Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 1,0 ml injekciós oldat 40 000 nemzetközi egység (NE) zétaepoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 40 000 NE zétaepoetint tartalmaz. .Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva. Segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,50 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát Poliszorbát 20 Glicin Leucin Izoleucin Treonin Glutaminsav Fenilalanin Injekcióhoz való víz Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Sósav (pH-beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok - Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése hemodializált gyermek és felnőtt betegek, valamint peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). - Klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelése még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén. - Anaemia kezelése és a transzfúziós igény csökkentése szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőtt betegek esetén. - A Retacrit alkalmazható az autológ vér hozamának növelésére autológ véradási programban résztvevő betegek esetében. Az utóbbi javallatban való alkalmazását mérlegelni kell a jelentett thromboemboliás események kockázatának figyelembevételével. A kezelést csak közepesen súlyos anaemiában szenvedő betegeknél (akiknél a hemoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], és nem vashiányosak) szabad alkalmazni, ha vérmentő eljárások nem állnak rendelkezésre vagy nem kielégítők, amikor a tervezett fő elektív műtét nagy mennyiségű vért igényel (4 vagy több egység nőknél, illetve 5 vagy több egység férfiaknál). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Retacrit-kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal kezelt betegek kezelésében. - Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az elérendő hemoglobin-koncentráció 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), kivéve a gyermek betegeket, akiknél a hemoglobin-koncentrációnak 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között kell lennie. A hemoglobin-koncentráció növekedésének ajánlott üteme kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) havonta és a magas vérnyomás kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. Hemodializált felnőtt betegek A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: Hetente 3-szor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a dózisnövelés vagy -csökkentés mértéke hetente 3-szor 25 NE/kg legyen. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Az ajánlott heti összdózis 75-300 NE/kg, intravénásan alkalmazva. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (<6 g/dl vagy <3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb >8 g/dl vagy >5 mmol/l). Hemodializált gyermekbetegek A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis Hetente 3-szor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente 3-szor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni legalább négyhetes időközönként, a kívánt cél eléréséig. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között. Általában a 30 ttkg alatti gyermekeknek és serdülőknek nagyobb fenntartó dózisra van szükségük, mint a felnőtteknek és a 30 kg feletti gyermekeknek. Hat hónapos kezelés után a következő fenntartó adagokat figyelték meg a klinikai vizsgálatok során. Dózis (NE/kg, hetente 3-szor adva) Testtömeg (kg) Medián érték Szokásos fenntartó dózis <10 100 75-150 10-30 75 60-150 >30 33 30-100 A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a kezdeti nagyon alacsony (< 6,8 g/dl vagy < 4,25 mmol/l) hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra lehet szüksége, mint azoknak, akiknek kezdeti hemoglobin szintje magasabb (> 6,8 g/dl vagy > 4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 2-szer 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A fenntartó dózis 25-50 NE/kg, hetente 2-szer, két egyenlő adagban elosztva. - Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva, amelyet szükség esetén dózisemelés követ 25 NE/kg részletekben (hetente 3-szor), a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell elvégezni). 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A fenntartó adag 17-33 NE/kg, hetente 3-szor intravénásan alkalmazva. A maximális dózis nem lépheti túl a hetente 3-szor alkalmazott 200 NE/kg-ot. - Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek A Retacrit készítményt subcutan kell alkalmazni. A Retacrit-terápiát anaemiában (pl. Hb . 11 g/dl [6,8 mmol/l]) szenvedő betegeknél kell alkalmazni. A hemoglobin célkoncentráció kb. 12 g/dl (7,5 mmol/l). Nem szabad meghaladni a 13 g/dl (8,1 mmol/l) hemoglobin-koncentrációt (lásd 5.1 pont). A Retacrit-kezelést a kemoterápia befejezését követően egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis hetente 3-szor 150 NE/kg, subcutan adva. Alternatívaként a Retacrit-ot hetente 1-szer 450 NE/kg subcutan kezdődózisban is lehet alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám . 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis maradjon hetente 3-szor 150 NE/kg vagy hetente 1-szer 450 NE/kg. Ha a hemoglobinszint növekedése < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente 3-szor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente 3-szor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint . 1 g/dl (. 0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám . 40 000 sejt/µlre emelkedett, a dózis maradjon hetente 3-szor 300 NE/kg. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint < 1 g/dl-rel (< 0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, terápiás válasz már nem valószínű, így a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti: Dózismódosítás: Ha a hemoglobin-koncentráció emelkedési üteme > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) havonta, a Retacrit adagját kb. 25-50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá esik vissza, majd újra kell kezdeni a Retacrit adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. - Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek A Retacrit készítményt intravénásan kell alkalmazni. Véradás esetén a Retacrit a véradási eljárás befejezése után adandó be. Azokat az enyhe anaemiában szenvedő betegeket (hematokrit 33-39%), akiktől előzetesen . 4 egységnyi vér levétele szükséges, 600 NE/testtömeg-kilogramm Retacrit-tal kell kezelni hetente 2- szer 3 héten át a műtét előtt. Ajánlatos, hogy minden Retacrit-tal kezelt beteg kellő vaspótlást kapjon (pl. naponta 200 mg elemi vas szájon át) a kezelés idején. A vas pótlását a lehető legkorábban el kell kezdeni, akár több héttel az Retikulocitaszám-növekedés . 40 000/µl vagy Hb-szint-emelkedés . 1 g/dl 150 NE/kg 3-szor hetente vagy 450 NE/kg 1-szer hetente 4 héten át Retikulocitaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-szint-emelkedés < 1 g/dl Hb célérték (kb. 12 g/dl) 300 NE/kg Hetente 3-szor, négy héten át Retikulocitaszám-növekedés . 40 000/µl vagy Hb-szint-emelkedés . 1 g/dl Retikulocitaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-szint-emelkedés < 1 g/dl A kezelés megszakítása autológ véradás megkezdése előtt, hogy a Retacrit-terápia elkezdése előtt magas vasraktárakat érjünk el. Az alkalmazás módja Intravénás injekció Az adag beadásának időtartama legalább 1-5 perc kell legyen az összdózistól függően. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml 9 mg/ml nátrium-klorid (0,9%) injekciós oldatot kell beadni a kanül átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő bejuttatása céljából. Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik „influenzaszerű” tünetekkel reagálnak a kezelésre. A Retacrit készítményt nem szabad intravénás infúzióban alkalmazni. A Retacrit készítményt nem szabad más gyógyszerekkel keverni (lásd 6.2 pont). Subcutan injekció Beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciót a combba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. A Retacrit-ot nem szabad subcutan alkalmazni krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A gyógyszert ilyenkor intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont – Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Azon betegek akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörös vértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) alakult ki nem kaphatnak Retacrit-ot vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont) - Nem beállított hypertonia - Az „autológ vér hozamának növelése” javallat esetében: myocardiális infarktus vagy stroke a kezelést megelőző hónapban, instabil angina pectoris, mélyvénás trombózis magas kockázata, pl. vénás thromboemboliás megbetegedés az anamnézisben. - Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus profilaxisban. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános információ Mint minden eritropoetint kapó beteg esetében, a vérnyomás megemelkedhet a Retacrit készítménnyel történő kezelés idején. A vérnyomást gondosan ellenőrizni kell az epoetin-kezelésben először részesülők, valamint az előzetesen már kezelt betegek esetében a Retacrit-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor valamint a kezelés alatt. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrolálható jól, a Retacrit készítménnyel való kezelést abba kell hagyni. A Retacrit készítményt epilepszia és krónikus májelégtelenség esetén is körültekintéssel kell alkalmazni. Az eritropoetinnel folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Retacrit-terápia megkezdése előtt és a kezelés során az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B12 vitamin- vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az eritropoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: - vaspótlás, pl. 200-300 mg/nap (100-200 mg/nap gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti; - 200-300 mg/nap per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek eritropoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. Ez a gyógyszerkészítmény fenilalanint tartalmaz, ami káros lehet a fenilketonuriában szenvedő emberekre nézve. Ez a gyógyszerkészítmény dózisonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz lényegében „nátriummentes”. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Az antitest-mediálta tiszta vörös vértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) veszélyének kitett – pl. renalis anaemiában szenvedő – betegek esetén subcutan alkalmazott Retacrit-ra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő immunogenitási adat. Ezért renalis anaemiában szenvedő betegeknél a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint-emelkedés üteme havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischaemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a fenntartó hemoglobin-koncentrációnak nem szabad túllépnie a 4.2 pontban ajánlott elérendő hemoglobin-koncentráció felső határértékét. Ha a beteg nem reagál az eritropoetin-terápiára, annak okát azonnal ki kell vizsgálni. Ezek között van a vas, folsav vagy B12-vitaminhiány; alumínium-mérgezés; interkurrens fertőzések; gyulladásos vagy traumás epizódok; tisztázatlan vérveszteség; hemolízis, és bármely eredetű csontvelő fibrózis. Antitest-mediálta PRCA esetekről nagyon ritkán számoltak be krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknek subcutan adtak eritropoetint. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy, B12-vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha semmilyen okot nem találunk, fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából. Ha PRCA-t diagnosztizálunk, a Retacrit-terápiát azonnal abba kell hagyni és az eritropoetin antitestek vizsgálatát kell fontolóra venni. A betegeknek nem szabad áttérniük más készítményre, mivel az antieritropoetin antitestek keresztreakcióba lépnek más eritropoetinekkel. A PRCA más okait ki kell zárni, és megfelelő terápiát kell kezdeni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében javasolt a reticulocita-szám rendszeres ellenőrzése, hogy a hatás esetleges elmaradása kimutható legyen. Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium valamint a fehérje bevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az eritropoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az eritropoetin-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Az jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának eritropoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az eritropoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvérsejtek megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a Retacrit-terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint-emelkedés üteme meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl (8,1 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (Retacrittal végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Ügyelni kell az autológ véradási programmal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumen-pótlásra. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvérsejtek termelődését serkentik. Mindazonáltal nem zárható ki annak lehetősége, hogy az eritropoetin növekedési faktorként működhet bármilyen tumor típus esetén, különösen a csontvelőt érintő rosszindulatú elváltozásoknál (lásd 5.3 pont). Az eritropoetin receptorok megtalálhatók néhány malignus sejtvonal felszínén és tumor biopsziás mintákban is. Nem ismert azonban, hogy ezek a receptorok funkcionálisak-e. Két kontrollált klinikai vizsgálat, amelyekben eritropoetint alkalmaztak különböző daganatos betegségekben (köztük fej-nyaki daganatban és emlőrákban) szenvedő betegeknél, a mortalitás megmagyarázatlan emelkedését mutatta (). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Retacrit nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az eritropoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az eritropoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan magas hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az eritropoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerkészítmények metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvérsejtekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az eritropoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporin dózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Retacrit biológiai gyógyszer. A Retacrittal kapcsolatos klinikai vizsgálatok adatai megfelelnek a más engedélyezett eritropoetinek biztonsági profiljának. A más engedélyezett eritropoetinekkel végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eritropoetinnel kezelt betegek 8%-ánál várható, hogy mellékhatások fordulnak elő. Az eritropoetin-kezelés során nem kívánt hatások főként krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy malignus elváltozások esetében fordulnak elő. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a fejfájás és a dózisfüggő vérnyomás emelkedés. Előfordulhat encephalopathiaszerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Általános jellemzők Nemspecifikus bőrkiütéseket írtak le az alfa-epoetinnel kapcsolatban. „Influenzaszerű” tünetek, mint fejfájás, ízületi fájdalmak, gyengeségérzet, szédülés és fáradtság fordulhatnak elő, főként a kezelés kezdetén. Thrombocytosist is megfigyeltek, de előfordulása nagyon ritka (lásd 4.4 pont). Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. mint myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében. Túlérzékenységi reakciókat ritkán jelentettek az alfa-epoetinnel kapcsolatban, köztük egyedi esetekben angiooedemát és anafilaxiás reakciót. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetinkezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és . Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Az alfaepoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket gyógyszeresen lehet kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedi esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózis-megelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szigorúan monitorozni kell. Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont – Általános jellemzők). Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Az eritropoetin-kezeléstől függetlenül, trombotikus és vascularis események léphetnek fel az ismételt phlebotomiát követően azon betegeknél, akik kardiovaszkuláris betegségekben szenvednek. Ezért az ilyen betegeknél rutinszerű volumenpótlást kell alkalmazni. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérszegénység elleni szerek, eritropoetin ATC kód: B03XA01 Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója a teljes molekulatömeg kb. 58%-át teszi ki és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három Nglikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A zéta-epoetin az aminosavszekvenciáját tekintve azonos az anaemiás betegek vizeletéből izolált endogén humán eritropoetinnel, illetve szénhidrát-összetételét tekintve hasonlít rá. Az eritropoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az eritropoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Az eritropoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az eritropoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az eritropoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Mint más haematopoietikus növekedési faktorok esetében, az eritropoetin in vitro serkentő tulajdonságokat mutatott a humán endothel sejteken. Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer Therapy- Anaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvérsejt képződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. Nincs elegendő információ annak megállapítására, hogy az eritropoetin készítmények alkalmazása kedvezőtlen hatással van-e a tumorprogresszióig eltelt időtartamra, illetve a progressziómentes túlélésre. Két vizsgálat tanulmányozta az exogén eritropoetinek túlélésre és/vagy tumorprogresszióra gyakorolt hatását magas hemoglobin célkoncentrációk mellett. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 939 metasztázisos emlőrákos beteg kapott alfaepoetint azzal a célkitűzéssel, hogy a hemoglobinszintet 12-14 g/dl között tartsák. A negyedik hónapban a betegség progressziója miatti halálozás nagyobb (6% vs 3%) volt az epoetinnel kezelt nők körében. Az általános mortalitás jelentősen nagyobb volt az alfa-epoetin vizsgálati ágban. Egy másik placebo-kontrollos vizsgálatban epoetin bétával kezeltek 351 fej-nyaki daganatos beteget. Az epoetin béta adásának az volt a célja, hogy 14 g/dl hemoglobinszintet tartsanak fenn a nők és 15 g/dl hemoglobinszintet a férfiak esetében. A lokoregionális progressziómentes túlélési idő jelentősen rövidebb volt az epoetin bétával kezelt betegek körében. Ezen vizsgálatok eredményeit torzították a kezelési csoportok közötti egyenlőtlenségek (magasabb ECOG-pontszám, nagyobb kiterjedésű betegség a vizsgálatba való belépéskor az alfa-epoetinnel végzett tanulmányban; a tumor-lokalizáció, a dohányzási státusz, a vizsgálati populáció heterogenitása az epoetin bétával végzett tanulmányban). Ezen túl számos egyéb vizsgálat javuló túlélési tendenciát mutatott ki, ami arra utal, hogy az eritropoetinnek nincs negatív hatása a tumorprogresszióra. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett eritropoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében, és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt észleltek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az eritropoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12-18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. A subcutan injektált eritropoetin hasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az eritropoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket eripoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek eritropoetin kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az eritropoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az eritropoetin nem okozott semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészeteken végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendő, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval. Minden előretöltött fecskendő 1,0 ml injekciós oldatot tartalmaz. Minden csomag 1 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Felhasználási útmutató a Retacrit készítményhez: 1. Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2. Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3. A fecskendő ekkor használatra kész. A Retacrit-ot nem szabad felhasználni, ha • a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; • a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; • bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; • véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2°C - 8°C). Nem fagyasztható. Az előretöltött fecskendő a külső csomagolásban, fénytől védve tartandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA HOSPIRA Enterprises B.V. Taurusavenue 19-21 NL-2132 LS HOOFDDORP Hollandia Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Következésképpen az eritropoetin terhesség vagy szoptatás esetén csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. | 
