Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen vagy enyhén sárga folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az Unacor a milrinon-laktát steril oldata, ami milliliterenként 1 mg milrinonnak felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok): nátrium Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz lényegében "nátriummentes". A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tejsav, vízmentes glükóz, injekcióhoz való víz, nátrium-hidroxid (pH beállításra). Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek Az Unacor súlyos congestiv szívelégtelenség rövid távú (48 órás) kezelésére javallott, amikor a hagyományos fenntartó terápia (glikozidok, diuretikumok, vazodilatátorok és/vagy angiotenzin-konvertáló enzim- [ACE] gátlók) hatástalannak bizonyult. Gyermekek és serdülők Az Unacor rövid távú (legfeljebb 35 órás) kezelésre javallott: - Súlyos congestiv szívelégtelenségben, amikor a hagyományos fenntartó terápia (glikozidok, diuretikumok, vazodilatátorok és/ vagy angiotenzin-konvertáló enzim- [ACE] gátlók) hatástalannak bizonyult - Akut szívelégtelenségben, a szívműtétet követő low output állapotokat is beleértve. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás módja Kizárólag intravénás alkalmazásra. Adagolás Felnőttek Az Unacor-kezelést 50 mikrogramm/ttkg iv. telítő adaggal kell kezdeni, 10 perc alatt befecskendezve, ezt általában 0,375-0,75 mikrogramm/ttkg/perc közötti dózisra titrált (standard érték 0,5 mikrogramm/ttkg/perc) folyamatos infúzió követi a hemodinamikai válaszreakciónak és a lehetséges nemkívánatos hatások, mint például a hypotensio és arrhythmia, megjelenésének megfelelően. A maximális napi adag nem haladhatja meg az 1,13 mg/ttkg értéket. Az alábbi táblázatban irányelvként közöljük a fenntartó infúzió sebességét 200 mikrogramm/ml milrinon-tartalmú oldatra vonatkoztatva, amely 400 ml oldószer per 100 ml injekciós oldat hozzáadásával készült (40 ml oldószer per 10 ml ampulla vagy ennek megfelelően 80 ml oldószer per 20 ml ampulla). Fenntartó dózis (mikrogramm/ttkg/perc) Fenntartó infúzió (mikrogramm/ttkg/óra) 200 mikrogramm/ml beadási sebesség (ml/ttkg/óra) 0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0,15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22 A különböző koncentrációjú oldatok a beteg folyadékigénye szerint alkalmazhatók. A kezelés időtartama a beteg válaszreakciójától függ. Idősek Az eddigi tapasztalatok szerint nincs szükség speciális dózisajánlásra normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél. A vese-clearance csökkent lehet idős betegeknél, és ilyenkor alacsonyabb Unacor dózis lehet szükséges. Vesekárosodás Dózismódosítás szükséges. A vesekárosodásban szenvedő betegek dózismódosítását az olyan általános vesekárosodásban szenvedő, de kardiálisan kompenzált betegekből nyert adatok alapján határozták meg, akiknél a milrinon terminális eliminációs felezési idejének jelentős emelkedését észlelték. Az állapot a telítő dózist nem befolyásolja, de szükség lehet a fenntartó infúzió sebességének csökkentésére a vesekárosodás súlyosságától (kreatinin-clearance) függően (lásd az alábbi táblázatot): Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) Fenntartó dózis (mikrogramm/ttkg/perc) 200 mikrogramm/ml beadási sebesség (ml/kg/óra) 5 0,20 0,06 10 0,23 0,07 20 0,28 0,08 30 0,33 0,10 40 0,38 0,11 50 0,43 0,13 Gyermekek és serdülők Klinikai vizsgálatokban publikált adagolás csecsemők és gyermekek részére: - Intravénás telítő adag: 50-75 mikrogramm/ttkg, 30-60 perc alatt befecskendezve. - Intravénás fenntartó infúzió: a hemodinamikai válaszreakciók és a lehetséges nemkívánatos hatások