges idős egyéneknél (65 évesek vagy annál idősebbek), a tadalafil oralis clearance-e alacsonyabb, ami 10 mg-os adag esetén 25%-kal magasabb AUC-értéket eredményez, mint 19- 45 éveseknél. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns és nem indokolja az adagolás módosítását. Vesekárosodás Klinikai farmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) vesekárosodásban, illetve dialíziskezelést igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyoknál egyszeri (5-20 mg) dózis tadalafil bevételét követően a tadalafil expozíciója (AUC-értéke) megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodialízis esetén a Cmax 41%-kal magasabb volt, mint egészséges alanyoknál. A hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. A megnövekedett tadalafil-expozíció (AUC) és a korlátozott klinikai tapasztalat következtében, valamint mivel a dialízis nem befolyásolja a clearance-t, a tadalafil alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára. Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) 10 mg-os adag alkalmazását követően a tadalafil expozíciója (AUC) hasonló az egészséges egyénekéhez. Amennyiben a kezelőorvos tadalafilt ír fel, gondosan mérlegelnie kell az egyéni haszon/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében 10 mg tadalafilnál nagyobb dózis alkalmazásáról nincs adat. Súlyos májcirrhosisban szenvedőknél (Child-Pugh C stádium) nem végeztek vizsgálatokat, ezért a tadalafil adagolása nem javasolt ennek a betegcsoportnak. Diabetesben szenvedő betegek A diabeteses betegeknél a tadalafil AUC-értéke 10 mg-os adag után kb. 19%-kal alacsonyabb, mint az egészséges alanyoknál. Ez az eltérés nem indokolja a dózismódosítást. Rassz A farmakokinetikai vizsgálatokban különböző etnikai csoportokba tartozó személyek és betegek vettek részt, és nem állapítottak meg eltéréseket a tadalafilra jellemző expozícióban. Dózismódosítás nem indokolt. Nem Egészséges nők és férfiak egy vagy többszörös adaggal történő tadalafil-kezelésekor nem figyelték meg az expozíció klinikai jelentőségű eltérését. Dózismódósítás nem indokolt. Gyermekek és serdülők A 36 fő, 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, PAH-ban szenvedő gyermek és serdülő adatai alapján a testtömeg nem volt hatással a tadalafil-clearance-re; az AUC-értékek gyermekeknél és serdülőknél minden testtömegcsoportban hasonlóak voltak, mint az azonos adaggal kezelt felnőtt betegek esetében. Gyermekeknél a testtömeg a csúcsexpozíció előrejelző tényezőjének bizonyult; a testtömeg ezen hatása miatt a 2 éves vagy annál idősebb és 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében az adag napi 20 mg, és a Cmax várhatóan hasonló lesz, mint a napi 40 mg-ot szedő 40 kg vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők esetében. A tabletta gyógyszerforma tmax-értéke a becslések szerint körülbelül 4 óra volt, és független volt a testtömegtől. A tadalafil felezési idejének értékeit a 10 kg és 80 kg testtömeg közötti tartományban 13,6-24,2 órára becsülték, és nem mutattak klinikailag releváns különbségeket. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál és egereknél 1000 mg/ttkg/nap maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy, patkányokkal végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálat során a megfigyelhető hatást még nem okozó dózis 30 mg/ttkg/nap volt. Ennél az adagolásnál a szabad hatóanyag vemhes patkányoknál mért AUC-értéke kb. 18-szorosa volt a 20 mg adag mellett mért humán AUC-értéknek. Hím és nőstény patkányoknál nem károsodott a fertilitás. A tadalafillal kezelt kutyák esetében a 6-12 hónapon keresztüli 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagok (melyek az egyszeri 20 mg-os adagot követően embereknél mért expozíció legalább háromszorosát [3,7-18,6-szeresét] eredményezik) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regressio alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd 5.1 pont. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db és 56 db filmtabletta alumínium/PVC/PE/PCTFE buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/476/005-006 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJITÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. október 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. május 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE ADCIRCA 2 mg/ml belsőleges szuszpenzió 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A belsőleges szuszpenzió 2 mg tadalafilt tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok A belsőleges szuszpenzió: 2,1 mg nátrium-benzoátot (E211), 110,25 mg szorbitot (E420), 3,1 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges szuszpenzió Fehér vagy csaknem fehér szuszpenzió. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Felnőttek A WHO szerinti II. És III. Funkcionális stádiumba sorolt pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére javallott a fizikai állóképesség növelése érdekében (lásd 5.1 pont). A hatásosságot igazolták mind az idiopathiás PAH (IPAH), mind a kollagén érbetegséghez társult PAH esetében. Gyermekek és serdülők A WHO szerinti II. És III. Funkcionális stádiumba sorolt pulmonalis artériás hypertoniában (PAH) szenvedő 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést kizárólag a PAH kezelésében gyakorlott orvos indíthatja el és monitorozhatja. Adagolás Felnőttek Javasolt adagja 40 mg (két 20 mg-os filmtabletta) naponta egyszer. Gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak) Gyermekeknek és serdülőknek az életkori és a testtömeg-kategóriák alapján javasolt napi egyszeri adag az alábbiakban látható: Gyermekek és serdülők életkora és/vagy testtömege Ajánlott napi adag és adagolási rend ?2 éves kor ?40 kg testtömeg <40 kg testtömeg 40 mg (két 20 mg-os tabletta*) naponta egyszer 20 mg (egy 20 mg-os tabletta vagy 10 ml belsőleges szuszpenzió, 2 mg/ml tadalafil*) naponta egyszer * Tabletta is rendelkezésre áll olyan betegek számára, akik képesek lenyelni a tablettát és akiknél 20 mg-os vagy 40 mg-os adagot alkalmaznak. A 2 