Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A tabletta hatóanyaga: 200 mg nevirapinum anhydricum. Segédanyag6.1 Segédanyagok jegyzéke Mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát, polyvidon K26/28 vagy K/25, nátrium amilum-glikolát, kolloidális szilíciumdioxid, valamint magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A nevirapin más antiretroviralis szerekkel kombinálva, HIV-1 vírussal fertőzött, előrehaladott vagy progresszív immunhiányos, felnőtt korú betegek kezelésére adható. A klinikai tapasztalatok zömét nukleozid-típusú reverz-transcriptase gátlók és nevirapin kombinált alkalmazása során szerezték. A nevirapin-kezelés befejezését követően, hármas kombinációval (pl. protease-inhibitorokkal) végzett kezelés hatékonyságáról egyelőre nincs elegendő adat. (Lásd az 5.1 pontban.) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás 16 éves és annál idősebb betegek: A nevirapin javasolt adagja a kezelés első 14 napján 1 x 200 mg naponta (ez az ún. bevezető periódus a mellékhatásként jelentkező bőrkiütések gyakoriságának csökkentéséhez szükséges). Ezt követően 2 x 200 mg-ra kell növelni a napi adagot, és legalább két más - lehetőleg az adott betegben korábban még nem alkalmazott - antiretroviralis szerrel együtt kell adni a nevirapint. Nevirapin monotherápia mellett gyorsan és egységesen rezisztens vírusok jelennek meg, ezért a nevirapint mindig kombinációs kezelésben kell alkalmazni. A Viramun mellé adott antivirális gyógyszereket a gyártó által javasolt adagolásban és ellenőrzés mellett kell alkalmazni. Gyermekek (serdülőkorúak): A nevirapin 200 mg-os tabletta fent leírt adagolásban alkalmas olyan nagyobb gyermekek, illetve 16 évnél fiatalabb serdülőkorúak kezelésére, akiknek testsúlya 50 kg vagy annál több. A nevirapin testsúly szerint adagolható orális szuszpenzió formája ajánlott ebben a korcsoportban azon gyermekek számára, akiknek testsúlya nem éri el az 50 kg-ot. (Lásd a Viramun 50 mg/5 ml szuszpenzió alkalmazási előírását!) A nevirapin-kezelés elkezdése előtt, ill. annak ideje alatt megfelelő időközönként laboratóriumi vizsgálatokat (többek között májfunkciós próbákat) kell végezni. Súlyos bőrkiütés, ill. szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, duzzanat, izom- és ízületi fájdalmak, ill. általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés kialakulása esetén abba kell hagyni a nevirapin adását. Ha a 14 napos, 200 mg/nap dózissal végzett bevezető kezelés időszakában alakul ki bőrkiütés, a bőrelváltozások megszűnéséig nem szabad növelni a nevirapin adagját. (Lásd még 4.4 pont.) A májműködés közepes-súlyos károsodását tükröző laboratóriumi értékek esetén (a GGT kivételével) a májfunkciós próbák eredményének normalizálódásáig szüneteltetni kell a nevirapin adását. Ezt követően 200 mg/nap nevirapinnal újrakezdhető a kezelés. Az adag 2 x 200 mg-ra történő felemelését különleges óvatossággal és megnyújtott megfigyelési idővel szabad végezni. Abban az esetben, ha az újrakezdett kezelés során ismét közepes-súlyos májkárosodás laboratóriumi tünetei jelentkeznek, véglegesen abba kell hagyni a Viramun-kezelést. A Viramun szedését 7 napnál hosszabb ideig kihagyó betegeknek a javasolt 14 napos bevezető kezeléssel (1 x 1 tabletta [1 x 200 mg] naponta) kell újrakezdeniük a terápiát; ezt követően naponta 2 x 1 tabletta [2 x 200 mg] szedhető. A nevirapin máj-, ill. veseelégtelenségben szenvedő, vagy dialysissel kezelt betegekben történő adagolására vonatkozóan nincs adat. A nevirapint a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosoknak kell alkalmazniuk. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Máj- vagy veseelégtelenség (lásd 4.4 pont). Terhesség, szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések A farmakodinamikai vizsgálatok tapasztalatai alapján (lásd 5.1 pontban) a nevirapint kizárólag kombinációban, legalább 2 más antiretrovirális szerrel együtt kell alkalmazni. Nevirapinnal kezelt betegeken súlyos, olykor fatális bőrreakciók /pl. Stevens-Johnson-syndroma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN)/ kialakulását észlelték. Súlyos bőrkiütés, ill. szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcoedema, duzzanat, izom- és ízületi fájdalmak, általános, rossz közérzet, májfunkciós próbák jelentős emelkedése) társuló bőrkiütés esetén abba kell hagyni a nevirapin adását. A nevirapine ajánlott adagja feletti adagolásakor növekedhet a bőrreakciók száma és súlyossága, mint például a Stevens-Johnson syndroma (SJS) vagy a toxicus epidermalis necrolysis (TEN). Bár a nevirapin jelentős mértékben metabolizálódik a májban, ill. metabolitjai elsősorban a vesén keresztül ürülnek ki a szervezetből; a nevirapin farmakokinetikai jellemzőit máj- vagy vesebetegségben szenvedőkön nem vizsgálták. Ennek megfelelően, máj- vagy veseelégtelenségben nem szabad nevirapint adni. Nevirapinnal kezelt betegeken súlyos-életveszélyes hepatotoxicitást (pl. halált okozó fulmináns hepatitis) figyeltek meg. Olykor már a kezelés első heteiben kórossá válhat a májfunkciós próbák eredménye. A májműködés közepes-súlyos károsodását tükröző laboratóriumi értékek esetén (a GGT aktivitás izolált, panaszokat nem okozó fokozódásának kivételével) a májfunkciós próbák eredményének normalizálódásáig szüneteltetni kell a nevirapin adását. Ezt követően a 200 mg-os napi adaggal újrakezdhető a kezelés és csak körültekintően, hosszabb megfigyelés után növelhető a dózis a 2 x 200 mg-os fenntartó adagig. Ha ekkor ismét közepes-súlyos májkárosodás laboratóriumi jelei válnak észlelhetővé, véglegesen abba kell hagyni a nevirapin-terápiát. Tekintve, hogy nevirapin-kezelés ideje alatt olykor - esetenként már az első hetekben - klinikai tüneteket okozó hepatitis kialakulását észlelték, különösen a kezelés első 6 hónapjában nyomatékosan javallt monitorozni az ALT (SGPT) és az AST (SGOT) aktivitását. A nevirapin nem gyógyítja meg a HIV-1 fertőzést; ezért a társuló betegségek (pl. opportunista fertőzések) kialakulását sem gátolja meg. Ezidőtájt még nem ismertek a nevirapin hosszú távú hatásai. A nevirapin kezeléssel nem volt kimutatható, hogy csökkentené a HIV-1 fertőzés nemi érintkezéssel vagy a beteg vérével történő átadásának kockázatát. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a nevirapin legfontosabb toxikus mellékhatása a bőrkiütés. Tanácsolni kell, hogy bármilyen bőrelváltozás észlelésekor haladéktalanul forduljanak kezelőorvosukhoz. A nevirapin okozta bőrkiütések zöme a kezelés első 6 hetében alakul ki, ezért ebben az időszakban különösen gondosan kell ellenőrizni a betegek bőrfelületét. Arról is tájékoztatni kell őket, hogy a kéthetes bevezető kezelés ideje alatt jelentkező bőrkiütés esetén nem szabad növelni a gyógyszeradagot, erre csak a bőrelváltozások teljes megszűnése után kerülhet sor. Fel kell hívni a figyelmüket, hogy súlyos bőrkiütés, ill. szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, duzzanat, izom- és ízületi fájdalmak, ill. általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés esetén hagyják abba a nevirapin szedését és forduljanak orvoshoz. A Viramun és más antiretrovirális szerek egyidejű alkalmazása során a következőkről is beszámoltak: anaemia, lipodystrophia, pancreatitis, perifériás neuropathia, és thrombocytopenia. Ezek az antiretrovirális szerek alkalmazásakor gyakran észlelt szövődmények Viramun-t is tartalmazó kombinációkkal kezelt betegeken is felléphetnek - mindazonáltal valószínűtlen, hogy ezeket a nevirapin idézné elő. Hepatorenális szindrómáról ritkán számoltak be. A nevirapin kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel, ezért a betegeknek tájékoztatniuk kell kezelőorvosaikat minden más, általuk egyidejűleg szedett gyógyszerről. A nevirapin csökkentheti az orális fogamzásgátlók és más hormonális készítmények plazmaszintjét, ezért a Viramun-t szedő nőknek további fogamzásgátló eljárásokat is alkalmazniuk kell. Célszerű a barrier-elvű módszerek alkalmazása (pl. óvszer használata) - ily módon a HIV fertőzés átvitelének kockázata is csökkenthető. Ezen kívül, ha a hormonháztartás egyensúlyának befolyásolására orális fogamzásgátlókat használnak a nevirapin kezelés ideje alatt, ellenőrizni kell a hormonterápia hatékonyságát. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Egyes nevirapinnal kezelt betegek aluszékonyságot panaszoltak, ezért a Viramun tabletta alkalmazásának ideje alatt gépjárművet vezetni és gépeket kezelni TILOS! 