megjelenése alapján kell beállítani, 0,25-0,75 mikrogramm/ttkg/perc dózisra, amely legfeljebb 35 órán át adható. Low output szindrómában, csecsemőkben és 6 év alatti gyermekekben végzett klinikai vizsgálatokban, a congenitalis szívbetegségek korrekciós sebészeti beavatkozását követően 60 perc alatt befecskendezett 75 mikrogramm/ttkg telítő adag, melyet 0,75 mikrogramm/ttkg/perc fenntartó adag követett 35 órán át, szignifikánsan csökkentette a low output szindróma kialakulásának kockázatát. A farmakokinetikai vizsgálatok eredményeit (lásd 5.2 pont) figyelembe kell venni. Vesekárosodás Adatok hiánya miatt a milrinon alkalmazása nem ajánlott gyermekkori vesekárosodásban. (további információkért lásd a 4.4 pontot). Nyitott ductus arteriosus Amennyiben a milrinon alkalmazása szükséges csecsemőkorban vagy koraszülött csecsemőkorban nyitott ductus arteriosus vagy annak kockázata esetén, mérlegelni kell a kezelés szükségességét a lehetséges kockázattal szemben (lásd 4.4, 4.8, 5.2 és 5.3 pont). Az alkalmazás módja A készítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az extravasalis alkalmazás kerülendő. A helyi irritáció megelőzésére beadáshoz lehetőleg a legnagyobb vénát kell használni. Az Unacor-terápia ideje alatt gondos monitorozást kell végezni, amely magában foglalja a vérnyomás, szívritmus, klinikai állapot ellenőrzését, elektrokardiogramm vizsgálatot, a folyadék-egyensúly, az elektrolitok és a vesefunkció (pl. szérum kreatinin) ellenőrzését. Biztosítani kell az eszközöket a szívre ható lehetséges káros hatások azonnali kezelésére (pl. életveszélyes ventricularis arrhythmia). Az infúzió sebességét a hemodinamikai válaszreakciónak megfelelően kell beállítani. A kezelés időtartamát a klinikai válaszreakció alapján kell meghatározni. A beteg nem tartható infúziós kezelés alatt 48 óránál tovább, mivel congestiv szívelégtelenségben nincs bizonyíték a hosszú távú kezelés biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos hypovolaemia Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A milrinon nem javallott közvetlenül akut myocardialis infarctus után, amíg biztonságosságát és hatásosságát ebben az állapotban meg nem állapították. A pozitív inotróp hatóanyagok - mint például a milrinon is - alkalmazása a myocardialis infarctus utáni akut szakaszban, nemkívánatos hatásként a szívizom oxigénfogyasztásának (MVO2) növekedéséhez vezethet. Fokozott elővigyázatosságra van szükség a myocardialis infarctus akut szakaszában levő betegeknél, noha a milrinon nem emelte az MVO2 értékét krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az Unacor-terápia ideje alatt gondos monitorozást kell végezni, amely magában foglalja a vérnyomás, a szívritmus, a klinikai állapot ellenőrzését, elektrokardiogramm vizsgálatot, a folyadék-egyensúly, az elektrolitok és a vesefunkció (pl. szérum kreatinin) ellenőrzését. Biztosítani kell az eszközöket a szívre ható lehetséges káros hatások azonnali kezelésére (pl. életveszélyes ventricularis arrhythmia). Súlyos obstructiv aorta- vagy arteria pulmonalis billentyűhibában, vagy hypertrophiás subaorticus stenosisban (KMP) szenvedő betegeknél a milrinon nem helyettesítheti az obstrukció sebészi megoldását. Hasonlóan az egyéb inotróp/vazodilatációs hatású gyógyszerekhez, ez súlyosbíthatja a kiáramlási obstrukciót ezekben az állapotban. Supraventricularis és ventricularis arrhythmiát észleltek a milrinonnal kezelt magas kockázatú betegcsoporban. A milrinon egyes betegeknél fokozta a ventricularis ectopiát, a non-sustained ventricularis tachycardiát is beleértve. Mivel magával a szívelégtelenséggel együttjáró arrhythmia-hajlamot számos gyógyszer és gyógyszerkombináció