Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen oldat. Az oldat pH-ja 4,9-5,5. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3 mg ibandronsav (3,375 mg nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) 3 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. Az ibandronsav koncentrációja az oldatos injekcióban 1 mg/ml. Ismert hatású segédanyag: Nátrium (dózisonként kevesebb, mint 1 mmol) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállítására) tömény ecetsav (E260) nátrium-acetát-trihidrát injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Fokozott törési kockázattal rendelkező posztmenopauzában lévő nők csontritkulásának kezelése (lásd 5.1 pont). Igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A combnyaktörésre gyakorolt hatékonyságát nem állapították meg. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az ibandronsavval kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni. Adagolás Az ibandronsav ajánlott adagja háromhavonta 3 mg intravénás injekcióban, 15-30 másodperc alatt beadva. A betegeknek kalcium és D-vitamin pótlást kell kapniuk (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha egy adag kimaradt, az injekciót be kell adni, amint lehetséges. Ezután a következő injekciós kezelést az utolsó beadott injekciótól számított 3 hónap múlva kell alkalmazni. A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az ibandronsav előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint 200 µmol/l (2,3 mg/dl) fölött van, vagy akiknél a kreatinin clearance (mért vagy becsült) értéke 30 ml/perc alatt van, mivel ilyen betegek esetében kevés klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén, ha a szérum kreatininszint 200 µmol/l (2,3 mg/dl) vagy alacsonyabb, vagy ha a kreatinin clearance (mért vagy becsült) értéke 30 ml/perc vagy ennél magasabb. Májkárosodásban szenvedő betegek Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Időskorúak (65 év felett) Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az ibandronsavnak 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása, és az ibandronsavat ebben a populációban nem vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra 15-30 másodperc alatt beadva, minden harmadik hónapban. Kizárólag intravénásan alkalmazható (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Az ibandronsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Hypocalcaemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Alkalmazási hibák Vigyázni kell arra, hogy az ibandronsav injekció beadása ne intraarteriálisan vagy paravénásan történjen, mert ez szövetkárosodást okozhat. Hypocalcaemia A többi intravénás biszfoszfonáthoz hasonlóan az ibandronsav is csökkentheti átmenetileg a szérum kalciumszintjét. Mielőtt elkezdik az ibandronsav injekciós terápiát, a fennálló hypocalcaemiát meg kell szüntetni. Az egyéb csont- és ásványianyagcsere-zavart is hatásosan kezelni kell az ibandronsav injekciós kezelés megkezdése előtt. Minden betegnek megfelelő kalcium-és D-vitamin pótlásban kell részesülnie. Anafilaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Az ibandronsav intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Vesekárosodás Azokat a betegeket, akik egyidejűleg más betegségben is szenvednek, vagy olyan gyógyszert szednek, amelyek a vesére nemkívánatos hatást fejthetnek ki, a helyes orvosi gyakorlatnak megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán. A kevés klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje 200 µmol/l (2,3 mg/dl) fölött, vagy kreatinin clearance-e 30 ml/perc alatt van (lásd 4.2 és 5.2 pont). Szívelégtelenségben szenvedő betegek Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell. Állkapocs osteonecrosis Az onkológiai indikációkban ibandronsavval kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrész-léziójuk van a szájüregükben. Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az ibandronsav-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt. Egy betegnél az állkapocs osteonecrosis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni: - A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát. - Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás. - Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése. - Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az ibandronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az ibandronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek. A külső hallójárat osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó terápiával összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ibandronsav túladagolásának kezelésére vonatkozóan különösebb információ nem áll rendelkezésre. A gyógyszercsoport tulajdonságainak ismeretében az intravénás túladagolás hypocalcaemiát, hypophosphataemiát és hypomagnesaemiát okozhat. A klinikailag jelentős kalcium-, foszfát-, illetve magnéziumszint-csökkenést korrigálni kell intravénásan adott kalcium-glükonáttal, kálium- vagy nátrium-foszfáttal, illetve magnézium-szulfáttal a megadott sorrend szerint. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb jelentett mellékhatások a következők: anafilaxiás reakció/sokk, a femur atípusos törései, állkapocs osteonecrosis és szemgyulladás (lásd a "Kiemelt mellékhatások leírása" részt és a 4.4 pontot). Leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, általában rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak, és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd az "Influenzaszerű betegség" bekezdést). Mellékhatások táblázatos felsorolása Az ismert mellékhatások teljes listája az 1. táblázatban látható. A per os napi 2,5 mg ibandronsav-kezelés biztonságosságát 1251 betegen vizsgálták 4 placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban. Az ebben résztvevő betegek nagy többsége a 3 éves csonttörési pivotális vizsgálatból (MF4411) származott. A posztmenopauzás osteoporosisban szenvedő nők bevonásával végzett kétéves pivotális vizsgálatban (BM16550) a háromhavonta intravénásan alkalmazott ibandronsav 3 mg injekció, és a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta összesített biztonságossága hasonlónak bizonyult. A mellékhatást észlelő betegek összesített aránya a 3 mg-os ibandronsav injekcióval 3 havonta kezelt csoportban 26,0% volt egy éves kezelést követően, és 28,6% két éves kezelés után. A legtöbb esetben mellékhatás miatt nem volt szükség a kezelés abbahagyására. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100- <1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: 3 mg ibandronsav injekcióval 3 havonta vagy napi 2,5 mg ibandronsav tablettával kezelt posztmenopauzás betegeknél előforduló gyógyszer-mellékhatások a BM16550 és MF 4411 III fázisú vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően. Szervrendszeri osztály Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Asthma súlyosbodása Túlérzékenységi reakciók Anafilaxiás reakció/sokk*† Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemgyulladás*† Érbetegségek és tünetek Phlebitis / thrombophlebitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastritis, Dyspepsia, Hasmenés, Hasi fájdalom, Hányinger, Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Angiooedema, Arcduzzadás/oedema, Urticaria Stevens-Johnson szindróma†, erythema multiforme†, dermatitis bullosus† A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, Myalgia, Mozgásszervi fájdalom, Hátfájás Csontfájdalom Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések† Állkapocs osteonecrosis*†, a külső hallójárat osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)† Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek*, Fáradtság Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, Asthenia *További információt lásd lentebb †A forgalomba hozatalt követően azonosították Kiemelt mellékhatások leírása Influenzaszerű betegség Az influenzaszerű betegség olyan eseményeket foglal magában, amelyeket akut fázis reakcióként vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgiát, arthralgiát, lázat, hidegrázást, fáradtságot, hányingert, étvágytalanságot és csontfájdalmat. Állkapocs osteonecrosis Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs osteonecrosis esetekről számoltak be. Szemgyulladás A szem gyulladásos megbetegedéseit, pl. uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították. Anafilaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05B A06 Hatásmechanizmus Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, mely szelektíven hat a csontszövetre, és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast toborzást. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy posztmenopauzás nőknél a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csontturnover-t. Farmakodinámiás hatások Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumorkivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz képest. Állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem. A napi, illetve az intermittáló (hosszú, gyógyszermentes intervallumokat beiktató) tartós adagolás hatására patkányokban, kutyákban és majmokban egyaránt normális minőségű új csontszövet képződött, amelynek mechanikai ereje ugyanolyan vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav-kezelés hatásosságát igazolták embereken egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), amelyben bizonyították az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát. Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, amelyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlás vizeletben megjelenő biokémiai markereinek (pl. deoxipiridinolin és az I-es típusú kollagén keresztkötéses N-telopeptidjei (NTX)) csökkenését. Posztmenopauzában lévő nők esetében mind a naponta, mind az intermittálva (negyedévente 9-10 hetes gyógyszerszünettel), per os, illetve intravénásan adott ibandronsav adagok olyan biokémiai változásokat okoztak, amelyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak. Az intravénás ibandronsav injekció a kezelés megkezdése után 3-7 napon belül csökkentette az I-es típusú kollagén alfa-lánc C-telopeptidjének (CTX) szérumszintjét, és 3 hónapon belül csökkentette az oszteokalcinszintet. A kezelés megszakítása után a csontreszorpció a terápia előtti fokozott, posztmenopauzás osteoporosisra jellemző kóros szintre tér vissza. A naponta 2,5 mg per os ibandronsavval, illetve 3 havonta intermittálva alkalmazott 1 mg intravénás ibandronsavval kezelt posztmenopauzában lévő nőknél 2, illetve 3 évnyi kezelést követően végzett csontbiopsziák szövettani értékelése azt mutatta, hogy a csont minősége normális volt, és nem mutatott a mineralizáció elégtelenségére utaló jeleket. A 3 mg-os ibandronsav injekcióval végzett két éves kezelés után is a vártnak megfelelően csökkent a csontturnover mértéke, a csontok minősége is normális volt, és mineralizációs zavar sem volt tapasztalható. Klinikai hatásosság A csontritkulásos törések fokozott kockázatának kitett nők kiszűréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, pl. az alacsony BMD-értéket, az életkort, a korábbi töréseket, a családi anamnézisben előforduló töréseket, a magas csont-turnover-t és az alacsony testtömeg-indexet. 