évesnél fiatalabb betegek esetében a klinikai vizsgálatokból nem állnak rendelkezésre sem farmakokinetikai, sem hatásossági adatok. Az ADCIRCA legmegfelelőbb adagját 6 hónapos vagy annál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg. Az ADCIRCA alkalmazása ezért nem ajánlott ebben a korcsoportban. Megkésve alkalmazott adag, kihagyott adag vagy hányás Ha az ADCIRCA-t megkésve, de még ugyanazon a napon veszik be, akkor a további adagokat az adagolási rend módosítása nélkül kell bevenni. A betegek nem vehetnek be az előírton felül további adagot a kimaradt adag pótlására. Hányás esetén a betegeknek nem szabad az előírton felül további adagot bevenniük. Különleges betegcsoportok Idősek Az adag módosítása idősek esetén nem szükséges. Vesekárosodás Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak, legalább 40 kg testtömegűek) Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárososdásban szenvedő betegek számára 20 mg kezdő adag javasolt, naponta egyszer. Az adag napi egyszeri 40 mg-ra növelhető az egyéni hatásosság és tolerabilitás szerint. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a tadalafil alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak, 40 kg-nál kisebb testtömegűek) A 40 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára 10 mg kezdő adag javasolt, naponta egyszer. Az adag napi egyszeri 20 mg-ra növelhető az egyéni hatásosság és tolerabilitás szerint. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a tadalafil alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak, legalább 40 kg testtömegűek) Az enyhe és közepesen súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő betegekkel szerzett korlátozott klinikai tapasztalat miatt a naponta egyszeri 20 mg kezdő adag mérlegelhető. Gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti korúak, 40 kg-nál kisebb testtömegűek) A 40 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a naponta egyszeri 10 mg kezdő adag mérlegelhető. A beteg életkorától függetlenül a tadalafil rendelésekor a felíró orvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem történtek vizsgálatok, ezért számukra a tadalafil adása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek (2 évesnél fiatalabbak) 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az ADCIRCA adagolását nem határozták meg és hatásosságát nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és az 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A belsőleges szuszpenziót éhgyomorra kell bevenni, legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után. A gyógyszer alkalmazás előtti előkészítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az ADCIRCA belsőleges szuszpenzió felírt adagját nasogastricus (NG) szondán át is be lehet adni. A gyógyszer beadásához kövesse az NG szonda gyártójának utasításait. A megfelelő adagolás biztosítása érdekében a belsőleges szuszpenzió beadása után az enterális táplálószondát legalább 3 ml vízzel vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval át kell öblíteni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Akut myocardialis infarctus az elmúlt 90 napon belül. Súlyos hypotonia (<90/50 Hgmm). A klinikai vizsgálatok során a tadalafil fokozta a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, mely valószínűleg a nitrátok és a tadalafil nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt közös hatásának következménye. Ezért a tadalafil alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik bármilyen organikus nitrátot alkalmaznak (lásd 4.5 pont). Foszfodiészteráz-5- (PDE-5) gátlók (beleértve a tadalafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Azon betegeknél, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e korábbi PDE-5-gátló-expozícióval vagy sem (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kardiovaszkuláris betegségek A PAH klinikai vizsgálataiba a következő kardiovaszkuláris betegségekben szenvedő betegcsoportokat nem vonták be: - klinikailag jelentős aorta és mitrális billentyű betegségekben szenvedő betegek; - pericardialis constrictióban szenvedő betegek; - restrictiv és congestiv cardiomyopathiában szenvedő betegek; - számottevő balkamra-működészavarban szenvedő betegek; - életveszélyes arrhythmiákban szenvedő betegek; - tüneteket okozó coronaria betegségben szenvedő betegek; - nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegek. Mivel ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a tadalafil biztonságosságáról, számukra a tadalafil adása nem javasolt. A pulmonalis vasodilatatorok lényegesen ronthatják a pulmonalis veno-occlusiv betegségben (PVOD) szenvedő betegek kardiovaszkuláris állapotát. Mivel a veno-occlusiv betegségben szenvedők tadalafil-kezeléséről nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, esetükben a tadalafil alkalmazása nem javasolt. Amennyiben tadalafil alkalmazása mellett tüdőödéma jelei lépnek fel, társuló PVOD lehetőségét mérlegelni kell. A tadalafil szisztémás vasodilatator hatással rendelkezik, ami átmeneti vérnyomáscsökkenést okozhat. A kezelőorvosoknak gondosan mérlegelniük kell, hogy bizonyos alapbetegségekben, pl. súlyos balkamrai kiáramlási obstructióban, folyadékhiányban, vegetatív hypotoniában vagy nyugalmi hypotoniában szenvedő betegeiket befolyásolhatják-e kedvezőtlenül az ilyen értágító hatások. Alfa1-blokkolót szedő betegek esetében a tadalafillal való együttes alkalmazás némely betegeknél szimptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin kombinációja ezért nem ajánlott. Látás Látászavarokat, beleértve a centralis serosus chorioretinopathiát (CSCR), és NAION eseteit jelentették a tadalafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil alkalmazásának abbahagyása után spontán megszűnt. A NAION tekintetében, erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar, a látásélesség romlása és/vagy látástorzulás esetén abba kell hagynia az ADCIRCA szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.3 pont). Örökletes degenerativ retina betegségben, pl. retinitis pigmentosában szenvedő be | 