is fokozhatja, a milrinonnal kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani az infúzió idején és az infúziót le kell állítani, ha arrhythmia alakul ki. Előfordulhat, hogy a pitvari flutter vagy pitvarfibrilláció esetén a betegekben fokozódik a kamrai válasz. Ilyen betegekben megfontolandó az előzetes digitalizálás vagy az atrioventricularis csomó átvezetési idejét meghosszabbító egyéb gyógyszer alkalmazása, mivel a milrinon kismértékben fokozza az AV-csomó ingerületvezetését. A milrinon hypotensiót indukálhat az értágító hatása következtében, ezért óvatosságra van szükség az Unacor beadásánál azon betegeknél, akiknek a terápiát megelőzően alacsony volt a vérnyomásuk. Azon betegek esetében, akik nagyfokú vérnyomáscsökkenést mutatnak az Unacor beadását követően, a terápiát le kell állítani, amíg a hipotenzív hatás meg nem oldódik, majd alacsonyabb infúziós sebességgel folytatható, amennyiben erre szükség van. Ha az előzetes erőteljes diuretikus kezelés feltehetően jelentősen csökkentette a szív töltő nyomását, a milrinont óvatosan kell alkalmazni, a vérnyomás, a pulzusfrekvencia és a klinikai tünetek gondos ellenőrzése mellett. A folyadék- és elektrolit-háztartás adatait és a szérum kreatininszintet a milrinon-kezelés folyamán gondosan követni kell. A javuló szívteljesítmény és következésképpen a diuresis, szükségessé teheti a diuretikus hatóanyag adagjának csökkentését. A túlzott diuresis okozta káliumvesztés a digitalizált betegeket arrhythmiára hajlamosíthatja. Ezért a hypokalemiát káliumpótlással korrigálni kell az Unacor adása előtt vagy alatt. A szívelégtelenség beállítása során gyakran előfordul a hemoglobin csökkenése, beleértve az anaemiát. A thrombocytopenia vagy anaemia kockázata miatt a csökkent hemoglobinszinttel vagy csökkent vérlemezkeszámmal rendelkező betegeknél a megfelelő laboratóriumi paraméterek alapos monitorozására van szükség. Nem áll rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó tapasztalat a milrinon infúzió 48 órát meghaladó alkalmazására vonatkozóan. Az intravénás milrinon-terápiát követően helyi reakciók előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). Következésképpen, a lehetséges extravasatio elkerülése érdekében szükséges az infúzió beadási helyének alapos megfigyelése. Gyermekek és serdülők: A felnőtteknek szóló figyelmeztetések és óvintézkedések mellett gyermekeknél fokozott figyelmet igényelnek az alábbiak: Újszülöttkorban, nyitott szívsebészeti műtétet követő Unacor-terápia során a szívfrekvencia, a szívritmus, a szisztémás artériás vérnyomás köldökartéria katéteren vagy perifériás katéteren történő monitorozása, a centrális vénás nyomás, a szívindex, a szív percvolumen, a szisztémás vaszkuláris rezisztencia, a pulmonális artériás nyomás és a pitvari nyomás monitorozása szükséges. A laborértékek közül a thrombocytaszám, a szérum káliumszint, a májfunkció és a vesefunkció követése szükséges. A vizsgálatok gyakoriságát a kiindulási értékek határozzák meg és fontos értékelni az újszülöttnek a terápia változtatására adott reakcióit is. Gyermekkori csökkent veseműködés esetén a szakirodalom a milrinon clearance jelentős csökkenését, valamint klinikailag szignifikáns mellékhatások előfordulását írta le. Azonban a specifikus kreatinin-clearance, melynél gyermekeknél a dózis módosítását el kell végezni, még mindig nem tisztázott, ezért ebben a betegcsoportban a milrinon alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Gyermekkorban a milrinon-kezelés csak akkor indítható el, ha a beteg hemodinamikailag stabil. Újszülöttkori intraventricularis vérzés kockázata esetén (pl. koraszülött, alacsony súlyú csecsemő) óvatosság