4.9 Túladagolás A Viramun antidotuma nem ismert. Az ezidáig bejelentett esetekben legfeljebb 15 napon keresztül, 800-1800 mg/nap dózisban bevett nevirapin hatására oedema, erythema nodosum, kimerültség-érzés, láz, fejfájás, álmatlanság, émelygés, tüdő-beszűrődés, bőrkiütés, szédülés, hányás, és testsúlycsökkenés lépett fel. A felsorolt elváltozások a nevirapin adásának abbahagyása után spontán megszűntek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nukleozid-analógok: Nevirapin egyidejű adásakor nem szükséges módosítani a zidovudin (ZDV), a didanosin (ddI), vagy a zalcitabin (ddC) adagját. Két, HIV-1 fertőzött betegeken végzett vizsgálat eredményeit összevontan értékelték (n=33). A ZDV terápiában részesülő betegeket 400 mg/nap nevirapinnal vagy ezen kívül még 200-300 mg/nap ddI-vel, vagy 0,375-0,75 mg/nap ddC-vel is kezelték. A nevirapin hatására nem szignifikáns mértékben, 13 %-kal csökkent a ZDV idő-plazmaszint görbe alatti terület (AUC) és úgyszintén nem szignifikánsan, 5,8 %-kal nőtt a ZDV maximális plazmakoncentrációja (Cmax). Hat, a ZDV kezelésen kívül 400 mg/nap nevirapinnal, valamint ddI-vel is kezelt betegen szignifikánsan (32 %-kal) csökkent a ZDV-AUC, és nem szignifikánsan (27 %-kal) a ZDV Cmax. Az adatpárok elemzése alapján ítélve a ZDV nem módosította a nevirapin farmakokinetikai jellemzőit. Az egyik gyógyszerváltásos vizsgálatban a nevirapin befolyásolta sem a ddI (n=18), sem a ddC (n=6) steady-state farmakokinetikai jellemzőit. Egy 36 napig tartó vizsgálat során 25 HIV-fertőzött betegeket kezeltek nevirapinnal, nelfinavirral (3 x 750 mg/nap), és stavudinnal (2 x 30-40 mg/nap); nem észlelték a stavudin AUC vagy Cmax értékeinek statisztikailag szignifikáns mértékű változását. Ezen kívül, egy placebo-kontrollos, populációs farmakokinetikai vizsgálat 90, lamivudinnal és nevirapinnal kezelt résztvevőjén nem észlelték, hogy megváltozott volna a lamivudin eloszlási térfogata, vagyis a nevirapin feltehetően nem befolyásolja a lamivudin clearance-ét. Proteáz-inhibitorok: A nevirapin enyhén-közepes erősséggel indukálja a máj CYP3A enzimjét. Ebből következően, egyidejű alkalmazás esetén az úgyszintén a CYP3A által metabolizált proteáz-inhibitorok és a nevirapin plazmaszintje egyaránt megváltozhat. Saquinavir: Az egyik, nevirapin és saquinavir (keményzselatin kapszula, 3 x 600 mg/nap) kombináció hatékonyságát értékelő klinikai vizsgálat (n=31) adatai szerint a kombinált adagolás esetén átlagosan 24 %-kal (p=0,041) csökken a saquinavir AUC-értéke és elhanyagolható mértékben a nevirapin plazmaszintje. Ez a kölcsönhatás tovább csökkentheti saquinavir keményzselatin kapszula alkalmazásával elérhető, eleve alacsony - éppen csak elegendő -vérszintjét. Indinavir: Az egyik klinikai vizsgálat során 25 HIV-fertőzött beteget kezeltek nevirapinnal és (3 x 800 mg/nap) indinavirral. Megállapították, hogy kombinált kezelés esetén átlagosan 28 %-kal (p<0,01) csökken az indinavir AUC-értéke, a nevirapin plazmaszintje azonban nem változik számottevően. A nevirapin és az indinavir kombináció klinikai jelentőségéről még nem alkottak végleges véleményt. Abban az esetben, ha a 200 mg/nap dózisba adagolt nevirapinon kívül indinavirt is alkalmaznak, ajánlatos az utóbbi napi adagját 3 x 1000 mg-ra növelni. Mindazonáltal, ezidőtájt semmi sem bizonyítja, hogy a 3 x 1000 mg/nap indinavir + 2 x 200 mg nevirapin kombináció rövid, ill. hosszú távú antivirális hatása felülmúlná a 3 x 800 mg indinavir + 2 x 200 mg nevirapin kombinációét. Ritonavir: Viramun és ritonavir egyidejű alkalmazásakor nem szükséges módosítani a kombináció tagjainak adagolását. Egy, a nevirapin és ritonavir (RTV; 2×600 mg/nap [fokozatosan növekvő dózisban adagolt]) kombinációval végzett vizsgálat (n=25) során egyik összetevő plazmaszintje sem változott szignifikánsan. A nevirapint az említett három proteáz-inhibitor bármelyikével kombinálva sem észlelték a kezeléssel járó mellékhatások gyakoriságának fokozódását. Nelfinavir: Egy 36 napi időtartamú vizsgálat során 25 HIV-fertőzött betegeket kezeltek VIRAMUN-nal, nelfinavirral (3 