3 havonta adott 3 mg-os ibandronsav injekció A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone mineral density, BMD) Egy kétéves időtartamú, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, "nem rosszabb, mint" (non-inferiority) típusú vizsgálatban (BM 16550), amelyet osteoporosisban szenvedő (lumbalis gerinc BMD T-pontszám kiindulási érték -2,5 SD alatt) posztmenopauzában lévő nőknél (1386, 55-80 éves nő) végeztek, a 3 mg-os ibandronsav intravénás injekció 3 havonta alkalmazva legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a napi per os 2,5 mg ibandronsav tabletta. Ezt igazolta mind az egy éves kezelés után elvégzett első, mind a második év végén elvégzett megerősítő analízis (2. táblázat). A BM 16550-es számú vizsgálat egy éves adatainak primer értékelése, valamint a második évben végzett megerősítő értékelés azt igazolta, hogy a lumbalis gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD növekedésének átlagértéke vonatkozásában a 3 havonta adott 3 mg ibandronsav injekció hatásossága nem rosszabb, mint a napi 2,5 mg-os per os dózisé (2. táblázat). 2. táblázat: A lumbalis gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD relatív változásának átlagértéke a kiindulási állapottól számítva egy éves kezelés (primer analízis) és két éves kezelés (protokoll szerinti populáció) után a BM 16550 vizsgálatban. A BM 16550 vizsgálatból származó egy éves adatok A BM 16550 vizsgálatból származó két éves adatok Átlagos relatív változások a kiindulási értékhez képest % [95% CI] Napi 2,5 mg ibandronsav (N = 377) 3 havonta 3 mg ibandronsav injekció (N = 365) Napi 2,5 mg ibandronsav (N = 334) 3 havonta 3 mg ibandronsav injekció (N = 334) Lumbalis gerinc L2-L4 BMD 3,8 [3,4; 4,2] 4,8 [4,5; 5,2] 4,8 [4,3; 5,4] 6,3 [5,7; 6,8] Teljes csípő BMD 1,8 [1,5; 2,1] 2,4 [2,0; 2,7] 2,2 [1,8; 2,6] 3,1 [2,6; 3,6] Combnyak BMD 1,6 [1,2; 2,0] 2,3 [1,9; 2,7] 2,2 [1,8; 2,7] 2,8 [2,3; 3,3] Trochanter BMD 3,0 [2,6; 3,4] 3,8 [3,2; 4,4] 3,5 [3,0; 4,0] 4,9 [4,1; 5,7] Továbbá, egy prospektív analízisben, a lumbalis gerinc BMD növekedésének tekintetében az egy éves (p<0,001) és a két éves adatok alapján (p<0,001) a 3 havonta alkalmazott 3 mg ibandronsav injekció jobbnak bizonyult a naponta per os adagolt 2,5 mg ibandronsavnál. A 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,1%-ánál a lumbalis gerinc BMD értéke növekedett, vagy nem változott 1 éves kezelés után, vagyis reagáltak a kezelésre, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek esetében ez az arány 84,9% volt (p=0,002). Két éves kezelés után a 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,8%-a, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 84,7%-a esetében növekedett vagy maradt változatlan a lumbalis gerinc BMD értéke (p=0,001). A teljes csípő BMD-t illetően a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 82,3%-a, míg a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 75,1%-a reagált a kezelésre egy év után (p = 0,02). Két éves kezelés után a 3 mg-os injekciót kapó betegek 85,6%-a, és a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 77,0%-a esetében növekedett vagy maradt változatlan a teljes csípő BMD érték (p = 0,004). Azon betegek aránya, akik esetében egy éves kezelés után a lumbalis gerinc és a teljes csípő BMD egyaránt növekedett vagy változatlan maradt, 76,2% volt a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt csoportban, míg 67,2% volt a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p = 0,007). Két éves kezelés után a betegek 80,1%-a, illetve 68,8%-a felelt meg ennek a kritériumnak a 3 havonta 3 mg-os injekcióval, illetve a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,001). A csontturnover biokémiai markerei A szérum CTX-szint klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. A 12. hónapban a relatív változás medián értéke a kiindulási értékhez képest -58,6% volt a 3 havonta alkalmazott 3 mg-os intravénás injekció, és -62,6% a napi 2,5 mg-os per os adagolás esetén. Továbbá, a kezelésre reagáló (a kiindulási értékhez képest ?50%-os csökkenést elérő) betegek aránya a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek esetében 64,8%, míg a 2,5 mg-os tablettával naponta kezelt betegek esetében 64,9% volt. A szérum CTX csökkenés fennmaradt a 2 év folyamán, és a betegek több mint fele reagált a kezelésre mindkét kezelési csoportban. A BM 16550 vizsgálat eredményei alapján a 3 havonta alkalmazott 3 mg ibandronsav intravénás injekció várhatóan legalább olyan hatásos a törések megelőzésében, mint a naponta adott ibandronsav 2,5 mg tabletta. Napi 2,5 mg ibandronsav