szükséges, mivel a milrinon thrombocytopeniát indukálhat. Gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokban a thrombocytopenia kockázata jelentősen fokozódott az infúzió időtartamának függvényében. Klinikai adatok alapján feltételezhető, hogy a milrinon okozta thrombocytopenia gyermekeknél gyakoribb, mint felnőtteknél (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokból kiderült, hogy a milrinon lassíthatja a ductus arteriosus záródását gyermekeknél. Ezért, ha a milrinon alkalmazása csecsemőkorban vagy koraszülött csecsemőkorban nyitott ductus arteriosus vagy annak kockázata esetén szükséges, mérlegelni kell a terápia szükségességét a lehetséges kockázattal szemben (lásd 4.4, 4.8, 5.2 és 5.3 pont). Speciális betegcsoportok: Idős betegek számára nincsenek speciális ajánlások (lásd a 4.2 pont). Nem tapasztalták, hogy az életkor befolyásolta volna a mellékhatások előfordulását. Ellenőrzött farmakokinetikai vizsgálatok sem utaltak a milrinon eloszlásának és eliminációjának változására a kor előrehaladásával. Az Unacor-t körültekintően kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodás esetén dózismódosításra van szükség (lásd 4.2 pont). Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz lényegében "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat a készítmény hatásáról a gépkocsivezetésre, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Tünetek: A nagy adagban alkalmazott milrinon vérnyomáscsökkenést (értágító hatása miatt), valamint szívritmuszavart okozhat. Kezelés: A milrinon alkalmazását szüneteltetni kell, amíg a beteg állapota stabillá nem válik. A milrinonnal szembeni specifikus antidotum nem ismert, a keringés támogatására a szokásos eszközöket kell igénybe venni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Inkompatibilitások: lásd a 6.2 pontban. A csapadékképződés elkerülése érdekében furoszemidet vagy bumetanidot nem szabad milrinon-laktátot tartalmazó infúziós csövekbe juttatni. A milrinont nem szabad nátrium-bikarbonát infúziós oldattal hígítani. A folyadék- és elektrolit-háztartás adatait és a szérum kreatininszintet a milrinon-kezelés folyamán gondosan követni kell. A szívteljesítmény és következésképpen a diuresis javulása szükségessé teheti a diuretikus hatóanyag adagjának csökkentését. A túlzott diuresis okozta káliumvesztés a digitalizált betegeket arrhythmiára hajlamosíthatja. Ezért a hypokalemiát káliumpótlással korrigálni kell a milrinon adása előtt vagy alatt. Inotróp gyógyszerek együttes alkalmazása növeli a pozitív inotróp hatást. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető össze más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakkal. Az alábbi hatóanyag(ok) vagy feloldásra/hígításra használt oldat nem adható egyidejűleg: Furoszemid vagy bumetanid nem fecskendezhető be milrinont tartalmazó intravénás infúziós vezetékbe, a csapadékképződés miatt. A milrinont nem szabad nátrium-bikarbonát infúziós oldattal hígítani. Más gyógyszerek sem keverhetők az Unacor-ral, amíg nem állnak rendelkezésre a szükséges kompatibilitási adatok. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások. A mellékhatások szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint az alábbi kategóriáknak megfelelően kerülnek megadásra: :nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia* vörösvértestszám és/vagy hemoglobin-koncentráció csökkenése Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxiás shock Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypokalaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek enyhe vagy középsúlyos fejfájás tremor Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ectopiás