x 750 mg/nap), és stavudinnal (2 x 30-40 mg/nap); a stavudin AUC vagy Cmax értékeinek csupán statisztikailag nem szignifikáns mértékű változását észlelték (AUC + 4 %; Cmax + 14 %; és Cmin - 2 %). A korábbi vizsgálatok kontroll-csoportjainak adataival összevetve nem változtak a nevirapin farmakokinetikai jellemzői. A nevirapint az említett három proteáz-inhibitor bármelyikével kombinálva sem észlelték a kezeléssel járó mellékhatások gyakoriságának fokozódását. Ketoconazol: Az egyik klinikai vizsgálat során 2 x 200 mg/nap nevirapin és 1 x 400 mg ketoconazol egyidejű alkalmazásakor szignifikánsan csökkent a ketoconazol AUC értéke, ill. maximális plazmaszintje Cmax) (középértékben 63 %-kal, ill. 40 %-kal). Ugyanezen vizsgálat megállapításai szerint a kombinált kezelés ideje alatt 15-28 %-kal emelkedett a nevirapin vérszintje a nevirapinnal nem kezelt betegeken, korábban meghatározott értékhez képest. Mindezek alapján a ketoconazolt és a nevirapint nem szabad egyidejűleg adni. Nem ismert, hogy a nevirapin miképpen hat az itraconazol farmakokinetikai jellemzőire. Bár nem végeztek gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokat, valószínű, hogy a ketoconazol helyett vesén keresztül eliminálódó antimycoticumok (pl. fluconazol) adhatók. Orális fogamzásgátlók: Nem ismert, hogy a nevirapin miképpen módosítja az orális fogamzásgátlók farmakokinetikai jellemzőit. Csökkentheti az orális (és más hormonális) fogamzásgátlók plazmaszintjét, ezért Viramun-kezelés ideje alatt más módszerekkel is törekedni kell a terhesség megelőzésére. A nevirapin-kezeléssel egyidejűleg végzett hormonpótló terápia esetén ellenőrizni kell az alkalmazott hormonkészítmény terápiás hatékonyságát. Egyéb, a CYP3A enzim által metabolizált gyógyszerek: A nevirapin enziminduktorként fokozza a CYP3A (és talán a CYP2B6) aktivitását; ez a hatása a kezelés első 2-4 hetében tetőzik. Megjegyzendő, hogy a CYP3A, ill. CYP2B6 enzimrendszerek szubsztrátjainak plazmaszintje csökkenhet Viramun egyidejű alkalmazásakor. A nevirapin fokozhatja a methadon máj általi metabolizmusát és ezáltal csökkentheti a plazmakoncentrációját. Viramun-nal kezelt és methadont is szedő betegeken narcoticum-elvonásos tünetcsoport alakult ki. Ezt szem előtt tartva methadont rendszeresen szedő betegeken a nevirapin-kezelés elkezdésekor gondosan figyelni kell az esetleges elvonásos tünetek jelentkezését és szükség szerint módosítani kell a methadon adagját. A Viramun enziminduktorként hat a máj P450 enzimrendszerére (CYP3A, CYP2B) és emiatt csökkenhet más egyidejűleg adott és döntően a CYP3A vagy CYP2B enzimek által lebontott gyógyszerek plazmakoncentrációja (lásd Farmakokinetikai tulajdonságok címmel). Ily módon a CYP3A, CYP2B rendszerben metabolizálódó, dózistitrálással állandó szintre beállított adagban alkalmazott gyógyszerrel kezelt betegek esetében a Viramun adagolásának elkezdése után dózismódosítás válhat szükségessé. CYP izoenzimek gátlószerei: Az egyik, a nevirapin és a clarithromycin kölcsönhatásait 18 betegen értékelő vizsgálat megállapításai szerint a natív clarithromycin AUC és Cmax értékei szignifikánsan csökkentek (30 %-kal, ill. 21 %-kal); az aktív metabolit - 14-OH clarithromycin - ugyanezen paraméterei azonban szignifikánsan (58 %-kal, ill. 62 %-kal) növekedtek. A nevirapin minimális vérszintje szignifikánsan (28 %-kal) nőtt; az AUC és a Cmax növekedése nem volt szignifikáns (26 %, ill. 24 %). Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyidejű alkalmazás esetén sem a clarithyromycin, sem a nevirapin adagját nem szükséges módosítani. Ennek ellenére úgy a májfunkcióban történt elváltozások mint pedig a Mycobacterium avium intracelluláris komplex (MAC) elleni hatékonyság gondos felügyelete ajánlott. A Viramun hatásait értékelő vizsgálatok résztvevőinek adatain alcsoport-analízissel megállapították, hogy cimetidinnel kezelt betegeken valamivel magasabb (+ 7 %, n=13) a nevirapin minimális plazmaszintje. CYP-izoenzim induktorok: Egy nyílt, a nevirapinnak a rifampicin steady-state viszonyok között regisztrált farmakokinetikai jellemzőire kifejtett hatásait értékelő vizsgálat (n=14) során nem változott szignifikáns mértékben