tabletta Az első 3 éves randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos törésvizsgálatban (MF 4411) statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak per os 2,5 mg ibandronsavat, és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55 - 80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve posztmenopauzában voltak, és akiknek a lumbalis gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya [L1-L4] esetében -2 SD - -5 SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám), és akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg napi 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal csökkentette (p = 0,0001) az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p = 0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p = 0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent. A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal csökkent 3 éves kezelés után (p = 0,011). A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság-csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001). 3. táblázat: A 3 éves MF 4411 törésvizsgálat eredményei (%, 95% CI) Placebo (N = 974) Napi 2,5 mg ibandronsav (N = 977) Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések 62% (40,9; 75,1) Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája 9,56% (7,5; 11,7) 4,68% (3,2; 6,2) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése 49% (14,03; 69,49) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája 5,33% (3,73; 6,92) 2,75% (1,61; 3,89) Lumbalis gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben 1,26% (0,8; 1,7) 6,54% (6,1; 7,0) Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben -0,69% (-1,0; -0,4) 3,36% (3,0; 3,7) Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbalis gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése nagyon hasonló volt ahhoz, mint amit az összpopulációban észleltek. 4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat (MF 4411) eredményei (%, 95% CI) olyan betegeknél, akiknél a lumbalis gerinc kiindulási BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt Placebo (N = 587) Napi 2,5 mg ibandronsav (N = 575) Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések 59% (34,5; 74,3) Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája 12,54% (9,53; 15,55) 5,36% (3,31; 7,41) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése 50% (9,49; 71,91) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája 6,97% (4,67; 9,27) 3,57% (1,89; 5,24) Lumbalis gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben 1,13% (0,6; 1,7) 7,01% (6,5; 7,6) Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben -0,70% (-1,1; -0,2) 3,59% (3,1; 4,1) Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában az extravertebrális törések esetében csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatásosnak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám <-3,0), mivel ebben az alcsoportban az extravertebrális törések kockázatát 69%-kal csökkentette. A naponta 2,5 mg ibandronsav tablettával történő per os kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, extravertebrális részeiben. A három éves lumbalis gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3%, míg a kiindulási értékhez képest 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter esetében. A csont-turnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, és 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5 mg ibandronsav adásával. A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal a 2,5 mg ibandronsav-kezelés megkezdése után. Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont) Az ibandronsavat nem vizsgálták gyermekpopulációban, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és embernél is igazolták. Az ibandronsav plazmakoncentrációja dózisfüggően emelkedik 0,5 mg-6 mg közötti adagok intravénás alkalmazása után. Felszívódás Nem értelmezhető. Eloszlás A vérkeringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Emberen a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40-50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85-87% (in vitro meghatározva, terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak. Biotranszformáció Sem állatban, sem embernél nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció Az ibandronsav a vérkeringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40-50%-ban posztmenopauzás nők esetében), a maradék pedig változatlan formában a vesén keresztül ürül. A megfigyelt látszólagos felezési idő tartomány széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10-72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg jóval hosszabb, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és 3, illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át intravénás, illetve orális adás után. Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagértékek 84-160 ml/perc közé esnek. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges posztmenopauzás nőknél), az össz-clearance kb. 50-60%-áért felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A látszólagos össz- és a vese clearance értékek közötti különbség a csontok által történt felvételt tükrözi. Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban. Farmakokinetika különleges klinikai esetekben Nem Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló nőknél és férfiaknál. Rassz Semmiféle klinikailag fontos etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav megoszlásában. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegekre vonatkozóan. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az ibandronsav vese clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeknél lineáris összefüggésben van a kreatinin clearance-szel (CLcr). Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy nagyobb, mint 30 ml/perc). Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CLcr kisebb, mint 30 ml/perc), akik napi 10 mg per os ibandronsavat kaptak 21 napig, 2-3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegeknél, és az ibandronsav összclearance értéke 44 ml/perc volt. 0,5 mg intravénás ibandronsav adása után az össz-, a vese- és nem vese clearance érték a megadott sorrendben 67%-kal, 77%-kal, illetve 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de az expozíció növekedésével a tolerabilitás nem csökkent. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kisszámú, végstádiumban lévő, hemodialízissel kezelt vesebetegnél vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája nem ismeretes olyan betegeknél, akiket nem kezeltek hemodialízissel. Minthogy kevés adat áll rendelkezésre, az ibandronsav nem adható minden végstádiumban lévő vesebetegnek. Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre ibandronsavval nyert farmakokinetikai adatok. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül, vagy felszívódik a csontokba. Májkárosodott betegeknél ezért nincs szükség dózismódosításra. Időskorúak (lásd 4.2 pont) Egy multivariációs analízisben az életkor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy az életkor előrehaladtával a vese működése csökken, a vesefunkció az egyetlen tényező, amelyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot). Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont) Az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatban ebben a betegcsoportban nem állnak rendelkezésre adatok. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását tekintve. Mutagenitás/Karcinogenitás: Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket. A genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást. Reproduktív toxicitás: Specifikus vizsgálatokat a 3 hónaponkénti alkalmazással kapcsolatosan nem végeztek. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben az ibandronsavat naponta intravénásan adagolták, nem figyeltek meg direkt magzati toxikus vagy teratogén hatást patkányon és nyúlon. A testtömeg-gyarapodás lelassult a patkányok F1 nemzedékénél. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagoknál csökkentette a spermiumszámot, míg 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. Az ibandronsav egyéb mellékhatásai a reproduktív toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, amelyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: a beágyazódási helyek számának csökkenése, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence ureter-szindróma). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött (3 ml-es) színtelen, I-es típusú üvegfecskendők, amelyek 3 ml oldatos injekciót tartalmaznak. 1 db előretöltött fecskendőt és 1 db injekciós tűt tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Ha a gyógyszert egy már bekötött intravénás infúziós szerelékbe adják be, az infúziós oldat csak izotóniás sóoldat vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldat lehet. Ez vonatkozik azokra az oldatokra is, amelyeket a pillangótű és más eszközök öblítésére használnak. Bármely fel nem használt oldatos injekció, fecskendő és injekciós tű megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell. Az alábbi utasításokat szigorúan be kell tartani a fecskendők/orvosi szúró eszközök használatát és megsemmisítését illetően: * A tűket és fecskendőket tilos ismételten felhasználni. * Helyezzen minden használt tűt és fecskendőt egy szúrásbiztos gyűjtőtartályba (olyan kidobható tartály, amely ellenáll a szúrásnak). * Ezt a tartályt gyermekektől elzárva kell tartani. * A szúrásbiztos gyűjtőtartályt nem szabad a háztartási szemétbe dobni. * A gyűjtőtartály megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően, vagy az egészségügyi szakember javaslata alapján kell elvégezni. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22131/04 1x I-es típusú üveg előretöltött fecskendő és 1 db injekciós tű 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016. szeptember 23. 6 OGYÉI/41817/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ibandronsav csak posztmenopauzás nőknél alkalmazható, és fogamzóképes nőknél nem alkalmazható. Az ibandronsav terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. Az ibandronsav ezért nem adható terhesség esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Laktáló patkányokon végzett vizsgálatokban kis mennyiségű ibandronsavat kimutattak az anyatejben intravénás adagolás után. Az ibandronsav nem adható szoptatás ideje alatt. Termékenység Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav magas napi dózisok mellett csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont). | 