kamrai aktivitás Tartós vagy nem tartós kamrai tachycardia Supraventricularis arrhythmiák Hypotensio Kamrafibrilláció Angina pectoris/ mellkasi fájdalom Torsades de pointes Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek bronchospasmus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek a májfunkciós tesztek abnormalitása A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrreakciók , pl. kiütések Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Infúzió beadását követő helyi reakció * Csecsemőknél és gyermekeknél a thrombocytopenia kockázata jelentősen megnövekedett az infúzió időtartamával arányosan. Klinikai adatok alapján valószínűsíthető, hogy a milrinon okozta thrombocytopenia gyermekekben gyakoribb, mint felnőttekben (lásd 4.4 pont). Nem fedeztek fel kapcsolatot a supraventricularis és kamrai arrhythmiák előfordulása és a milrinon plazmaszintje között. Az életveszélyes arrhythmiák többnyire olyan háttértényezők jelenlétében fordulnak elő, mint a korábban is fennálló arrhythmiák, anyagcsere-zavarok (pl. hypokalaemia), megnövekedett szérum digoxinszintek vagy katéter-bevezetés. Klinikai adatok alapján valószínűsíthető, hogy a milrinon okozta arrhythmiák gyermekekben ritkábban fordulnak elő, mint felnőttekben. Gyermekek és serdülők: Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Intraventricularis vérzések (lásd a 4.4 pont) Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek: Nem ismert: nyitott ductus arteriosus*** (lásd 4.2, 4.4, 5.2 és 5.3 pont) *** A szakirodalom leírtak szerint a nyitott ductus arteriosus kritikus következményeit kapcsolatba hozzák a tüdő keringési zavarával és a következményes tüdőödéma és -vérzés előfordulását és az egyidejűleg jelentkező csökkent szöveti vérellátással és az ennek következményeként fellépő akár halálos kimenetelű intraventricularis vérzéssel, valamint nekrotizáló enterocolitisszel. Gyermekekre vonatkozó hosszú távú biztonságossági adatok még nem állnak rendelkezésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek; Szívműködést stimulálók, kivéve a szívglikozidokat. Foszfodieszteráz-gátlók. ATC kód: C01C E02 Hatásmechanizmus A milrinon pozitív inotróp és értágító hatású, enyhe kronotróp hatással. Ezen kívül javítja a bal kamra diasztolés relaxációját. Mind struktúrájában, mind hatásában különbözik a digitálisz glikozidoktól, katekolaminoktól vagy az angiotenzin-konvertáló enziminhibitoroktól. Farmakodinamiás hatások A milrinon a szívizom és az érszövet PDE-III izoenzimjének szelektív inhibitora. Enyhén fokozza az AV-csomó vezetését, de semmilyen egyéb szignifikáns elektrofiziológiai hatással nem rendelkezik. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatokban a milrinon azonnali javulást eredményezett a congestiv szívelégtelenség hemodinamikai paramétereiben, beleértve a cardialis percvolument, a pulmonáris kapilláris éknyomást és a vaszkuláris rezisztenciát, a szívritmusra vagy a szívizom oxigénellátására gyakorolt klinikailag szignifikáns hatás nélkül. Az intravénás milrinon alkalmazása közben észlelt hemodinamikai javulás mellett a klinikai tünetek javulása is megfigyelhető congestiv szívelégtelenségben, a New York Heart Association klasszifikációban bekövetkező változással mérve. Gyermekek és serdülők: Irodalmi adatok szerint a gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban, a szívműtétet követő low output állapotokban alkalmazott milrinon-kezelés során septicus shock vagy pulmonalis hypertensio alakult ki. Az általánosan alkalmazott telítő adag 50-75 mikrogramm/ttkg volt, lassan 30-60 perc alatt befecskendezve, ezt a 0,25-0,75 mikrog/ttkg/perc intravénás fenntartó adag követte, amely