a rifampicin Cmax és AUC értéke. Ezzel szemben, rifampicin hatására - korábban mért értékekhez képest - szignifikáns mértékben csökkent a nevirapin maximális és minimális vérszintje (Cmax: -50 %; Cmin: -68 %). Egy vizsgálati populációban alcsoport-elemzéssel megállapították, hogy a rifabutinnal kezelt betegeken alacsonyabb a Viramun minimális vérszintje (-16 %, n=19). Mindent összevéve jelenleg nem állnak rendelkezésre kielégítő adatok annak megítélésére, hogy szükséges-e dózismódosítás abban az esetben, ha a nevirapint együttesen adjuk rifampicinnel vagy rifabutinnal. Ezért e gyógyszereket csak akkor adjuk kombinációban - gondos monitorozás mellett - ha egyértelműen javalltak. Egyéb adatok: Emberi hepatocyta microsomákon végzett vizsgálatok eredményei szerint a dapson, a rifabutin, a rifampin és a trimethoprim/sulfamethoxazol kombináció nem befolyásolják, a ketoconazol és az erythromycin azonban szignifikáns mértékben gátolják a nevirapin hydroxylált metabolitjainak képződését. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismert. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Felnőttek: Az összes klinikai vizsgálat alapján a nevirapin-kezeléssel leggyakrabban összefüggésbe hozható mellékhatások a következők: bőrkiütés, teltségérzet, fáradtság, láz, fejfájás, álmosság, hányás, hasmenés, altesti fájdalmak valamint izomgyengeség. A leggyakrabban megfigyelt labo-ratóriumi elváltozások a májfunkciós próbák kórossá válása - emelkedett SGPT, SGOT, GGT, össz-bilirubin, alkalikus phosphatase. Tünetmentes GGT emelkedés fordul elő a leggyakrabban. Icterus-os esetekről is beszámoltak. A nevirapinnal kezelt betegeknél súlyos és életveszélyes hapatotoxikus reakciók - mint például fatális, fulmináns hepatitis - is felléptek. A nevirapin klinikai szempontból legfontosabb toxikus mellékhatása a bőrkiütés; ez a II/III fázisú, ellenőrzött klinikai vizsgálatok kombinált kezelésben részesülő résztvevőinek 16 %-án alakult ki. E vizsgálatok nevirapinnal kezelt résztvevőinek 35 %-án, míg a zidovudin + didanosin, ill. zidovudin monoterápiával kezeltek csupán 19 %-án jelentkeztek bőrkiütések. A bőrreakciók a nevirapinnal kezelt betegek 6,6 %-ában, a kontroll csoportokban a betegek 1,3 %-ában fajultak súlyos-életveszélyes állapottá. Összességében véve a nevirapin adását a betegek 7 %-ának kezelését kellett bőrkiütés kialakulása miatt abbahagyni. A betegek zömében enyhe-közepes súlyosságú, maculopapulosus, erythemás bőrelváltozások jelennek meg a törzs, az arc és a végtagok bőrén; olykor viszketnek, azonban a pruritus hiányozhat is. Allergiás reakciók (anaphylaxia, angio-oedema és urticaria) léphetnek fel. Túlérzékenységi reakció is kialakulhat bőrkiütés, valamint szisztémás panaszok és tünetek (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia), továbbá a következő rendellenességek közül legalább egynek a kíséretében: hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, vese- vagy más zsigeri működészavar. Néhány esetben életveszélyes bőrreakciók, mint Stevens-Johnson-syndroma (SJS), ill. toxicus epidermalis necrolysis (TEN) kialakulását észlelték, ezek ritkán fatálisaknak bizonyultak. A bőrkiütés az esetek zömében a kezelés kezdeti 28 napos időszakában alakul ki. Néhány betegnél kórházi felvétel, egy esetben pedig sebészeti beavatkozás vált szükségessé. Gyermekek: 361 gyermeken végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján a leggyakrabban a nevirapin kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatások a felnőttkoriakkal megegyezőek, bár gyermekeknél gyakrabban észleltek granulocytopenia-t. Két gyermeknél lépett fel Stevens-Johnson-syndroma illetve átmeneti tünetek a SJS és TEN között. Mindkét beteg állapota rendeződött a kezelés megszakítása után. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ATC: J05A G01 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Hatásmechanizmus: A nevirapin a HIV-1 vírus reverz-transzkriptáz enzimjének nem-nukleozid analóg inhibitora (NNRTI). A nevirapin közvetlenül a reverz-transzkriptázhoz kötődve az enzim katalitikus régiójának roncsolásával gátolja az RNS-, ill. DNS-függő DNS-polimeráz működését. Templát vagy nukleozid trifoszfátok hozzáadásával nem idézhető elő a nevirapin aktivitásának kompetitív gátlása. A nevirapin nem gátolja a HIV-2 reverz-transzkriptáz vagy az eukaryota DNS-polimerázok (pl. az emberi a, b, g, vagy d polimerázok) működését. Rezisztencia: In vitro körülmények között a nevirapinra (a szokványosnál 100-250-szer) kevésbé érzékeny vírusok jelennek meg a HIV-izolátumokban. A Viramun-nal, ill. nevirapin + zidovudin kombinációval 1-12 héten keresztül kezelt betegekből izolált HIV-vírusok feno- és genotípusa egyaránt megváltozott. A nevirapin monoterápia 8. hetére az összes vizsgált betegtől nyert izolátumban (az alkalmazott dózis nagyságától függetlenül) a kezelés előtti érték kevesebb mint 1/100-ára csökkent a HIV-vírusok nevirapin-érzékenysége. A Viramune + Zidovudine kombináció nem akadályozta meg a nevirapin-rezisztencia gyakoriságát. Egy klinikai vizsgálat során korábban kezelésben még nem részesült betegeken tanulmányozták a Viramune + Zidovudin + Didanosin kombináció hatását hat havi kezelés után, ahol a betegek 21 %-ából izoláltak csökkent nevirapin-érzékenységű vírusokat. A többi 19 beteg plazmájában fennmaradt a vírus-szuppresszió. A vírus feno- és genotípus nevirapin-kezelés ideje alatt bekövetkező változásainak klinikai jelentősége nem ismert. Kereszt-rezisztencia: In vitro körülmények között rövid idő alatt más NNRTI-kkal szemben is rezisztens HIV-törzsek jelennek meg. A NNRTI típusú nevirapin és a nukleozid-analóg reverz-transcriptase gátlók közötti kereszt-rezisztenciáról rendkívül kevés az adat. Négy betegtől vett, zidovudin-rezisztens izolátumok in vitro továbbra is érzékenyek voltak nevirapinra, ill. 6 másik betegtől nyert nevirapin-rezisztens vírusok ellen hatásos volt a zidovudin és a didanosin. A nevirapin és a HIV protease-inhibitorok között aligha létezhet kereszt-rezisztencia, ugyanis ezek a szerek más-más enzimekre fejtik ki hatásaikat. Farmakodinámiás hatás: A nevirapint már előzőleg kezelt és kezeletlen betegeken is vizsgálták. Az ACTG 241 klinikai vizsgálat során a nevirapin + zidovudin + didanosin és a zidovudin + didanosin kombinációk hatásait értékelték 398 HIV1-vírussal fertőzött betegen (átlagos kezelés előtti CD4 + sejtszám 153/mm3; plazma HIV-1 RNS-koncentráció 4,59 log10kópia/ml [38905 kópia/ml]). A vizsgálat résztvevőit bevonásuk előtt legalább 6 hónapon (medián értékben 115 héten) keresztül nukleozid-analógokkal kezelték. Az egy évig tartó kombinált kezelés során a nevirapint is tartalmazó hármas kombináció hatására szignifikánsan nagyobb mértékű javulás mutatkozott a CD4 + sejtek számában és részarányában, valamint a plazma virális DNS szintjében összehasonlítva a kettős kombinációval. Az INCAS vizsgálat tapasztalatai szerint tartós, legalább 1 éves remisszió érhető el, ha zidovudin + didanosin, ill. a nevirapin + zidovudin kombinációk helyett nevirapin + zidovudin + didanosin kombinációt adnak. A vizsgálat 151 HIV-fertőzött, korábban nem kezelt résztvevőjének kezelés előtti CD4 + sejtszáma 200-600/mm3 (átlagosan 376/mm3); plazma HIV-1 RNS koncentrációja 4,41 log10kópia/ml (átlagosan 25704 kópia/ml) volt. A következő dózisokat alkalmazták: - Nevirapin: ill. Placebo: 200 mg/nap 2 héten keresztül, ezt követően 2 x 200 mg/nap, - Zidovudin: 3 x 200 mg/nap, - Didanosin: 2 x 150 mg vagy 2 x 200 mg/nap (testsúlytól függően). Az ismertetett nagyszámú kontrollált klinikai vizsgálatokban vizsgálták a nevirapint önmagában valamint zidovudinnal és didanosinnal kombinációban adva is. Eddig kevés adat áll rendelkezésre a más antiretrovirális gyógyszerekkel való együttadáskor jelentkező hosszútávú hatásosságról. A nevirapint vizsgálták a következő antiretrovirális szerekkel kombinációban is: Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir. Eddig nem merült fel ezen kombinációkkal kapcsolatos megmagyarázhatatlan összeférhetetlenségi probléma, bár kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Folyamatban vannak azok a vizsgálatok, amelyek a nevirapin kombinációs kezelés hatásosságát vizsgálják azoknál a betegeknél, akiknél a proteas inhibitorokkal történt kezelés sikertelennek bizonyult. Összegyűjtik azokat az adatokat, amelyek a proteas inhibitorokkal történt kezelés hatásosságát vizsgálják sikertelen nevirapin kombinációs kezelés után. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felnőtt korú betegeken meghatározott farmakokinetikai jellemzők: Az egészséges önkénteseken és HIV-1-fertőzött felnőtt korú betegeken végzett kísérletek tapasztalatai alapján a szájon át adott nevirapin jól (>90 %) felszívódik a tápcsatornából. Tizenkét egészséges önkéntesen gyűjtött adatok alapján az egyszeri adag abszolút biohasznosulása 50 mg-os tabletta bevétele után 93 ± 9 %-os (átlag ± SD); ivóoldat alkalmazása esetén 91 ± 8 %-os. Egyszeri, 200 mg-os dózis bevétele után 4 óra alatt alakul ki a maximális 2 ± 0,4 µg/ml-es (7,5 µM) plazmakoncentráció. Többszöri adagolás után a 200-400 mg/nap dózistartományban valószínűleg lineárisan emelkedik a nevirapin maximális plazmakoncentrációja. A steady-state viszonyok kialakulása után, 400 mg-os napi adagok alkalmazása esetén 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) a nevirapin minimális plazmaszintje. 200 mg-os dózisig a nevirapin tabletta és szuszpenzió biológiai felhasználhatósága (bioavailability) azonos és a két készítmény helyettesítheti egymást. A nevirapin felszívódását nem befolyásolja a táplálék, a savkötőszerek, vagy a lúgos pufferezőszerrel készült gyógyszerek (pl. didanosin). A nevirapin élettani vegyhatáson lipofil természetű és gyakorlatilag nem disszociál. Egészséges önkénteseknek intravénásan adva eloszlási térfogata (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg - vagyis minden bizonnyal jól eloszlik az emberi szervezetben. A nevirapin könnyen átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az 1-10 µg/ml-es vérszint-tartományban a felszívódott nevirapin-mennyiség mintegy 60 %-a kötődik plazmafehérjékhez. Emberben a liquor cerebrospinalis nevirapin szintje a plazmaszint 45(± 5) %-a; ez nagyjából a fehérjéhez nem kötött frakció részarányának felel meg. Az in vivo humán vizsgálatok és az emberi májból izolált microsomákon elvégzett in vitro kísérletek alapján a nevirapin nagymértékben metabolizálódik a cytochrom P450 enzimrendszerben, oxidatív lebontása során több hidroxilezett metabolit keletkezik. Az emberi hepatocyták microsomáin elvégzett in vitro kísérletek megállapításai szerint a nevirapin oxidatív metabolizmusát elsősorban a cytochrom P450 enzimrendszer CYP3A családjának izoenzimei végzik - más izoenzimek alárendelt jelentőségű közreműködésével. Az egyik, 8 egészséges férfi önkéntesen elvégzett egyensúlyi/eliminációs vizsgálat során 2 x 200 mg/nap dózisban adagolták a nevirapint a steady-state viszonyok kialakulásáig. Ennek bekövetkezésekor 50 mg C14-izotóppal jelzett nevirapint adtak egyszeri alkalommal, melynek kb. 91,4 ± 10,5 %-át sikerült visszanyerni, mégpedig 81,3 ± 11,1 %-át a vizeletből, 10,1 ± 1,5 %-át pedig a székletből. Ily módon megállapították, hogy a nevirapin elsősorban a vizelettel ürül ki a szervezetből. A vizeletben kimutatható radioaktivitás 80 %-át a hidroxilezett metabolitok glucuronid-conjugátumai adják. Mindezek alapján a nevirapint emberben a cytochrom P450 enzimrendszerben metabolizálódik és a metabolitok glucuronid-konjugáció után elsősorban a vizelettel eliminálódnak. A vizeletben ürülő radioaktivitás csekély hányada (<5 %-a - az alkalmazott dózis kevesebb mint 3 %-a) származott natív nevirapintól; ennek megfelelően a renális kiválasztásnak csekély a szerepe a natív vegyület eliminációjában. A nevirapin induktorként serkenti a máj cytochrom P450 enzimrendszerének aktivitását. Az önindukció farmakokinetikájának jellemzője, hogy a napi egyszeri adaggal elkezdett és 2-4 héten keresztül 200-400 mg/nap dózissal folytatott kezelés során 1,5-2-szeresére nő a szájon át adott nevirapin látszólagos clearance-e. Az autoindukció következtében az egyszeri adag alkalmazása után mérhető kb. 45 óráról (a 200-400 mg/nap dózisok alkalmazásának ideje alatt) kb. 25-30 órára csökken a nevirapin terminális felezési ideje. Bár nőkben a férfiakon meghatározottnál valamivel nagyobb a nevirapin testtömegre helyesbített eloszlási térfogata, sem egyszeri adagok alkalmazása után, sem többszöri adagolás esetén sem