legfeljebb 35 órán át tartott. Ezekben a klinikai vizsgálatokban a milrinon növelte a szív percvolumen értékét, csökkentette a szív töltőnyomását, valamint csökkentette a szisztémás és pulmonális vaszkuláris rezisztenciát, minimális változást gyakorolva a szívfrekvenciára és a szívizom oxigénfogyasztására. A milrinon hosszú távú alkalmazására vonatkozó klinikai vizsgálati adatok nem elegendőek ahhoz, hogy a milrinon 35 óránál tovább tartó alkalmazását javasolni lehessen. Néhány klinikai vizsgálat a milrinon gyermekgyógyászati alkalmazását tárta fel nem-hiperdinámiás septicus shockban (Barton és mts, 1996; Lindsay és mts,1998); a a milrinon hatását a Fallot-tetralógia bypass műtéte utáni pulmonalis hypertoniára (Chu és mts, 2000); a milrinon és a nitrogénoxid együttes hatását a pulmonalis keringésre Fontan-típusú műtétet követően (Cai és mts, 2008). Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei nem meggyőzőek. Ezért ezekben az indikációkban a milrinon alkalmazása nem javasolható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás A fehérje kötődésre vonatkozó in vitro vizsgálatok szerint a milrinon 70-91%-a fehérjéhez kötött a terápia szempontjából releváns plazmaszint-tartományban. A 6-12 órás folyamatos, 0,5-0,75 mikrogramm/ttkg/perc dózisú fenntartó infúziót követően a milrinon egyensúlyi plazmakoncentrációja körülbelül 200 ng/ml volt. Szívelégtelenségben szenvedő betegek 12,5-125 mikrogramm/ttkg milrinonnal történő intravénás kezelése után a milrinon eloszlási volumene 0,38 liter/ttkg, az átlagos terminális eliminációs felezési idő 2,3 óra, és a clearance 0,13 liter/ttkg/óra volt. Szívelégtelenségben szenvedő betegek 0,20-0,7 mikrogramm/ttkg milrinonnal történő intravénás kezelése után a hatóanyag eloszlási volumene 0,45 liter/ttkg, az átlagos terminális eliminációs felezési idő 2,4 óra, és a clearance 0,14 liter/ttkg/óra volt. Ezen farmakokinetikai paraméterek nem voltak dózisfüggőek. Ezzel szemben az injekciók beadása után az idő függvényében felvett plazmakoncentráció görbe alatti terület szignifikánsan dózisfüggő volt. Ultracentrifuga segítségével végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a 70 és 400 ng/ml közti plazmaszint-tartományban a milrinon 70%-a plazmafehérjékhez kötődik. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, az egészséges egyénekkel ellentétben, a clearance és a felezési idő meghosszabbodott a károsodott veseműködésüknek megfelelően. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (clearance = 0-30 ml/perc) adatai azt mutatják, hogy a terminális elimináció felezési idő meghosszabbodik vesekárosodás esetén. Biotranszformáció és elimináció Az embereknél a milrinon kiválasztása főleg a vizelettel történik. A legfontosabb kiválasztódott termékek embernél a milrinon (83%) és annak o-glükuronid metablitja (12%). Egészséges egyéneknél a vizeletbe történő elimináció gyorsan megy végbe; a dózis körülbelül 60%-a megtalálható a beadást követő első 2 órában, és mintegy 90%-a választódik ki az első 8 órában. A milrinon átlagos renalis clearance értéke kb. 0,3 l/perc; mindez aktív szekrécióra utal. Gyermekek és serdülők: A milrinon sokkal gyorsabban választódik ki gyermekekben, mint felnőttekben, de újszülöttekben szignifikánsabban alacsonyabb a clearance, mint gyermekekben, koraszülöttekben pedig a clearance még alacsonyabb. A felnőttekéhez képest gyorsabb milrinon-kiürülés következtében a milrinon eloszlási plazmakoncentrációja alacsonyabb gyermekekben, mint felnőttekben. Normál vesefunkciójú gyermekekben a milrinon egyensúlyi plazmakoncentrációja 6-12 órás folyamatos, 0,5-0,75 mikrogramm/ttkg/perc infúziót követően körülbelül 100-300 ng/ml. Újszülötteken, csecsemőkön és gyermekeken végzett nyitott szívműtét után adott 0,5-0,75 mikrog/ttkg/perc milrinon infúziót követően a milrinon eloszlása 0,35-0,9 liter/ttkg értékeket mutatott, szignifikáns különbségek nélkül a korcsoportok között. Koraszülötteknek a születést követő szisztémás outflow megelőzésére intravénásan adott 0,5 mikrogramm/ttkg/perc milrinon infúziót követően a gyógyszer eloszlása körülbelül 0,5 liter/ttkg volt. Számos klinikai vizsgálat adatai bizonyították, hogy gyermekekben a clearance az életkor emelkedésével nő. Csecsemőkben a clearance alacsonyabb, mint gyermekekben (3,4-3,8 ml/ttkg/perc az 5,9-6,7 ml/ttkg/perchez képest). Újszülöttek esetében a milrinon-clearance kb. 1,64 ml/ttkg/perc volt, míg koraszülöttekben még alacsonyabb volt a clearance értéke (0,64 ml/ttkg/perc). A milrinon átlagos terminális felezési ideje csecsemőkben és gyermekekben 2-4 óra, koraszülöttek esetében az átlagos terminális felezési idő 10 óra. Arra a következtetésre jutottak, hogy a milrinon optimális dózisa gyermekekben ahhoz, hogy a farmakodinámiás hatékonysági küszöb fölötti plazmaszinteket elérjék magasabb, mint felnőttekben, de koraszülöttekben az az optimális dózis, amely a farmakodinamiás hatékonysági küszöb fölötti plazmaszint eléréséhez szükséges alacsonyabb, mint gyermekekben. Nyitott ductus arteriosus: A milrinon a vizelettel választódik ki és az extracelluláris térre korlátozódik az eloszlása, amely alapján valószínűsíthető, hogy a nyitott ductus arteriosus következtében kialakuló volumenterhelés és a hemodinamikai változások hatással lehetnek a milrinon eloszlására és kiválasztódására (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Per os alkalmazást követően az LD50-érték hím egerekben 137 mg/ttkg volt, nőstény egekben 170 mg/ttkg, ugyanakkor az LD50-érték hím patkányokban 91 mg/ttkg volt, és 153 mg/ttkg étéket mutatott nőstény patkányokban. Milrinon intravénás alkalmazása után focalis epicardilis és endocardialis vérzések, valamint focalis myocardialis fibrosis (főleg a papilláris izomban és az endocardialis területeken) jelentkezett nyulakban. Szubakut toxicitás A szubakut toxicitást patkányokban és kutyákban vizsgálták. Kutyák esetében endocardialis vérzések és myocardialis fibrosis jelentkezett minden kezelt csoportban, a milrinon terápiás dózisát alig meghaladó mennyiségben történt kumulatív és frakcionált alkalmazást követően. Szubkrónikus és krónikus toxicitás Milrinon per os és intravénás adása patkányoknak, kutyáknak és majmoknak terápiás vagy terápiást alig meghaladó dózisokban, myocardialis degeneratióhoz vezetett, továbbá fibrosist és - különösen a bal kamra papilláris izmainak területén - subendocardialis vérzést okozott. A coronaria-erek elváltozása, amelyet a periarterialis oedema jellemez, csak kutyák esetében volt megfigyelhető. Karcinogenitás Hosszú távú vizsgálatokban nem észleltek tumorkeltő potenciált patkányokban és egerekben. Endocardialis vérzések, valamint myocardialis necrosisok és fibrosisok fordultak elő patkányokban. A legmagasabb dózisnál myocardialis degeneratiók és fibrosisok fordultak elő egereknél. Az egerek gyomrában necrosisokat és ulcusokat észleltek. Mutagenitás Részletes in vitro és in vivo mutagenitási tesztek negatív eredményeket mutattak. Termékenység és reprodukciós toxicitás A milrinon, a szokásos humán terápiás dózis legfeljebb 40-szeres mennyiségben történő per os alkalmazása, nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását. A reproduktív toxicitásra vonatkozó vizsgálatok patkányon és nyúlon, a szokásos humán terápiás dózis legfeljebb10-szeresét (per os), illetve 2,5-szeresét (intavénásan) alkalmazva, nem