különbözött szignifikánsan a nevirapin férfi- és a nőbetegekben mért plazmaszintje. Úgy tűnik, hogy a nevirapin farmakokinetikai jellemzői nem függenek a HIV-1-fertőzött betegek életkorától vagy rasszbeli hovatartozásától (a klinikai vizsgálatok során 19-68 éves, néger, latin, és europid betegeken tanulmányozták a nevirapin hatásait). A nevirapint nem vizsgálták speciálisan a 65 év feletti korosztályokon. Gyermekeken meghatározott farmakokinetikai jellemzők: A nevirapin farmakokinetikai jellemzőit két nyílt, HIV-1 fertőzött gyermekeken elvégzett vizsgálattal tanulmányozták. Az egyik vizsgálat során 9 HIV-fertőzött, 9 hónapos - 14 éves gyermeknek éjszakai éhezés után, egyszeri adagban (7,5 mg, 30 mg, vagy 120 mg/m2) adtak nevirapint perorális szuszpenzióban. A nevirapin AUC értéke és maximális plazmaszintje az alkalmazott adag nagyságával arányosan nőtt. A p. os adott adag felszívódása után az idő függvényében log-lineárisan csökkent a nevirapin plazmaszintje. A nevirapin egyszeri adagjának terminális felezési ideje 30,6 ± 10,2 óra volt. Egy másik, ismételt adagok hatásait tanulmányozó vizsgálatban 37 HIV-1 fertőzött gyermeket kezeltek nevirapin szuszpenzióval vagy tablettával (240-400 mg/m2/nap) és ZDV-vel, ill. ZDV + ddI kombinációval. A gyermekek 54 %-a fiú volt, 73 %-uk etnikai kisebbséghez tartozott; életkoruk medián értékben 11 hónap (2 hónap - 15 év) volt. A nevirapint hozzávetőleg 4 héten keresztül 120 mg/m2/nap dózisban adagolták. Ezt követően a 9 évesnél idősebb gyermekek napi adagját 2 x 120 mg/m2-re, a <= 9 évesekét 2 x 200 mg/m2-re növelték. A nevirapin testtömegre korrigált clearance-értéke 1-2 éves korban tetőzött, majd az életkor előrehaladtával csökkent. A nyolcévesnél fiatalabb gyermekeken meghatározott, testtömegre korrigált nevirapin-clearance kb. kétszer nagyobb a felnőttekénél. A nevirapin steady-state viszonyok kialakulása után mért, a vizsgálati populáció egészére vonatkoztatott felezési ideje 25,9 ± 9,6 óra volt. A hosszú távú kezelés során a következőképpen változott a terminális felezési idő: 2 hónapos - 1 éves kezelés után 32 óra; 1-4 éves kezelés után 21 óra; 4-8 éves kezelés után 18 óra és 8 évnél hosszabb kezelés után 28 óra. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A preklinikai vizsgálatok eredményei alapján nem áll fenn különleges rizikó a nevirapin emberi felhasználását illetően. A reprodukciós-toxicitási vizsgálatok során károsodott a nőstény patkányok fogamzóképessége. A nevirapin carcinogenitását értékelő állatkísérletek során egereken és patkányokon a májtumorok sűrűbb előfordulását észlelték. Valószínű azonban, hogy patkányoknál ez a nevirapin erőteljes enzim-indukáló hatására és nem genotoxicitásra vezethető vissza. A tumorok keletkezése egerekben még nem ismert, és további kutatásokat igényel annak kiderítése is, hogy ennek milyen jelentősége van az emberi alkalmazás során. Csomagolás6.5 Csomagolás Polivinil-klorid (PVC)/alumínium buborékfólia csomagolásban 60 db tabletta (10 tabletta/levél; 6 levél/karton). 6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés XX Vényre "Sz" jelzéssel kiadható gyógyszer (II. csoport). 6.4 Különleges tárolási előírások Nincsenek. 6.3 Lejárati idő 2 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország Várandósság,szopt.4.6 A készítmény alkalmazása a terhesség és szoptatás időszakában Vemhes patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatást. Ennek megfelelő terhes nőkön végzett kontrollált vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Egy jelenleg is folyamatban lévő, HIV-1 vírussal fertőzött, terhes nőkön (n=10) végzett farmakokinetikai vizsgálat (ACTG 250) során középértékben 5,8 órával a szülés előtt, egy alkalommal adnak 100 vagy 200 mg nevirapint a gravidáknak. Az előzetes eredmények alapján a nevirapin rövid idő alatt átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. A HIV-fertőzés postnatalis átvitelének megelőzése érdekében azt ajánlják, hogy a HIV-pozitív terhes anyák ne szoptassák csecsemőiket. Ennek megfelelően, a Viramun-nal kezelt anyáknak is ajánlatos mellőzniük a szoptatást. Nevirapin alkalmazása terhesség vagy szoptatás idején nem ajánlott. | 