mutattak semmilyen teratogén hatást. Milrinonnal per os kezelt patkányok 3 generációján (P, F1, F2 generációk) végzett átfogó vizsgálatok semmilyen hatást nem észleltek az állatok fejlődésében és azok reproduktív kapacitásában (képességében) sem az anyaállatnál, sem a leszármazottakban még a legmagasabb dózisnál sem (szokásos humán terápiás dózis 40-szerese). Embrionális/magzati dózis és az anyaállat szérum koncentrációjának kapcsolata: A milrinon diaplacentaris transzmissziója a magzatba egy, a terhes majmokról szóló tanulmányban lett dokumentálva, ahol humán terápiás dózist alkalmaztak intravénásan. Az anyaállat szérum értéke és a magzat szérum értéke 4:1 arányt mutatott. Nem ivarérett állatok: Preklinikai vizsgálatokat végeztek PDE-3-gátlók ductus-tágító hatásának és differenciális hatásainak tisztázására, a "near-term" illetve preterm patkány magzatokban. A születést követő ductus arteriosus-tágítást a milrinon 3 dózisával vizsgálták (10, 1 és 0,1 mg/ttkg). A milrinon (10, 1 és 0,1 mg/ttkg) ductus arteriosusra gyakorolt tágító hatását az anya patkányoknak a szülést megelőzően 21 (near-term) és 19 (preterm) nappal érszűkítés céljából adott 10 mg/ttkg indometacin adását követően vizsgálták. Az in vivo vizsgálat eredményei szerint a milrinon dózisfüggő dilatációt okoz a magzati és a születés után beszűkült ductus arteriosusra. A tágítás sokkal erősebben érvényesült, amikor az injekciót közvetlenül a születés után adták be, mint 1 órával a születés után. Ezen kívül a vizsgálatok kimutatták, hogy a ductus arteriosus a születés előtt sokkal érzékenyebben reagál a milrinonra, mint születést követően (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml vagy 20 ml oldat I-es típusú színtelen üvegampullába töltve. 10 db ampulla dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az infúziós oldatot felhasználás előtt frissen kell elkészíteni 4,5 mg/ml (0,45%) nátrium-klorid, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid vagy 50 mg/ml (5%) glükóz felhasználásával. Kizárólag egyszeri felhasználásra. Felhasználás előtt az higított oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket és nem színeződött-e el. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan állapotban 3 év. Hígítást követően az oldat kémiai és fizikai stabilitását szobahőmérsékleten (15-25 oC) vagy hűtve (2-8 oC) tárolva, 72 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontok miatt a higított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a tárolási idő és a tárolási körülmények betartása a felhasználó felelőssége. Az eltartás ideje a 24 órát és a tárolási hőmérséklet a 2-8 oC-ot nem haladhatja meg, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20 1020 Vienna Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22252/01 10×10 ml OGYI-T-22252/02 10×20 ml 9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. augusztus 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. augusztus 23. 11 OGYÉI/45930/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: Bár az állatkísérletek nem tártak fel gyógyszer indukálta magzati károsodást, vagy egyéb, a reproduktív funkcióra gyakorolt káros hatást, a milrinon-kezelés biztonságossága humán terhesség során még nem lett bizonyítva. Terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny indokolja a lehetséges magzati kockázatot. Szoptatás: Nincs elegendő információ arról, hogy a milrinon kiválasztódik-e az anyatejjel. A gyermeknek a szoptatásból vagy az anyának a milrinon-kezelésből származó előnye alapján dönteni kell arról, hogy a szoptatást kell-e leállítani, vagy az Unacor-terápiát kell megszüntetni. Fertilitás: Lásd az 5.3 pontot | 
